Etiopathogenic options of spontaneous miscarriage


Cite item

Abstract

The following review is devoted to the problem of early pregnancy loss, the etiology and pathogenesis of this complication.

Full Text

О дно из главных направлений в решении проблемы охраны материнства и детства связано со сниже- нием репродуктивных потерь - потерь беременности на протяжении всего срока гестации и после его завер- шения, учитывая причины, связанные с беременностью. В мировой литературе репродуктивные потери объеди- няют термином «синдром потери плода» [1], который вклю- чает следующие нозологии: один и более самопроизвольных выкидыша при сроке беременности более 10 нед (включая неразвиваю- щуюся беременность); мертворождение; неонатальную смертность как осложнение преждевре- менных родов, тяжелого гестоза и/или плацентарной недостаточности; три самопроизвольных выкидыша и более на пре- эмбрионической или ранней эмбрионической стадии (когда исключены анатомические, генетические и гор- мональные причины). Самопроизвольное прерывание беременности - одна из составляющих репродуктивных потерь. Индивидуальные особенности ранних самопроизвольных выкидышей опре- деляются взаимоотношениями основных этиопатогенети- ческих факторов, лежащих в основе нарушения беремен- ности. К их числу относятся: структурно-функциональная несостоятельность ворсин хориона, исходная неполно- ценность гравидарного желтого тела, развитие иммунных и воспалительных реакций эндометрия. Кроме того, выде- ляют идиопатическое прерывание беременности, разви- вающееся в случае, когда непосредственную причину выки- дыша установить не удалось [2]. Д.Карр еще в 1965 г. установил, что главной причиной ранних самопроизвольных выкидышей является хромо- сомная патология зародыша. При наличии хромосомной патологии характерным являются разные нарушения раз- вития эмбриона (множественные пороки развития, дегене- ративные изменения, аплазия) вплоть до его полного от- сутствия в сочетании с нарушением дифференцировки ворсин хориона [3]. Общая частота хромосомных аббераций в I триместре беременности составляет 80-90% [4, 5]. После 15 нед об- щий риск самопроизвольного выкидыша составляет 0,6% при условии нормального кариотипа у плода [6]. К хромосомным аномалиям, приводящим к гибели заро- дыша в первые недели беременности, относят: пустой заро- дышевый мешок вследствие аплазии или резорбции эм- бриобласта, гипоплазию амниотической полости, аплазию и гипоплазию желточного мешка, аномалии развития бла- стоцисты и амниотической полости и др. Эмбриопатии чаще проявляются врожденными пороками, обычно в виде грубых нарушений развития эмбриона. Однако часть эм- бриопатий также могут вызвать внутриутробную гибель эмбриона [7]. Нарушение имплантации Несостоявшиеся беременности, обусловленные нарушением процесса имплантации, в ряде случаев связаны с на- рушением продукции или рецепции основного гормона беременности - прогестерона. Прогестерон является сте- роидным гормоном из группы С21-стероидов. Прогесте- рон синтезируется в основном в желтом теле яичников и плаценте, небольшое его количество вырабатывается ко- рой надпочечников. Образование прогестерона регулиру- ется разными факторами, включая b-адренергические сиг- налы, фолликулостимлирующий гормон, лютеинизирую- щий гормон, человеческий хорионический гонадотропин (ХГТ), гонадотропин-релизинг-гормон, дегидроэриандро- стерон, эстрогены [8]. Прогестерон необходим для обеспечения рецептивно- сти эндометрия к оплодотворенной яйцеклетке, ее имплан- тации и последующего развития беременности. Важной особенностью 5a- и 5b-метаболитов прогестерона является наличие не только антиандрогенного и антиоксидантного эффектов, но и токолитического. Токолитическое действие прогестерона осуществляется посредством: ингибиции связывания эндогенного окситоцина с рецепторами в матке (5b-прегнандиол); конкурентным связыванием с ре- цепторами миометрия и утеротониками (окситоцин, аце- тилхолин, серотонин, простагландин Е2 - 5b-прегнено- лон); повышением b-адренергического ответа за счет сни- жения количества a-адреналовых рецепторов в матке [8]. Достаточная функциональная активность желтого тела, имеющая место при нормальном уровне прогестерона, способствует также иммуномодулирующему эффекту по- средством стимуляции выработки прогестерониндуциро- ванного блокирующего фактора (progesterone-induced ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №2 85 blocking factor, PIBF), который способствует пролонгирова- нию беременности и обеспечивает необходимые геморео- логические взаимоотношения между матерью и эмбрио- ном/плодом [9]. Дефицит прогестерона приводит к неполноценной сек- реторной трансформации эндометрия, асинхронности ра- боты яичников и эндометрия, нарушению секреции факто- ров роста, гликогена и цитокинов, неадекватному разви- тию плодного яйца, неполноценной имплантации и в итоге - к прерыванию беременности [10]. Кроме того, неполная или слабая инвазия цитотрофобла- ста в прилежащий эндометрий обусловливает нарушение васкуляризации, недоразвитие третичных ворсин, способ- ствует уменьшению числа и объема гестационных измене- ний маточно-плацентарных артерий и снижению ма- точно-плацентарного кровообращения. Следствием этого может явиться смерть эмбриона и отслойка трофобласта [7, 10, 11]. Наиболее неблагоприятным является сочетан- ный вариант хромосомно-гормональной патологии, при котором беременность обычно завершается в первые 2-3 нед развития полным выкидышем [3]. Одной из причин самопроизвольного прерывания бере- менности в ранние сроки может явиться формирование неполноценного плодного яйца, которое не вырабатывает достаточное количество ХГТ, необходимого для стимуля- ции и поддержки желтого тела. Снижение потенциальных возможностей ХГТ во многих случаях ранней потери бере- менности обусловлено наличием мутации в гликопротеи- новой части ХГТ [10]. Изменение секреции андрогенов, их метаболизма и свя- зывания на периферии сопровождается выраженными на- рушениями репродуктивной функции женщины и гормо- нального гемостаза. Высокий уровень андрогенов ингиби- рует фолликулостимулирующий гормон и образование ре- цепторов лютеинизирующего гормона, нарушает про- цессы ароматизации в эстрогены, останавливает развитие фолликула и, как следствие, приводит к ановуляции [10]. Решающую роль в имплантации играет не только абсо- лютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, но и морфологическая структура эндометрия и его рецептив- ность, т.е. количество функционально полноценных ре- цепторов ткани эндометрия к соответствующим стероид- ным гормонам [12]. В фертильном цикле и на этапах ран- ней беременности нормальное состояние эндометрия обеспечивает адекватное формирование маточно-плацен- тарной области и становление маточно-плацентарного кровотока. Имплантации предшествуют определенные процессы, развивающиеся в эндометрии в секреторной фазе цикла, которые можно разделить на три фазы. Первая фаза харак- теризуется изменениями в покровных и железистых эпите- лиальных клетках эндометрия и увеличением экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону. Во вторую фазу появляются секретируемый бластоцистой ХГТ и другие белки ранней беременности, что вызывает дополнитель- ные изменения в клетках эндометрия и формирование пи- ноподий. В железистом эпителии продуцируется гликоде- лин, оказывающий иммунный протекторный эффект и препятствующий отторжению беременности. Для третьей фазы характерны инвазия трофобласта и перестройка стромального компонента эндометрия, гладкомышечных клеток, эндотелия кровеносных сосудов. Заканчивается трансформация фибробластов в децидуальные клетки, ко- торые начинают экспрессировать весь комплекс ростовых факторов, свойственных ранней беременности [13, 14]. Для успешного наступления имплантации развитие эн- дометрия должно быть синхронным развитию эмбриона [11]. Имплантация наступает только тогда, когда эндомет- рий, находящийся под определенным гормональным воз- действием, вступает в фазу восприимчивости к импланта- ции бластоцисты - «окно имплантации». Важным показа- телем полноценности «окна имплантации» является со- стояние поверхностной ультраструктуры эндометрия - по- явление пиноподий. Их развитие находится под контролем тех же гормональных механизмов, что и стероидная рецеп- тивность эндометрия. Пиноподии на апикальной поверх- ности эпителия появляются в середине секреторной фазы менструального цикла и сохраняются в течение 48-72 ч. Этот процесс стимулируется прогестероном и ингибиру- ется эстрогенами [14]. Роль интегринов Важную роль в процессе взаимодействия эндометрия и трофобласта во время имплантации играют интегрины, вы- работку которых в клетках стимулирует гепаринсвязываю- щий эпидермальный фактор роста (heparin-binding epider- mal growth factor, HB-EGF). Экспрессия интегриновых ре- цепторов avb1 и avb3 определяет полноту имплантации и «тканевое ремоделирование» в эндометрии. Пик выработки интегринов avb1 и avb3 четко совпадает с наличием разви- тых пиноподий. У пациенток с репродуктивными потерями имеет место аберрантная экспрессия интегринов и десин- хронизация дифференцировки эндометрия и эмбриоге- неза, что приводит к дефекту имплантации [15]. Причины Причины повреждения структуры и нарушения функции эндометрия можно разделить на две группы: анатомиче- ские изменения матки (удвоение матки, внутриматочная перегородка) и приобретенные (хронический эндометрит, наличие в анамнезе лечебно-диагностических внутрима- точных вмешательств, синдром Ашермана) [12, 16]. Длительная и часто бессимптомная персистенция ин- фекционных агентов при хроническом эндометрите при- водит к выраженным изменениям в структуре и функции эндометрия, вызывая нарушение нормальной циклической трансформации ткани (клинически может проявляться не- достаточностью лютеиновой фазы), нарушение процессов имплантации и развитие хориона и в конечном итоге - не- вынашивание беременности. Характерные для хрониче- ского эндометрита повреждение внеклеточного матрикса, активация процессов склерозирования, нарушение меж- клеточных взаимодействий и ангиоархитектоники ткани эндометрия, дисфункция стероидных рецепторов способ- ствуют резкому снижению его рецептивности и невозмож- ности полноценной имплантации и плацентации. Кроме того, хронический эндометрит, приводящий к нарушению рецепторного аппарата эндометрия, в том числе гормоно- рецепции, и, как следствие, к гормональным и метаболиче- ским сдвигам, лежит в основе развития ранней плацентар- ной недостаточности. Среди приобретенных причин повреждения эндометрия особое значение имеют травмы матки (искусственное пре- рывание беременности, неразвивающаяся беременность и т.д.), которые в большинстве случаев приводят к хрониче- ского воспалительному процессу в слизистой оболочке матки. Хронический эндометрит может быть следствием и перенесенного острого воспаления слизистой матки. Од- нако признаки последнего могут отсутствовать, и воспали- тельный процесс с самого начала протекает по типу хрони- ческого. Факторами риска развития хронического эндо- метрита являются инфекции нижних отделов половой си- стемы женщины и любые инвазивные лечебные и диагно- стические внутриматочные вмешательства. Хронический эндометрит представляет собой патологи- ческий процесс воспалительного генеза, сопровождаю- щийся нарушением структуры и функции эндометрия, процессов пролиферации и циклической трансформации. Хронический воспалительный процесс слизистой обо- лочки матки способствует нарушению полноценной им- плантации и плацентации развития хориона, что приводит к потере беременности. На Международном конгрессе «Контраверсии в акушерстве и гинекологии» (Барселона, 2007 г.) постановили ставить диагноз и лечить хрониче- ский эндометрит у всех женщин, перенесших хотя бы одну неразвивающуюся беременность. Самопроизвольное прерывание беременности часто свя- зано с неадекватным развитием иммунных реакций в ткани плаценты. Регуляция иммунного ответа осуществляется преимущественно Т-хелперами (Th), или лимфоцитами CD4. Th 1-го типа (Th1) секретируют интерферон-g, интер- лейкин (ИЛ)-2, фактор некроза опухоли a и b (ФНО-a, ФНО-b). Th 2-го типа (Th2) продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, TNF-a [17]. Th2 влияют на гуморальное звено иммунитета и спо- собствуют физиологическому пролонгированию бере- менности. Th1, напротив, стимулируют клеточное звено иммунитета, подавляют развитие эмбриона, а также про- лиферацию и нормальное развитие трофобласта, тем са- мым приводя к потери беременности. Цитокины, выраба- тываемые Th1, оказывают прямое повреждающее влия- ние на эмбрион и опосредованное - в зависимости от интенсивности их секреции и дифференцировки ткани- мишени [18]. В эндометрии и децидуальной оболочке присутствует ог- ромное количество клеток иммунной системы, способных секретировать цитокины. Условием нормальной импланта- ции и плацентации является нормальное их соотношение в децидуальной оболочке. Кроме того, под действием проге- стерона лимфоцитами CD56+ в децидуальной оболочке и лимфоцитами периферической крови вырабатывается PIBF, который запускает каскад иммунологических процес- сов, ведущих к формированию иммунологической толе- рантности организма матери. Благодаря ему изменяется соотношение Th1/Th2 в сторону усиления продукции ци- токинов Th2 и подавления секреции Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины. PIBF стимулирует также вы- работку асимметричных антител («маскирующих» анти- гены плода) и угнетает активность естественных киллеров (NK-клетки). Прерывание беременности: основные механизмы Нарушение и прекращение развития беременности мо- гут происходить в результате переключения иммунного от- вета, опосредованногоTh2, на иммунный ответ, опосредо- ванный Th1. В настоящее время рассматривают три основ- ных механизма, приводящих к прерыванию беременности на ранних сроках [17]. Симметричные (цитотоксичные) антитела связы- ваются с эмбриональными антигенами - FAB-структу- рами. Далее происходит активация системы компле- мента Fc-структурой антител, в результате развиваются цитотоксические и фагоцитарные клеточные реакции и в итоге - разрушение эмбриона. Клеточный ответ Th1 доминирует в противополож- ность эмбриопротективному ответу Th2-клеток. Th1- цитокины запускают систему коагуляции путем актива- ции фермента прямой протромбиназы (fgl2), что при- водит к образованию внутрисосудистых тромбов. Кро- воток в сосудах эмбриона сначала снижается, а затем совсем прекращается («сосудистое отторжение»), - бе- ременность прерывается. Высвобождение Th1-цитокинов, ФНО-a и ИЛ-2, пре- вращает NK-клетки в лимфокин-активированные кил- леры, которые повреждают эмбрион. Иммунная система может приводить к потерям плода и через активацию NK-клеток и макрофагов. NK-клетки при- нимают непосредственное участие в лизисе трофобласта. Активация макрофагов способствует усилению продукции и секреции цитокинов, оказывающих действие на эффек- торные клетки, в том числе NK-клетки. Цитокиновый кас- кад может быть запущен не только инфекционными аген- тами, но и другими причинами (дефицит прогестерона, ги- поксия и др.). Антифосфолипидный синдром Наиболее достоверной иммунологической причиной привычного невынашивания беременности является анти- фосфолипидный синдром. Данная патология представляет собой аутоиммунный процесс образования антител к фос- фолипидам мембран тромбоцитов, эндотелиальных клеток и клеток нервной системы, приводящий к возникновению макро- и микротромбов с вовлечением сосудов разного калибра и локализации. Антифосфолипидные антитела: вол- чаночный антикоагулянт и антикардиолипины иммуног- лобулинов (Ig) классов M и G - присутствуют у 15% женщин с привычным невынашиванием беременности [1]. В I триместре беременности не исключена роль прямого повреждающего воздействия антифосфолипидных анти- тел на ткань трофобласта с последующим самопроизволь- ным прерыванием беременности. Кроме того, антифосфо- липидные антитела подавляют синтез сосудистого кофак- тора тромбомодулина, который синтезируется ворсинами хориона, и вызывают снижение образования сосудов и ги- поплазию плаценты, что может явиться причиной неразви- вающейся беременности. Могут иметь место и другие коа- гуляционные нарушения, однако их конечным результатом во время беременности будет сосудистая недостаточность в плацентарном русле [1, 16]. К другим аутоиммунным нарушениям, которые часто ди- агностируются у пациенток с привычным выкидышем, от- носят наличие антитиреодных антител (аутоантитела к ти- реоглобулину, пероксидазе щитовидной железы), антител к ДНК, b2-гликопротеину, а также антинуклеарных, сопро- вождающих и усиливающих проявления антифосфоли- пидного синдрома. В случае наличия антитиреодных и ан- тинуклеарных антител показано дальнейшее обcледование для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза. Аллоимунные факторы К аллоимунным факторам привычной потери беременности относят наличие антител к ХГТ (предупреждение связывания ХГТ с рецепторами желтого тела яичника, пря- мое повреждающее влияние на клетки эмбриона); наличие у супругов более трех HLA-антигенов; низкий уровень бло- кирующих факторов в крови матери; повышенное содер- жание NK-клеток в эндометрии и в крови матери; высокий уровень интерферона-g, ИЛ-1, ИЛ-2 в крови матери [19]. Заключение Таким образом, в ранние сроки беременности самой частой причиной самопроизвольного аборта является нару- шение синхронности развития эмбриона и плаценты вследствие генетических и хромосомных аббераций. Другими факторами, способствующими самопроизволь- ному прерыванию беременности в I триместре, являются недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта, неадекватное кровоснабжение плодного яйца и, как след- ствие, первичная плацентарная недостаточность. К нару- шению первой волны инвазии цитотрофобласта чаще при- водят воспалительные процессы в эндометрии, недоста- точная гормональная стимуляция со стороны эмбриона в результате генных мутаций и хромосомных аномалий, а также тяжелые соматические, нейроэндокринные и ауто- иммунные заболевания.
×

References

  1. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б. и др. Антифосфолипидный синдром - иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. 2007.
  2. Landres I.V, Milki A.A, Lathi R.B. Karyotype of miscarriages in relation to maternal weight. Hum Reprod 2010; 25: 1123.
  3. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. 1999.
  4. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. 2009.
  5. Wang X, Chen C, Wang L. Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population - based prospective study. Fertil Steril 2003; 79: 577.
  6. Wyatt P.R, Owolabi T, Meier C, Huang T. Age - specific risk of fetal loss observed in a second trimester serum screening population. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 240.
  7. Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод: руководство для врачей. 1999.
  8. Schindler A.E et al. Maturitas 2003; 46S1: S7-S16.
  9. Farquharson R.G, Jauniaux E, Exalto N. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Hum Reprod 2005; 20: 3008.
  10. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. 2010.
  11. Сидорова И.С., Макаров И.О. Течение и ведение беременности по триместрам. 2007.
  12. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. 2010.
  13. Garcia-Velasco J.A, Nikas G et al. Endometrial receptivity in terms of pinopode expression is not impaired in women with endometriosis in artificially prepared cycles. Fertil Steril 2001; 75 (6): 1231-3.
  14. Stavreus-Evers A, Nikas G, Sahlin L et al. Formation of pinopodes in human endometrium is associated with the concentrations of progesterone and progesterone receptor. Fertil Steril 2001; 76: 782-91.
  15. Stavreus-Evers A, Aghajanova L, Brismar H et al. Co - existence of heparin - binding epidermal growth factor - like growth factor and pinopodes in human endometrium at the time of implantation. Mol Hum Reprod 2002; 8 (8): 765-9.
  16. Krabbendam I, Dekker G.A. Pregnancy outcome in patients with a history of recurrent spontaneous miscarriages and documented thrombophilias. Gynecol Obstet Invest 2004; 57: 127.
  17. Johnson P.M, Christmas S.E, Vince G.S. Immunological aspects of implantation and implantation failure. Hum Reprod 1999; 14: 2: 26-36.
  18. Руководство Дьюхерста по акушерству и гинекологии. Под ред. Ч.Р.Уитфилда. 2003.
  19. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой. 2007.
  20. Dominguez F, Pellicer A, Simon C. Paracrine dialogue in implantation. Mol Cell Endocrinol 2002; 186 (2): 175-81.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies