The value of vitamin and mineral complexes in the normal course of pregnancy and fetal development

Full Text

О ность осложненного течения беременности остается высо- кой, увеличивая риск неблагоприятных исходов для здо- ровья женщины и перинатальных потерь [1, 2]. В младенче- скую смертность и заболеваемость детей вносят дополни- тельный вклад пороки развития, которые наблюдаются у 3-5% новорожденных и занимают, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 20% в структуре за- болеваемости и инвалидности, становясь не только траге- дией семьи, но и значительной социальной проблемой, су- щественно обременяющей государство [3]. Питание является критичным фактором успешного зача- тия [4], определяя на все последующие месяцы оптималь- ные условия для развития фетоплацентарного комплекса. Обеспечение организма матери необходимыми витами- нами, витаминоподобными веществами и минералами признано важнейшим подходом, способствующим физио- логическому течению беременности и нормальному раз- витию плода [5]. При этом реальная ситуация с обеспечен- ностью витаминами беременных слишком далека от идеала. Согласно исследованиям Института питания, дефицит витаминов и минералов широко распространен среди беременных во всех регионах нашей страны, наиболее ча- сто это касается витаминов группы В, фолиевой и аскорби- новой кислоты, витаминов А, D, биотина, железа, йода, кальция, цинка, хрома, но не обходя стороной и другие микронутриенты [6, 7]. Похожие данные, несколько варьирующие в зависимости от территориальной принадлежно- сти и национальных привычек, приводят исследователи во всех частях света. Проблемы В последнее время на полках аптек появилось большое количество биологически активных добавок (БАД), кото- рые рекомендуют беременным, но необходимо знать, в чем их отличие от лекарственных средств (ЛС), чтобы решить, назначать ли БАД в такой ответственный период жизни женщины, как беременность (см. таблицу). В соответствии с действующим законодательством, БАД относятся к пищевым продуктам, а не ЛС. Целебная сила БАД явно преувеличена, не зря на их этикетке указано: «не является лекарством». Необходимо помнить, что безопасность БАД заключается только в проверке гигиенических параметров: проверка на содержание токсических веществ, примесей, радионукли- дов. Однако эффективность, безопасность и побочные дей- ствия БАД, как правило, никто не исследует. Именно поэтому в период ожидания ребенка следует усилить бдительность и не полагаться на красивую рекламу, обещающую здоровье маме и ребенку при использовании того или иного БАД. Целесообразно рекомендовать беременным женщинам только ЛС (!) - они имеют сертификат качества, прошли отбор на стадиях доклинических и клинических исследо- ваний, безопасны и разрешены при беременности, а также обладают спектром доказанной эффективности в коррек- ции тех или иных состояний при беременности. Чем же ЛС отличаются от БАД?1, 2 ЛС БАД Формула всегда одна и та же, строго в соответствии с документацией Нет определенной формулы. Состав может отличаться даже в препаратах одной партии Проходят клинические исследования на эффективность и безопасность Не имеют доказанной эффективности, только ссылки на действие активного вещества Тщательный контроль за качеством сырья Сырье в основном природное и недостаточно очищенное Тщательный постоянный контроль качества готового продукта. Контролируется Имеют упрощенную процедуру регистрации. Гигиенический сертификат выдается сроком каждая серия лекарственного препаратаВ составе только те вспомогательные добавки, которые не препятствуют на 3 года - в течение этого периода контроль качества добавок не подтверждается ни разу2 В составе могут быть добавки, примеси и прочее, не отраженные в инструкции действию основного вещества Многие разрешены и рекомендуются при беременности Не рекомендуются беременным, так как не проходят жестких клинических и постклинических Информация о ЛС дана на основании ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.0 исследований, подтверждающих их эффективность и безопасность13.2010 (ред. от 12.03.2014). 2Информация о БАД на основании «Положения о порядке 1экспертизы и гигиенической сертификации биологически активных добавок к пище» (Приложения к приказу Министерства здравоохранения РФ от 15.04.1997 №117). Дефицит фолиевой кислоты Одним из наиболее обсуждаемых с позиций неблагоприятных исходов для матери и новорожденного стал сегодня дефицит фолиевой кислоты и ее производных - фолатов, что неудивительно, поскольку фолаты включены в обеспече- ние жизненно важных функций организма, а именно репли- кации, репарации и эпигенетической регуляции (метилиро- вания) ДНК. Фолаты участвуют в обмене пуринов, гомоци- стеина, холина, гистидина, осуществляют синтез аминокис- лот, нуклеиновых кислот, пиримидинов, эссенциальных фосфолипидов, нейротрансмиттеров и клеточных рецепто- ров [8]. Неблагоприятные последствия, связанные с дефици- том фолатов, можно условно объединить в три группы: онкологический риск, связанный с недостаточностью ферментов фолатного цикла, в первую очередь дигид- рофолатредуктазы (ДГФР) [9]; гипергомоцистеинемия, возникающая при генетиче- ски обусловленном снижении активности метилентет- рагидрофолатредуктазы (МТГФР); нарушения клеточного развития, связанные с нутриентным недостатком фолатов; эта весьма разнообраз- ная группа нарушений включает в себя и пороки разви- тия плода, и анемию, и расстройства психических функций, и многие другие заболевания/состояния. Крупные исследования с участием десятков тысяч человек продемонстрировали, что люди всех возрастов и социаль- ных слоев потребляют фолиевую кислоту меньше установ- ленных норм. Эта ситуация усугубляется нарушением усвое- ния фолатов при приеме гормональных контрацептивов, гепатотоксичных антибиотиков и алкоголя [10, 11], а также физиологическими состояниями, связанными с повышен- ной потребностью в фолатах, например беременностью. У взрослых лиц дефицит фолиевой кислоты наносит наибольший ущерб быстро обновляющимся клеточным по- пуляциям, в первую очередь тканям костного мозга [12]. По- этому следствием гиповитаминоза B9 становятся мегало- бластная анемия (глубокий дефицит), железодефицитная анемия (нарушение усвоения железа при менее значимом дефиците), замедление развития лейкоцитарного ростка и обновления популяции лимфоцитов, снижающие сопро- тивляемость болезням и нарушающие иммунный ответ [13]. Гипергомоцистеинемия имеет самостоятельное значение в развитии осложнений беременности, зависимых от мик- роциркуляции, начиная с самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности и заканчивая преэклампсией, преждевременной отслойкой плаценты и антенатальной гибелью плода [14]. Генотипы MTHFR677ТТ и 1298АС ассоциированы с повышенным риском самопроизвольного аборта: относительный риск (ОР) для 677ТТ по сравнению с СС/ТТ - 5,0, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,2-20,9; ОР для 1298АС по сравнению с АА - 5,5, 95% ДИ 1,1-26,6 [15]. Нарушения фолатного обмена отражаются на здоровье де- тей: полиморфизм гена MTHFR у матери в 2 раза повышает риск аутизма [16], а полиморфизм гена DHFR (гомозигот- ный генотип DHFR19bpdel), кодирующего ДГФР, - риск раз- вития у ребенка односторонней ретинобластомы (отноше- ние шансов - ОШ 3,78; 95% ДИ 1,89-7,55) [17]. Последствия дефицита и нарушений обмена фолатов для плода известны: это прежде всего дефекты нервной трубки (ДНТ) - анэнцефалии, мозговая грыжа, spina bifida, а также аномалии мочеполового тракта, врожденные пороки сердца, дефекты конечностей, челюстно-лицевой области («волчья пасть») [18, 19]. Неблагоприятные исходы дефи- цита фолиевой кислоты во время беременности стали ос- новой для признания создания в этот период оптималь- ного фолатного статуса [20] как метода снижения риска ДНТ [18] и, с меньшей степенью доказательности, других аномалий развития плода. Экспериментальные исследова- ния также свидетельствуют о свойствах фолиевой кислоты предотвращать врожденные пороки развития у мышей с моделью сахарного диабета [21]. Ряд наблюдений показал, что дополнительный прием фолиевой кислоты благопри- ятно влияет на течение беременности и весоростовые по- казатели новорожденного [22]. Важным фактором эффективности и безопасности приема фолиевой кислоты считается ее дозирование. Совместный анализ результатов дотации фолиевой кислоты, проведен- ный немецкими, швейцарскими и австрийскими специали- стами, показал, что минимально эффективной является су- точная доза 400 мкг [23], а верхний порог профилактической (не лечебной!) дозы не должен достигать 1000 мкг/сут. Высо- кие дозы витамина (от 1000 до 5000 мкг/сут) имеют такой же результат по снижению риска ДНТ на 50-80%, как и прием 400-800 мкг/сут [24]. Но избыток фолиевой кислоты может иметь негативные последствия, блокируя действие и создавая дисбаланс разных форм эндогенных фолатов, нарушая ста- бильность ДНК и так же приводя к нежелательным исходам, как и фолатный дефицит [20]. Таким образом, эффективной и безопасной профилактической суточной дозой фолиевой кислоты является доза в пределах 400-800 мкг, а повышение дозы до лечебного уровня 1000-5000 мг обосновано только при наличии подтвержденной генетической предрасполо- женности к нарушению фолатного цикла в связи с выражен- ной недостаточностью МТГФР. Женщины, не принимавшие фолиевую кислоту до зачатия, попадают в зону риска развития ДНТ, поскольку фор- мирование нервной трубки завершается к 28 дням внутри- утробного развития. Даже раннее начало приема фолиевой кислоты по факту задержки менструации не позволяет на- деяться при исходном дефиците фолатов на достижение их оптимального уровня в столь ограниченные сроки. Пре- одоление этой проблемы возможно разными способами. Например, оригинальный подход американских исследо- вателей [25] предлагает использование 7,5 мг фолата (6L-5-МТГФ) каждые 24 ч (всего 5 доз) с последующим переходом на прием 800 мкг в течение 2 нед и дальнейшим приемом стандартных ВМК, содержащих 800 мкг фолие- вой кислоты. Данный метод успешно апробировался только при подтвержденном снижении фолатов в плазме крови менее 25 нмоль/л, не имея сведений об исходном уровне фолатов, применять его не следует. И снова встает вопрос о поиске адекватной дозы в пределах профилакти- ческого диапазона. При первичном назначении витаминов беременной женщине надо помнить, что ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты доводит исходно низкий уровень 5-МТГФ до оптимального значения длительно, в среднем около 14 нед, а в некоторых случаях так и не поз- воляет выйти на нормальную концентрацию фолата в эритроцитах крови [26]. Прием 800 мкг фолиевой кислоты восстанавливает оптимальную концентрацию 5-МТГФ в эритроцитах в среднем за 4 нед, следовательно, такая доза гораздо более приемлема. Исследования фармакодина- мики фолиевой кислоты позволили немецким и швейцар- ским исследователям вынести на рассмотрение медицин- ского сообщества вопрос о необходимости увеличения бе- ременным женщинам профилактической дотации фолие- вой кислоты до 800 мкг [26]. Фолаты активно применяются как монопрепараты и в составе витаминных комплексов в двух формах. Синтети- ческая фолиевая кислота, попадая в организм, подвергается серии ферментных реакций, в результате которых обра- зуются как депо-формы, так и активные формы. Ее прием имеет прямую связь с повышением уровня фолатов в плазме крови и эритроцитах и обратную - с уровнем гомо- цистеина [27]. Многочисленные исследования эффектив- ности и безопасности были проведены именно на синтети- ческой фолиевой кислоте, ее токсические эффекты не опи- саны. Еще одна форма витамина B9 - левомефолат (лево- вращающий изомер 5-МТГФ, L-метилфолат) кальция обес- печивает достаточное и независимое от полиморфизма генов, кодирующих активность МТГФР, присутствие фолатов в тканях. Его преимущество состоит в возможности ком- пенсации дефицита фолатов у женщин, имеющих поли- морфизмы генов MTHFR [28]. Но представления об эффек- тивности и безопасности левомефолата опираются на дан- ные по фолиевой кислоте, что методически не вполне кор- ректно. На сегодняшний день европейские эксперты реко- мендуют во время беременности прием синтетической фо- лиевой кислоты [23], а Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США напоминает, что левомефолат кальция и фолиевая кислота не являются эквивалентными веществами, и обязывает производителей указывать, какой именно фолат содержит биодобавка или лекарственный препарат. Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК в равной степени нарушаются при дефиците каждого из участников цикла однокарбоновых кислот - витаминов В6, В9 или В12, следовательно, уровень любого из них важен для здоровья будущей матери и нормального развития плода. Недостаток витамина В12 у беременных увеличивает риск развития врожденных пороков плода, прежде всего ДНТ [29, 30], аномалий челюстно-лицевой и сердечно-сосуди- стой системы [31]. Дефицит В6 во время беременности спо- собствует развитию ДНТ [27]. Другие витамины Наравне с перечисленными участниками фолатного цикла витамины В1, В2, а также многие другие витамины и мине- ралы играют важную роль в нормальном развитии плода. Это подтверждают экспериментальные и наблюдательные иссле- дования. У мышей низкое содержание рибофлавина в диете приводило к задержке развития эмбрионов и повышению ча- стоты пороков сердца (дефекты межжелудочковой перего- родки и снижение толщины стенок левого желудочка) [31]. Клинические исследования пищевого дефицита рибофла- вина показали 3-кратное возрастание риска развития дефек- тов конечностей (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,04-8,32) [32]. Формирова- ние расщелин верхнего неба и губы в 2 раза чаще встречается при низком потреблении рибофлавина, магния, кальция, ви- тамина В12 и цинка [33]. В ходе исследования случай-конт- роль среди новорожденных с транспозицией магистральных артерий было выявлено, что низкое потребление фолиевой кислоты, ниацина, рибофлавина и витамина В12 повышало риск порока после поправок на эффекты других питатель- ных веществ [34]. Как дефицит, так и избыток витамина А не- гативно отражается на формировании сердца, особенно в раннем эмбриогенезе [35], но последствия гиповитаминоза дополняются такими исходами, как мальформация гортани, дефекты развития глаз и слепота [36], пороки легких, кишеч- ника, мочевыделительной системы и скелета [37]. Наблюде- ния 22 новорожденных с врожденной диафрагмальной гры- жей и 34 здоровых детей показали, что данный порок разви- тия был связан со значительно сниженным уровнем рети- нола (ОШ 11,1; 95% ДИ 2,54-48,66) [38]. Напротив, достаточные уровни витаминов А и Е у новорожденных положительно влияли на формирование поведения и когнитивное развитие детей [39]. Восполнение су- точной потребности витамина А во время беременности снижало риск развития гиалиновых мембран и нарушений формирования сурфактанта легких у новорожденных [40]. Метаанализ исследований дотации витамина А или бета-ка- ротина беременным женщинам доказал существенный по- ложительный эффект по редукции риска рождения мало- весных детей (менее 2,5 кг) у ВИЧ-инфицированных жен- щин (ОР 0,79; 95% ДИ 0,64-0,99) [41]. Витамины-антиокси- данты С и Е снижали частоту ДНТ у детей женщин, больных сахарным диабетом [42]. В исследовании случай-контроль прием ВМК беременными женщинами полностью нивели- ровал риск тетрады Фалло и диспозиции крупных сосудов у детей [34]. В 8-летнем исследовании детей с краниостено- зом, который характеризуется ранним закрытием черепных швов, ограничением объема черепа и его деформа- цией, риск этого порока развития был значительно ниже среди детей женщин с адекватным потреблением рибофла- вина, витаминов В6 и E во время беременности [43]. Витамин D - прогормон, ключевой регулятор гомеостаза кальция, является компонентом сложной функциональной системы, регулирующий кальций-фосфорно-магниевый го- меостаз и процессы ремоделирования костной ткани. До- статочные количества витамина D и кальция необходимы для предупреждения развития рахита у плода, остеопороза и остеомаляции у беременной [44]. Помимо этого очевид- ного эффекта не менее важным представляется влияние ви- тамина D на функции иммунной системы. У детей, испытав- ших внутриутробную недостаточность витамина D, повы- шена заболеваемость острыми вирусными инфекциями и бронхиолитом, вызванным респираторным синцитиаль- ным вирусом, наблюдается также рост риска аутоиммунных патологических процессов [45]. Высокая распространен- ность дефицита витамина D [44] и его негативные послед- ствия, в том числе изучаемые в настоящее время отсрочен- ные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нерв- ную систему ребенка, оправдывают необходимость дота- ции витамина D во время беременности [46]. Роль микронутриентов не ограничивается обеспечением развития плода. Достаточное употребление витаминов и минералов необходимо для нормального формирования и функционирования плаценты. Учитывая роль плаценты в физиологическом и патологическом течении беременно- сти, следует оценить значение микронутриентов в пред- отвращении гестационных осложнений. Развитие мощного сосудистого органа, которым яв- ляется плацента, невозможно без участия фолатов, витами- нов группы В, ретиноидов, токоферола, других витаминов и минералов, причем их поступление необходимо на всех сроках беременности. Об очевидной связи некоторых ви- таминов с беременностью свидетельствуют их названия: например, слово «токоферол» происходит от греч. ό - деторождение и έ - приносить. Действительно, на- ступление беременности определяется уровнем витамина Е как необходимого участника защиты от окислительного стресса, риск которого значительно повышается в период от овуляции до имплантации, проходящий под знаком вы- сокого уровня свободнорадикального окисления. Но зача- тие и развитие ранней беременности невозможны при из- бытке свободных радикалов, элиминация которых обес- печивается активностью антиоксидантной системы [47]. В свою очередь, адекватная работа антиоксидантной системы невозможна без витаминов Е и С [48], как и замыкаю- щих ее состав цинка и селена. Именно поэтому витамин Е используется в гинекологии с целью лечения угрожающего аборта [49], а устранение дефицита селена в эксперимен- тальных исследованиях предохраняет от потери беремен- ности [50]. Поддержание функциональной состоятельности плаценты важно не только в период ее формирования, но и на протяжении всей беременности. В эксперименте было продемонстрировано, что дотация витамина Е во второй половине беременности достоверно увеличивала экспрес- сию сосудистого эндотелиального фактора роста и повы- шала ангиогенез в плаценте у овец [51]. Крупномасштабное эпидемиологическое исследование более 57 тыс. беременных Дании показало, что низкое потребление витаминов С и Е ассоциировано с развитием преэклампсии, а использо- вание витаминов группы В, в том числе В6, аскорбиновой кислоты и токоферола снижает этот риск [52]. Взаимосвязь уровня пиридоксина и риска осложнений беременности неудивительна: витамин В6 выступает в роли кофактора фермента цистатион-β-синтазы, участвующей в обмене го- моцистеина и ликвидирующей его избыток. На функцио- нировании плаценты также негативно сказываются недо- статочные уровни витамина D [53], в свою очередь его прием снижает риск развития преэклампсии, уменьшает вероятность формирования или декомпенсации течения экстрагенитальных заболеваний у беременной женщины (ОР 0,84; 95% ДИ 0,74-0,96) [54]. Минералы Абсолютно необходимым фактором нормального тече- ния беременности является достаточный уровень магния [55], обеспечивающий работу нервной ткани и вегетатив- ную регуляцию сердечно-сосудистой системы [56]. При этом распространенность магниевого дефицита велика, и особенно в развитых странах [57]. Результатом недостаточ- ности магния становятся нарушения сердечного ритма, па- тологические изменения в свертывающей системе крови, нарушения жирового и углеводного обмена, психовегета- тивные расстройства, снижение иммунитета, повышение риска бронхоспастических состояний, остеопороза, обра- зования оксалатных камней в почках [58]. Во время бере- менности суточная потребность в магнии возрастает в 2- 3 раза, что может приводить к развитию клинически выра- женного дефицита макроэлемента. Среди его симптомов - слабость, повышенная утомляемость и другие проявления астении, тревожность, бессонница, ночные судороги в ик- роножных мышцах. Недостаток магния в организме жен- щины приводит к повышению тонуса миометрия, угрозе прерывания беременности, повышает риск преэклампсии, фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода. На фоне гипомагниемии ускоряется про- цесс кальцификации плаценты. При дефиците магния у бе- ременных могут развиваться нарушения метаболизма глю- козы, сосудистые расстройства, нарушения электролит- ного обмена [59]. Такое частое осложнение беременности, как анемия, в подавляющем большинстве случаев связано с дефицитом железа. При анемии беременных повышается риск за- держки развития плода, аномальной плацентации и других осложнений. Поэтому дотация железа в дозе 60 мг, со- гласно рекомендациям ВОЗ, является необходимой профи- лактической мерой. Но профилактика и лечение анемии у беременных намного более эффективны при совместном использовании витамина А, рибофлавина, препаратов же- леза и фолиевой кислоты. Антианемические свойства вита- минов группы В известны, однако использование ретинои- дов также имеет хорошую доказательную базу. Применение витамина А или бета-каротина, по данным метаанализа, по- вышало уровень гемоглобина и достоверно редуцировало риск анемии (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69-0,94) [41]. Список витаминов, макроэлементов и микроэлементов, необходимых для нормального течения беременности и развития плода, можно продолжить. Он не бесконечен, но достаточно велик, и среди современных ВМК ему в наи- большей степени отвечает препарат Витрум Пренатал Форте. Лекарственный ВМК Витрум Пренатал Форте про- верен в клинических исследованиях на предмет высокой эффективности и безопасности. В его составе присутствует достаточное количество витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты, витаминов А, С, Е, D, йода, магния, же- леза, цинка, селена и др. (13 витаминов и 10 минералов), со- ответствующее физиологической потребности беремен- ных женщин. Огромная доказательная база пользы витаминов позволяет не ставить вопрос о том, назначать или не назначать женщине, планирующей и вынашивающей беременность, хорошо изученные лекарственные препараты. Это является нормой ведения пациентов во многих странах мира, в том числе обладающих развитой медицинской помощью, таких как Германия, Франция, Швейцария и др. Высокая рас- пространенность гиповитаминозов и гипоэлементозов и их роль в формировании осложнений беременности и по- роков развития плода диктуют необходимость назначения ВМК на этапе прегравидарной подготовки и в течение бе- ременности всем женщинам. Лекарственные комплексы, сбалансированные по составу и проверенные в клиниче- ских исследованиях (Витрум Пренатал Форте), являются оптимальным вариантом выбора.

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

V A Konovalov

References

Supplementary files