The role of vitamins, minerals and antioxidants in the pathogenesis, complex therapy and prevention of endometriosis

Full Text

В o всем мире эндометриозом страдают более 176 млн человек - практически каждая 10-я женщина репро- дуктивного возраста. Однако актуальность про- блемы эндометриоза обусловлена не только и не столько высокой частотой его встречаемости в структуре гинеко- логической заболеваемости, сколько тем значительным ущербом, который эндометриоз оказывает на женское репродуктивное здоровье [1]. Концепция патогенеза и патогенетической терапии эн- дометриоза подробно обсуждается в литературе не одно десятилетие. Однако многие вопросы, посвященные дан- ной проблеме, остаются дискутабельными и недостаточно изученными. В последнее время широко дискутируется вопрос о роли дисбаланса прооксидантной и антиоксидантной систем (АОС), а также влияния активных форм кислорода на раз- витие эндометриоидного процесса. Между тем эти данные позволили бы приблизиться к решению проблемы эффек- тивной противорецидивной терапии эндометриоза и орга- носохраняющей тактики терапии при аденомиозе [6, 13]. АОС человека - это система, блокирующая образование высокоактивных свободных радикалов (активные формы кислорода). Продукция свободных радикалов, приводящая к окислению липидов клеточных мембран, - один из наи- более мощных факторов, повреждающих клетки и ткани [4]. В нормальных физиологических условиях небольшие количества кислорода, потребляемого митохондриями, по- стоянно конвертируются в супероксид-анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Избыточная продук- ция данных радикалов становится фактором повреждения, и на этот счет в клетке имеется естественная АОС. Она представлена ферментами, среди которых важное значе- ние имеют Mn2+- и Cu2+-зависимые супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и каталаза [4]. Активные формы кислорода химически очень агрессивны: они повреждают белки и ДНК, а главное - обуслов- ливают перекисное окисление липидов - процесс, веду- щий к тяжелому повреждению мембран. Имеется ряд дан- ных, свидетельствующих, что активные формы кислорода стимулируют деление разных типов клеток [4]. Механизм, по которому активные формы кислорода участвуют в пе- редаче митотического сигнала, сложен. Показано, что они включают каскад реакций, которые передают митотиче- ский сигнал при воздействии факторов роста, активирую- ЭНДОМЕТРИОЗ. КОНТР АЦЕПЦИЯ щих в клетке различные транскрипционные факторы. Другая возможность митогенного действия активных форм кислорода - ингибирование фосфатаз, ферментов, инактивирующих участников передачи митогенного сиг- нала [9, 15]. Активность и уровень основных ферментов разрушения активных форм кислорода - супероксиддисмутазы, ката- лазы и глутатионпероксидазы - в большинстве опухолей, а также в трансформированных клетках снижены по сравне- нию с гомологичной нормальной тканью. Уже на ранних стадиях опухолевого и опухолевидного роста в иницииро- ванных клетках существуют условия для поддержания бо- лее высокого уровня активных форм кислорода по сравне- нию с нормальными окружающими клетками, что стано- вится одним из факторов, определяющих избирательный рост инициированных клеток на определенных этапах промоции [21]. В настоящее время накопилось достаточно данных, сви- детельствующих об участии радикальных окислительных реакций в клеточной пролиферации, опухолевой транс- формации клеток и их запрограммированной гибели (апоптозе). Считается, что оксидативный стресс средней интенсивности стимулирует пролиферацию, в то время как многие антиоксиданты (витамины А, С и Е) обладают выра- женным антипролиферативным действием [5]. Многочисленные исследования подтверждают важную роль оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной защиты в патогенезе эндометриоза [3, 10, 20, 33, 34]. Активированные макрофаги в брюшной полости способны генерировать среду ок- сидативного стресса, которая состоит из повышенных липидных пероксидов и про- дуктов их распада [3, 19, 23, 25]. Оксидативный стресс приводит к уве- личению воспалительной реакции со значительным возрастанием секреции фак- торов роста, цитокинов и хемокинов в пе- ритонеальной жидкости у женщин с эндо- метриозом [20, 34]. Прооксидантная среда перитонеальной жидкости, а также активированные макро- фаги способствуют росту и прогрессирова- нию эктопического эндометрия [3, 18, 25]. Оксидативный стресс, активные формы кислорода увеличивают вероятность адге- зии и пролиферации эктопированных кле- ток эндометрия в брюшную полость. Со- гласно мнению L.Carvalho, A.Samadder, A.Agarwal и соавт., оксидатинвый стресс - ключевой фактор патогенеза эндометриоза. Авторам удалось выявить характерные био- маркеры оксидативного стресса при эндо- метриозе: анионы/свободные радикалы; маркеры липопероксидации; маркеры по- вреждения ДНК и окисления белков [6]. Обнаружено, что уровень белковых мар- керов оксидативного стресса (тиолы, про- дукты окисления белков) в послеопера- ционном периоде значительно выше в пе- ритонеальной жидкости у женщин с гисто- логически подтвержденным глубоким ин- фильтративным эндометриозом по сравне- нию с пациентками без эндометриоза [27]. Геномная нестабильность, обусловленная оксидативным стрессом, играет фундамен- тальную роль в патогенезе эндометриоза. Фактором выживания эктопированных эн- дометриоидных клеток в условиях оксида- тивного стресса является ядерный фактор гепатоцитов (hepatocyte nuclear factor - HNF-1), который также регулирует механизмы, контролирующие повреждения ДНК агрессивными формами кислорода [31]. Работа, проведенная группой мексикан- ских исследователей, установила обратную корреляцию между уровнем потребления антиоксидантов, в частности витамина Е, витамина С, и диагностированным эндометриозом [13]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что применение антиоксидантов у женщин с эндометриозом снижает хроническую тазовую боль, а также уровни пери- тонеальных воспалительных маркеров. В частности, N.Santanam, N.Kavtaradze, A.Murphy и соавт. удалось обнаружить значительное снижение уровней мар- керов воспаления RANTES (p≤0,002), интерлейкина-6 (p≤0,05) и МСР-1 (p≤0,01) после 8 нед антиоксидантной те- рапии женщин с эндометриозом (n=46) [26]. Другими исследователями показано, что даже короткий двухмесячный курс антиоксидантной терапии витаминами Е и С подавляет уровни воспалительных маркеров брю- шины, приводя к значительному снижению степени выра- женности хронической тазовой боли в у пациенток с эндо- метриозом [17, 26]. Согласно данным S.Ziaei, M.Zakeri и A.Kazemnejad, приме- няемый в течение 2-4 мес витамин Е по сравнению с пла- цебо приводит к статистически значимому снижению сте- пени выраженности дисменореи [38]. Указанные данные - весомое, полученное in vivo доказа- тельство того, что антиоксидантная терапия является пато- генетически обоснованным подходом в комплексном лечении женщин с эндометриозом. Необходимо отметить, что особо эффективно комплекс- ное назначение антиоксидантных препаратов, так как при этом происходят не только суммация эффектов, но и си- нергетическое действие с усилением положительных влия- ний, связанное с наличием в организме единой системы антиоксидантной защиты. С указанных позиций патогене- тически обосновано применение таких средств, как Анти- оксидантная формула Солгар (Advanced Antioxidant For- mula Vegetable Capsules Solgar); см. таблицу: Антиоксидантная формула (Advanced Antioxidant Formula Vegetable Capsules) Состав Доза Уровень суточного потребления, % Витамины и минералы Витамин С 250 мг 357* Витамин Е 67 мг 670* Витамин В2 3,0 мг 167* Витамин В6 3,0 мг 150* Таурин 25 мг 6** Цинк 5 мг 33** Витамин А 0,69 мг 69** -Каротин 2,25 мг 50** Марганец 2 мг 100** Медь 0,5 мг 50** Селен 25 мкг 36** Силибин 9,5 мг 32** *Не превышает верхний допустимый уровень суточного потребления; **рекомендуемый уровень суточного потребления. Важно отметить, что дисбаланс прооксидантной си- стемы и АОС при эндометриоидном процессе усугубляется еще и тем, что хроническая постгеморрагическая анемия у лиц с аденомиозом способствует гипоксии тканей, приво- дящей к нарушениям не только в АОС и системе перекис- ного окисления липидов, но и угнетению других систем организма. Следует также отметить, что между показате- лями перекисного окисления липидов и иммунного ста- туса существует корреляционная взаимосвязь, свидетель- ствующая о том, что структура и функция клеток иммунной системы зависят от баланса прооксидантной системы и АОС организма [2, 36, 37]. В настоящее время менометроррагия и железодефицит- ная анемия при аденомиозе являются одним из частых по- казаний для оперативного лечения в пременопаузальном возрасте. Вместе с тем железодефицитная анемия при аде- номиозе - фактор, на фоне которого увеличивается ча- стота интра- и послеоперационных осложнений, в частно- сти, может повышаться объем интраоперационной крово- потери, возрастает длительность заживления послеопера- ционной раны, увеличивается частота инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. В связи с чем проведение антианемической терапии наиболее эффек- тивно на этапе предоперационной подготовки. Антианемическая терапия при железодефицитной ане- мии в первую очередь должна быть направлена на скорей- шее восстановление нормального уровня железа в орга- низме. Лицам с железодефицитной анемией следует реко- мендовать пищевой рацион с преобладанием железосодер- жащих продуктов: мясо, говяжья и свиная печень, гречка, яблоки, гранаты, фасоль, шоколад и др. Однако восполне- ние дефицита железа только за счет употребления продук- тов с относительно высоким содержанием железа не- эффективно, необходимо проведение медикаментозной терапии. Лечение лиц с железодефицитной анемией должно про- водиться посредством приема препарата внутрь, причем содержание железа в препарате, применяемом с лечебно- профилактической целью, должно рассчитываться с уче- том суточной потребности в железе. Следует иметь в виду, что при пероральном приеме в норме всасывается около 10-20% вводимого внутрь железа. По достижении нормаль- ного уровня гемоглобина с целью восполнения запасов (депо) железа в организме прием железосодержащих пре- паратов должен проводиться в течение как минимум 6 нед. Поскольку в слизистой оболочке верхних отделов тонкой кишки всасывается только двухвалентное железо, наиболее действенными железосодержащими средствами являются препараты, содержащие соли двухвалентного железа [2, 36]. С указанных позиций целесообразно применение такого средства, как Легкодоступное железо Джентл Айрон® Солгар (Gentle Iron® 25 mg Vegetable Capsules Solgar), суточ- ная доза которого содержит 25 мг двухвалентного железа, что соответствует 140% суточной потребности для женщин. Особого внимания в терапии и профилактике эндомет- риоза заслуживает антиоксидант эпигаллокатехин-3-гал- лат, характеризующийся направленным спектром действия на ключевые молекулярные звенья патогенеза эндометриоза [16]. Согласно данным C.Wang, H.Xu, G.Man и соавт., эпигалло- катехин-3-галлат ингибирует неоангиогенез и подавляет развитие эндометриоза в экспериментальной модели на мышах [35]. Эпигаллокатехин-3-галлат, обладая антиангиогенным, антипролиферативным, антиоксидативным и проапопто- тическим эффектом, является патогенетически обоснован- ным натуральным средством для комплексной терапии и профилактики эндометриоза [24]. S.Matsuzaki, C.Darcha считают, что эпигаллокатехин-3- галлат представляет собой потенциальный агент для разра- ботки лекарственного средства, эффективного при эндо- метриозе [16]. В этой связи особый интерес представляет Экстракт листьев зеленого чая Солгар (Green Tea Leaf Ex- tract Vegetable Capsules Solgar), содержащий эпигаллокате- хин-3-галлат. В недавнем эпидемиологическом исследовании удалось обнаружить, что применение магния, кальция, витамина D и молочных продуктов, модулируя воспалительные и им- мунные факторы, задействованные в генезе эндометриоид- ного процесса, существенно уменьшает риск развития эн- дометриоза [12]. Согласно данным систематического обзора препараты магния, витамины В1, В6 могут способствовать снижению степени выраженности боли, ассоциированной с эндомет- риозом [22]. В ряде других исследований было установлено, что ис- пользование магния приводит к статистически значимому снижению степени выраженности предменструальных расстройств и дисменореи [28, 32]. С указанных позиций целесообразен прием Цитрата магния Солгар (Magnesium Citrate Tablets Solgar). Результаты исследования, проведенного M.Hopeman и соавт., свидетельствуют, что женщины с высоким уровнем докозогексаеновой кислоты на 82% реже болеют эндомет- риозом по сравнению с пациентками с низким уровнем кислоты (относительный риск 0,18; 95% доверительный интервал 0,04-0,78) [14]. Обнаружены прямая зависимость между высокой частотой эндометриоза и потреблением транс-жирных кислот, и на- оборот - более низкий риск развития эндометриоза у паци- енток с высоким потреблением омега-3 жирных кислот [11]. Низкое потребление омега-3 жирных кислот и витамина В12 коррелирует с высокой частотой и выраженностью дис- менореи [8]. A.Covens, P.Christopher, R.Casper считают, что пищевые до- бавки с рыбьим жиром, содержащие омега-3 полиненасы- щенные жирные кислоты, способствуют уменьшению внутрибрюшинного уровня простагландинов, тем самым подавляя функциональную активность эндометриоидных эктопий [7]. Вышеописанные факты обосновывают применение «Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, ПНЖК» (Omega-3 Polyunsaturated fatty acids - PUFAs, производитель Solgar) в комплексной терапии и профилактике эндомет- риоза. Состав препарата: докозагексаеновая кислота (do- cosahexaenoic acid) - 378 мг; эйкозапентаеновая кислота (eicosapentaenoic acid) - 504 мг. Заслуживают особого внимания полученные результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих, что применение витаминов, минера- лов, солей, молочных ферментов и рыбьего жира может быть эффективной альтернативой гормональной терапии и способствовать существенному снижению степени выра- женности болевого синдрома и повышению качества жизни у женщин с эндометриозом [29, 30]. Таким образом, очевидно, что стимуляция естественных АОС, привнесение экзогенных антиоксидантов, ряда вита- минов и минералов - один из ключевых моментов ком- плексной консервативной терапии и профилактики эндо- метриоидного процесса. Необходимо отметить, что отсутствие значимых побоч- ных эффектов при приеме большинства антиоксидантов, витаминов и минералов - еще один важный факт, позво- ляющий дополнительно аргументировать целесообраз- ность их применения. Заключение Следует отметить, что проведение своевременной ком- плексной, патогенетически обоснованной профилактики и консервативной терапии эндометриоза/аденомиоза тормо- зит возможное прогрессирование его в активную форму и позволяет реализовать органосберегающую тактику, что чрез- вычайно важно, поскольку заболевание, как правило, встреча- ется у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных не только в менструальной, но и в генеративной функции.

About the authors

A L Unanyan

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S E Arakelov

Ambulance unit of Polyclinic №68

119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaia Iakimanka, d. 22, str. 1

L S Polonskaya

Clinical Hospital №13

115432, Russian Federation, Moscow, ul. Trofimova, d. 26

T D Guriyev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V A Alimov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

D V Baburin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A E Kadyrova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

Y M Kossovich

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files