New approach to the complex therapy of endometrial pathology

Full Text

Э пидемиологические исследования бесплодного брака свидетельствуют, что среди причин наруше- ния генеративной функции у женщин патологические изменения эндометрия в виде хронического эндомет- рита, внутриматочных сращений, полипов и гиперпласти- ческих процессов выявляются примерно у 1/2 обследован- ных пациенток [1]. Морфофункциональное повреждение эндометрия является причиной не только бесплодия, невы- нашивания беременности, неудачных попыток и репродук- тивных потерь при проведении программ вспомогатель- ной репродукции, но и снижения качества жизни пациен- ток из-за возникающего физического и психологического дискомфорта вследствие формирования хронического бо- левого синдрома, хронических белей, диспареунии и т.д. Увеличение частоты патологии эндометрия в популяции отмечают многие исследователи [2]. Среди факторов риска указывают на широкое применение разных внутриматоч- ных манипуляций (искусственных абортов, диагностиче- ских выскабливаний эндометрия, длительного использова- ния внутриматочных контрацептивов). Немаловажное значение имеют воспалительные осложнения после родов и абортов, инфекционные поражения шейки матки и вла- галища, нарушения иммунитета. Существенная роль в хро- низации воспалительного процесса эндометрия принадле- жит эволюции микробных факторов, вызывающих этот процесс. Преобладание ассоциаций облигатно-анаэроб- ных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов в штам- мах возбудителей обусловливает малосимптомное течение воспалительного процесса в эндометрии, затрудняет свое- временную его диагностику и осложняет проведение ле- чебных мероприятий. Кроме этого, длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционным возбудителем приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает пер- систенцию инфекционного процесса. Хроническая акти- вация клеточных и гуморальных провоспалительных реак- ций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, обусловливаю- щих нарушения микроциркуляции, экссудацию и отложе- ние фибрина в строме эндометрия [3]. Продолжающаяся депрессия локальной фибринолитической активности под влиянием провоспалительных факторов усиливает ангио- генез в первичных фибринозных сращениях, что усугуб- ляет морфологические изменения в тканях матки, форми- рует соединительнотканные фибринозные спайки в строме и/или внутриматочные синехии различной сте- пени выраженности. В связи с множественностью нарушений гомеостаза в эн- дометрии у пациенток с хроническим эндометритом и/или внутриматочными синехиями тактика терапии предполагает комплексный подход, включающий сочета- ние ряда лечебных мероприятий. Первым крайне важным этапом терапии является необходимость элиминации ин- фекционного фактора, что достигается назначением анти- бактериальных препаратов широкого спектра действия, противовирусных препаратов, метронидазола. Однако по- ступление лекарственных препаратов в очаг воспаления у пациенток с хроническими заболеваниями эндометрия, как правило, снижено в связи с гемодинамическими нару- шениями в тканях матки в виде хронического венозного стаза, о чем свидетельствуют результаты реологического обследования органов малого таза у этих больных [4]. В связи с этим терапия хронических эндометритов длительна и эффективность ее зависит от давности заболева- ния и, следовательно, от степени морфологических изме- нений стромы эндометрия. Способностью активировать действие лекарственных препаратов облегчать их проник- новение в ткани, как известно, обладают протеолитические ферменты, которые уже несколько десятилетий исполь- зуются в комплексе терапии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза [2, 5]. Наиболее универ- сальным общепризнанным средством воздействия на со- единительную ткань является фермент гиалуронидаза (Rovny и соавт., 1997). Однако терапевтический эффект су- ществующих ферментных препаратов на основе гиалуро- нидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa и др.) низок из-за быстрого их разрушения в биологических средах крови, пирогенности, токсичности при парентеральном введении и антигенности как чужеродных организму белков. В последние годы в клиническую практику внедрен пре- парат Лонгидаза® (НПО «Петровакс Фарм», Россия), являю- щийся конъюгатом гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем. Использование новых высоких технологий позволило получить пролонгированную термостабильную форму гиалуронидазы, устойчивую к действию ингибито- ров. Кроме этого, фармакологический носитель обладает собственной фармакологической активностью как имму- номодулятор, детоксикант, антиоксидант с умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Экс- периментальные доклинические испытания препарата Лонгидаза® показали отсутствие антигенных свойств, ал- лергизирующего, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия. Таким образом, препарат Лонги- даза® является полифункциональным фармакологическим средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиброза, т.е. коррегировать сложный комплекс ауторегуляторных реакций соедини- тельной ткани [6]. При проведении комплексной терапии с применением Лонгидазы у пациентов с фиброзными изме- нениями кожных покровов, хроническим интерстициаль- ным циститом получен выраженный противофиброзный эффект [5, 6]. Цель исследования - оценить эффективность препа- рата Лонгидаза® в комплексной терапии пациенток с хро- ническим эндометритом и/или внутриматочными сине- хиями. Материалы и методы Под наблюдением находились 80 женщин в возрасте 25-42 года. Предъявляли жалобы на нарушение менструаль- ного цикла по типу гиперполименореи 38 (47,5%) пациен- ток и/или на менометроррагию - 22 (27,5%), альгодисмено- рею - 46 (57,7%), тянущие боли внизу живота - 68 (85%). На- рушение генеративной функции (бесплодие, невынашива- ние беременности) имели 72 (90%) женщины. Всем пациенткам была произведена диагностическая ги- стероскопия, при необходимости - резектоскопия с помо- щью набора инструментов фирмы Storz и диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием соскоба эндометрия. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводили с помощью аппарата Aloka SSD-2000 с исполь- зованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц. Эхогистероскопию производили путем введения в по- лость матки стерильного физиологического раствора через маточный катетер типа register с одновременным УЗИ-конт- ролем. В результате обследования было установлено: у 52 пациенток диагностирован хронический эндомет- рит. При гистероскопии визуализировалась слизистая матки неравномерной толщины с мелкими полиповид- ными образованиями, усиленным сосудистым рисунком. При гистологическом исследовании соскоба эндометрия выявлена лимфоидная инфильтрация стромы, у части - очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия, желе- зистые или железисто-фиброзные полипы эндометрия; у 28 пациенток обнаружены внутриматочные синехии 1-3-й степени, произведено их разрушение. При гисто- логическом исследовании выявлены фиброзные изме- нения стромы эндометрия. Все пациентки были разделены на 2 группы по принципу случайного подбора: 1-ю (основную) группу составили 50 пациенток: с хро- ническим эндометритом - 24, внутриматочными сине- хиями - 8, полипами эндометрия и простой очаговой гиперплазией эндометрия - 18 женщин; 2-ю (контрольную) группу составили 30 пациенток: с хроническим эндометритом - 20, внутриматочными си- нехиями, гиперпластическими процессами эндомет- рия - 10 женщин. Все пациентки в послеоперационном периоде получали антибактериальные и нестероидные противовоспалительные препараты. Кроме этого, в течение 2 мес пациенткам назначали гормональную те- рапию - эстроген-гестагенные препа- раты (при хроническом эндометрите, по- липах или очаговой гиперплазии эндо- метрия, после консервативной миомэкто- мии и рассечения внутриматочной пере- городки) или заместительную цикличе- скую терапию эстрогенами и гестагенами (при внутриматочных синехиях). По- мимо этого, пациентки 1-й группы в ком- плексе терапии получали препарат Лон- гидаза® по 3000 МЕ в 2 мл 2% раствора ли- докаина внутримышечно, начиная со 2-х суток после операции и далее с интерва- лом 4 дня, всего 10 инъекций. Пациентки 2-й группы в послеоперационном пе- риоде получали только основную тера- пию. Оценку эффективности комплексной терапии осуществляли в I фазу очеред- ного, после окончания лечения, менстру- ального цикла по следующим критериям: динамика жалоб и клинических про- явлений заболевания; состояние полости матки и эндомет- рия по результатам УЗИ, повторной гистероскопии или эхогистероско- пии. Результаты В процессе наблюдения большинство пациенток указывали на хорошую пере- носимость препарата Лонгидаза®. Болез- ненность в месте инъекции отмечали 29 (57,5%) женщин. Жалобы на образова- ние инъекционных инфильтратов предъ- явили 3 (6%) пациентки, в связи с чем даль- нейшее применение Лонгидазы ими было прекращено. Полный курс рекомендован- ной терапии препаратом Лонгидаза® про- вели 47 (94%) пациенток. Повторное обследование проведено 47 (94%) пациенткам 1-й группы и 27 (90%) - 2-й группы. В 1-й группе все пациентки отметили субъективное улучшение состояния - ис- чезли «тянущие» боли внизу живота, уменьшился объем менструальной кровопотери, исчезли мажу- щие кровяные выделения до и после менструаций, послед- ние стали малоболезненными или безболезненными, пре- кратились бели из половых путей. При УЗИ у 21 (87,8%) па- циентки отмечены правильная дифференциация слоев эн- дометрия в динамике менструального цикла, нормализация эхогенности зоны соприкосновения эндометрия и базаль- ной пластинки эндометрия, исчезновение «прерывистости» эхосигнала от эндометрия у пациенток с внутриматочными синехиями. Эхогистеросальпингоскопия произведена 12 женщинам с внутриматочными синехиями 1-2-й степени: у всех паци- енток полость матки была правильной формы без патоло- гических изменений, маточные трубы проходимы у 10 жен- щин, у 2 пациенток выявлены гидросальпинксы. Гистероскопия произведена 9 пациенткам с внутрима- точными синехиями 2-3-й степени: у 5 женщин, которым ранее было произведено до 4 без- результатных попыток разрушения синехий; 2 - после разрушения внутриматочной перегородки; 2 - после консервативной миомэктомии субмукозных миоматозных узлов. В результате контрольной гистероскопии было установ- лено, что у 8 женщин полость матки была без деформаций, правильной формы и только у 1 пациентки (оперировансравнительные результаты обследования пациенток Группы обследования Жалобы состояние эндометрия болевой синдром нарушения менструального цикла хронический эндометрит внутриматочные синехии до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения 1-я (n=50), n (%) 42 - 45 - 24 3 (12,5%) 27 1 (4,3%) 2-я (n=30), n (%) 30 8 (26,7%) 15 5 (33,3%) 23 12 (52,2%) 10 4 (40%) ной ранее по поводу множественных внутриматочных си- нехий 3-й степени) обнаружены соединительнотканные сращения в дне матки (возможно, не рассечены полностью при проведенном ранее вмешательстве). Из 37 пациенток с бесплодием у 14 (38%) женщин этой группы в течение 4 мес наблюдения наступила беремен- ность (одна из них - внематочная); 15 пациенток плани- руют достижение беременности с помощью экстракорпо- рального оплодотворения в связи с трубно-перитонеаль- ным фактором бесплодия, наблюдение за остальными па- циентками продолжается. Во 2-й группе все пациентки отметили уменьшение жа- лоб на тянущие боли внизу живота, из них у 22 (73,3%) мен- струации стали безболезненными; 66,7% пациенток отме- тили нормализацию менструального цикла. Тем не менее при УЗИ спустя 2 мес после проведенного лечения у 18 (60%) пациенток сохранялось несоответствие эхострук- туры эндометрия параметрам менструального цикла, что расценивается исследователями в качестве косвенных при- знаков хронического эндометрита. Эхогистеросальпингоскопия произведена 11 женщинам: патологии не обнаружено у 6 из них, у 2 выявлены полипы эндометрия, у 1 - рецидив внутриматочных сращений. Ма- точные трубы были проходимы у 8 пациенток, нарушение проходимости маточных труб - у 3. Полученные резуль- таты представлены в таблице. Обсуждение Терапия хронических воспалительных заболеваний тела матки и, как их следствий, внутриматочных сращений, фиброзных изменений эндометрия является сложной кли- нической задачей в связи с множественностью патогенети- ческих звеньев патологического процесса. Длительная пер- систенция инфекционного агента, существенное измене- ние параметров общего и местного иммунитета у пациен- ток обусловливают хронизацию и длительное течение за- болевания в стертой форме с формированием вторичных внутриорганных соединительнотканных изменений, по- липов эндометрия, внутриматочных сращений и т.д. Реак- ция на проводимую антибактериальную терапию у этих па- циенток, как правило, недостаточно эффективна или из- вращена. В связи с этим является доказанной целесообраз- ность включения терапии в комплекс лечебных мероприя- тий при лечении хронических воспалительных заболева- ний органов малого таза у женщин репродуктивного воз- раста [3]. Преимуществом использованного в настоящем исследо- вании препарата Лонгидаза® является конъюгация в этом лекарственном средстве фермента гиалуронидазы и высо- комолекулярного носителя - аналога азоксимера бромида, что существенно увеличивает терапевтический эффект ферментного препарата и обеспечивает дополнительное противовоспалительное и хелатирующее действие фарма- кологического средства [6]. В проведенном исследовании обнаружено усиление лечебного эффекта сочетанного применения препарата Лонгидаза® и стандартной антибактериальной терапии (антибактериальные, нестероидные противовоспали- тельные препараты) по сравнению со стандартной антибактериальной терапией. У пациенток быстрее исчезали жалобы, купировались клинические проявления воспа- лительных заболеваний органов малого таза. По данным инструментального контроля (УЗИ, эхогистеросальпин- госкопия, гистероскопия) у подавляющего числа паци- ентов зарегистрирована нормализация морфофункцио- нального состояния эндометрия после проведенной те- рапии. Особенно следует отметить эффективность пре- парата Лонгидаза® у пациенток, перенесших внутрима- точные хирургическое вмешательства (разрушение си- нехий и перегородки, миомэктомию субмукозных узлов и повторные рассечения внутриматочных сращений). Полученные результаты позволяют сделать заключение о целесообразности применения препарата Лонгидаза® в послеоперационном периоде у пациенток с хрониче- ским эндометритом, очаговой гиперплазией эндомет- рия, после разрушения фиброзных внутриматочных сращений. Выводы Применение препарата Лонгидаза® в комплексе с антибактериальной терапией повышает клиническую эф- фективность лечения хронических воспалительных процессов эндометрия. Использование препарата Лонгидаза® способствует восстановлению морфофункционального состояния эндометрия, о чем свидетельствует нормализация эхо- структуры эндометрия при динамическом УЗИ-мони- торинге менструального цикла. Эффективно включение препарата Лонгидаза® в ком- плексе послеоперационных лечебных мероприятий после разрушения внутриматочных синехий, рассече- ния внутриматочной перегородки, резекции субмукоз- ных узлов, в том числе у пациенток, ранее неодно- кратно оперированных по поводу внутриматочных сращений. Препарат Лонгидаза® обладает хорошей переноси- мостью, способствует существенному улучшению каче- ства жизни пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями и фиброзными изменениями эндометрия.

About the authors

M A Tsarkova

N A Sementsova

References

Supplementary files