Molecular mechanisms of reproductive function abnormalities in women with lipid metabolism disorders (a review of literature)

Full Text

Введение Жировая ткань является важнейшим диффузным эндо- кринным органом в организме человека, который оказы- вает влияние на гомеостаз глюкозы, выработку стероидных гормонов, иммунную систему, гемопоэз и репродуктивную функцию [12, 28]. В настоящее время ожирение - серьезная проблема здравоохранения во всех странах из-за все боль- шего его распространения и развития существенных по- следствий для здоровья людей, связанных с высокой заболе- ваемостью и смертностью. За последние три десятилетия во всем мире распространенность ожирения увеличилась почти в 2 раза. По данным Всемирной организации здраво- охранения (ВОЗ), избыточной массой тела в современном мире страдают примерно 1,5 млрд взрослого населения [22]. Согласно данным отечественных исследований около 50% населения России имеет избыточную массу тела, а 30% - ожирение [1, 3]. Основным признаком ожирения является избыток жировой ткани: у мужчин более 20% от общей массы тела, у жен- щин более 30%, при индексе массы тела (ИМТ)>25 кг/м2 [68]. По данным эпидемиологических исследований жен- щины страдают нарушением жирового обмена чаще, чем мужчины. Так, избыточную массу тела имеют 30-60% жен- щин репродуктивного возраста, 25-27% страдают ожире- нием [2]. По данным ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [37]. Ожирение является многофакторным хроническим заболеванием, возникающим вследствие дисбаланса между энер- гией, получаемой из пищи, и затраченной энергией. Разви- тию этого дисбаланса способствуют сложные взаимодей- ствия между неправильным пищевым поведением человека, снижением физической активности и генетической пред- расположенностью [10]. Избыточная энергия запасается в жировых клетках, что приводит к развитию дисфункции жи- ровой ткани и другим патологическим последствиям ожире- ния, таким как сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические заболевания [5]. Кроме того, ожирение является важнейшим фактором риска развития нарушений репродуктивной функции у женщин. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регу- лируется многочисленными эндогенными механизмами и факторами окружающей среды [62]. В крупных эпидемио- логических и экспериментальных исследованиях пока- зано, что наличие ожирения или избыточной массы тела у детей увеличивает риск раннего полового развития, что приводит к увеличению частоты бесплодия, формирова- нию поликистозных яичников, овуляторным расстрой- ствам и гипогонадизму [49]. Несмотря на интенсивные ис- следования в этой области, молекулярные механизмы, опо- средующие связь между ожирением и расстройствами ре- продуктивной функции, остаются окончательно не изучен- ными [35]. Жировая ткань как эндокринный орган. Участие жировой ткани в осуществлении репродуктивной функции В жировой ткани вырабатывается большое количество разнообразных пептидных продуктов. Некоторые из них синтезируются в адипоцитах, тогда как другие - в стро- мальных клетках жировой ткани или в макрофагах, кото- рые мигрируют в жировую ткань при ожирении [26]. В со- вокупности эти продукты называют адипокинами, или ади- поцитокинами, несмотря на то, что не все они являются классическими цитокинами [32]. Некоторые адипокины, например лептин, попадают в системный кровоток (и ока- зывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли  (ФНО-α), интерлейкин-6 и ингибитор активатора плазминогена 1, локализуются в жи- ровой ткани и функционируют как паракринные или ауто- кринные регуляторы [14]. Особую роль в осуществлении регуляции репродуктивной функции играют лептин, ади- понектин, резистин и ФНО-α [45]. Лептин (от греч. leptos - мясо) является белком массой 16 кДа, негликозилированным пептидом из 146 аминокислот [19]. Он кодируется геном ob, который экспрессируется в жировой ткани, а также, в меньшей степени, в гипотала- мусе, гипофизе, плаценте, эпителии желудка, молочных и половых желез [12]. Лептин участвует в регуляции потреб- ления пищи, расхода энергии, запасания жировой ткани и модулирует внутриклеточную передачу сигналов при сти- муляции рецепторов инсулина [48]. Одной из наиболее важных функций лептина является защита периферических тканей от эктопического накоп- ления липидов [43]. По мнению некоторых авторов, лептин оказывает антистеатогенное действие и подобно инсулину, регулирующему гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует гомеостаз жир- ных кислот, предохраняя от возникновения липотоксикоза [11]. Влияние лептина на развитие инсулинорезистентности (ИР) было выявлено путем изучения метаболических пока- зателей при лептин-дефицитных синдромах, которые со- провождаются гиперфагией, ожирением, избытком корти- зола и СД типа 2. Показано, что введение экзогенного леп- тина способствует нормализации метаболических показа- телей независимо от динамики массы тела, что свидетель- ствует о воздействии лептина на показатели инсулинемии и ИР [41, 42]. Кроме того, выявлено, что лептин взаимодей- ствует с разными нейропептидами в центральной нервной системе. Он подавляет синтез и секрецию орексигенного нейропептида Y в нейронах дугообразного ядра путем воз- действия на центр насыщения в вентральном медиальном ядре гипоталамуса, где подавляет синтез другого орекси- генного Agouti-подобного пептида [33]. В то же время леп- тин снижает экспрессию эндоканнабиноидов, приводящих к повышению аппетита, а также стимулирует нейроны, экс- прессирующие  гормон, ко- торый подавляет аппетит и снижает количество потребляе- мой пищи [24, 56]. Эффекты лептина на репродуктивную ось были впервые изучены на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. В исследовании, проведенном J.Donato и R.Cravo (2011 г.) [24], было продемонстрировано, что экзогенное введение лептина индуцирует половое созревание, разви- тие гонад, нормализует секрецию гонадотропинов и вос- станавливает фертильность. У женщин с дефицитом леп- тина его экзогенное введение также приводит к увеличе- нию концентраций гонадотропинов и эстрадиола. Авто- рами показано, что секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) зависит от уровня лептина и снижается при длитель- ном голодании [24]. У женщин с гипоталамической фор- мой аменореи в условиях отрицательного энергетического баланса лечение лептином приводит к увеличению ча- стоты пиков и средней концентрации ЛГ, увеличению объема яичников, количества доминантных фолликулов и концентрации эстрадиола [27, 39]. В периферических тка- нях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, ма- точной трубы и эндометрия [15, 21]. Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на стерои- догенез в тканях яичника и созревание ооцитов [45]. Адипонектин является белком, состоящим из 244 амино- кислот, синтезируется исключительно в адипоцитах жиро- вой ткани [57]. Адипонектин является продуктом транс- крипции гена apM1 и циркулирует в плазме крови в виде тримера или олигомера [12]. На периферическом уровне адипонектин воздействует на три вида рецепторов - AdipoR1, AdipoR2 и t-кадгерин. В отличие от других адипо- кинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, его уровень при ожире- нии ниже, чем у людей с нормальной массой тела. Вы- явлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению ИР. В исследовании, прове- денном E.Budak и M.Fernandez Sanchez (2006 г.) [12], проде- монстрировано, что адипонектин способствует снижению ИР, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина. Адипонектин также снижает поступление жир- ных кислот в печень и стимулирует их окисление путем ак- тивации протеинкиназы, что способствует снижению про- дукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов [73]. В крупном проспективном исследовании было выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития СД типа 2 [34]. Кроме того, считается, что высокая концентрация ади- понектина снижает риск развития заболеваний сердечно- сосудистой системы и частоту инфаркта миокарда, ускоряя процесс регенерации эндотелия [64]. Как и другие адипо- кины, адипонектин участвует в регуляции сосудистого то- нуса и артериального давления. Он вызывает эндотелийза- висимую вазодилатацию посредством влияния на калиевые каналы. Одним из наиболее хорошо изученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота [54]. Кроме того, адипонектин обладает антиатерогенным и противовоспалительным действием, что обусловливает его кардиопротективные свойства [14]. Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрес- сию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ин- гибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концент- рации фолликулостимулирующего гормона [25]. В ряде ис- следований показано, что на периферическом уровне ре- цепторы адипонектина экспрессируются клетками теки и гранулезы, что приводит к увеличению ИФР-1-зависимого синтеза прогестерона и эстрадиола [16]. Синергизм адипо- нектина с инсулином или ИФР-1 в клетках теки обусловлен его способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Учитывая, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в большинстве случаев наблюдается со- четание избыточной массы тела или ожирения с ановуля- цией, в нескольких исследованиях изучалось изменение плазменной концентрации адипонектина при этом заболе- вании. Метаанализ данных исследований продемонстри- ровал, что при СПКЯ наблюдается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [74]. Выявлено, что концентрации адипонектина были свя- заны с чувствительностью к инсулину; выраженная ИР у па- циенток ассоциирована с более низкими концентрациями адипонектина. Кроме того, у женщин с СПКЯ концентра- ции адипонектина отрицательно коррелируют с концент- рациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глю- козы и диастолическим артериальным давлением [7, 38]. ФНО-α продуцируется многими типами клеток, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты [75]. Макрофаги, число которых увеличивается при ожирении, являются ос- новным источником ФНО-α [46]. Кроме того, показано, что половые стероиды могут влиять на синтез ФНО-α. В иссле- довании, проведенном C.Blum и B.Muller (2009 г.) [8], вы- явлено, что уровень ФНО-α значительно увеличивается в период ранней постменопаузы по сравнению с более мо- лодыми женщинами и снижается в ответ на лечение эстро- генами. Одним из механизмов ИР при ожирении может быть ингибирование ФНО-α передачи сигналов инсулина [53]. ФНО-α препятствует секреции инсулина путем инги- бирования активности тирозинкиназы и фосфорилирова- ния субстрата инсулинового рецептора 1 [51]. Кроме того, ФНО-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами и подавляет экспрессию GLUT-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина [76]. В нескольких исследованиях было показано: ФНО-α уменьшает секрецию гонадотро- пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ЛГ, что влияет на стерои- догенез в яичниках [5]. Резистин представляет собой полипептид, который сек- ретируется преимущественно преадипоцитами и в мень- шей степени - зрелыми адипоцитами абдоминальной ло- кализации. Резистин регулирует гомеостаз глюкозы и чув- ствительность к инсулину [78]. Он вовлечен в метаболизм глюкозы на разных уровнях: от ингибирования транспор- теров глюкозы и блокады внутриклеточной сигнализации инсулина до стимуляции синтеза глюкозы печенью [67]. Несмотря на активное изучение, роль резистина в патоге- незе ожирения и ИР остается недостаточно ясной - в на- стоящее время данный гормон рассматривается в каче- стве регулятора адипогенеза, поскольку он ингибирует дифференцировку первичных преадипоцитов в адипо- циты [13, 79]. Экспрессия мРНК резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе. Его концентрации в гипофизе очень низки при рождении и увеличиваются в период полового созре- вания, тогда как экспрессия клетками гипоталамуса прак- тически постоянна в течение жизни [47]. В гипоталамусе клетки, синтезирующие резистин, располагаются рядом с нейронами, участвующими в регуляции пищевого поведе- ния, что обусловлено ролью резистина в центральной регу- ляции голода. Несмотря на большое количество проведен- ных исследований, статистически значимых изменений концентрации резистина у женщин с ожирением и нару- шением репродуктивной функции к настоящему времени выявлено не было [79]. В последние годы активно изучается влияние грелина на репродуктивную функцию женщин. Этот гормон представ- ляет собой пептид из 28 аминокислот, секретируемый в же- лудке и в значительной степени контролирующий пище- вое поведение и энергетический гомеостаз. Грелин оказы- вает орексигенный эффект с помощью прямого воздей- ствия на центры, регулирующие аппетит, в головном мозге после прохождения через гематоэнцефалический барьер [66]. Кроме того, рецепторы грелина экспрессируются на афферентных волокнах блуждающего нерва. Таким обра- зом, стимулирующее влияние данного гормона на потреб- ление пищи может быть опосредовано активацией пара- симпатической нервной системы [4]. Известно, что грелин стимулирует секрецию гормона ро- ста, инсулина, пролактина и адренокортикотропного гор- мона [61]. Кроме того, грелин влияет на многие физиологи- ческие процессы, такие как сон, моторика желудка, регули- рует деятельность сердечно-сосудистой системы и поведе- ние человека, а также стимулирует пролиферацию и диф- ференцировку клеток, синтез провоспалительных цитоки- нов и глюкозы [20, 50]. В нескольких исследованиях также была продемонстрирована роль грелина в регуляции функ- ций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез и секрецию половых гормонов гипоталамуса и ги- пофиза [65, 72]. Полученные к настоящему времени данные о влиянии грелина на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза весьма противоречивы. Несмотря на то что в большинстве исследований было показано, что грелин уменьшает секре- цию ГнРГ и ЛГ, есть исследования, которые продемонстри- ровали стимулирующий эффект этого гормона на продук- цию фолликулостимулирующего гормона и ЛГ [60]. Однако доминирует теория, согласно которой грелин уменьшает секрецию ЛГ косвенно, посредством ингибирования ГнРГ и подавления экспрессии гена KISS1, ответственного за син- тез кисспептина, играющего важную роль в регуляции по- лового созревания [60, 69]. Новые данные убедительно показывают, что грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников млекопитающих. У человека грелин был выявлен в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела [60]. В связи с этим считается, что грелин играет роль системного и паракринного регулятора развития и созре- вания фолликулов [31]. В исследованиях in vitro показана способность грелина ингибировать стероидогенез в чело- веческой культуре клеток гранулезы независимо от присут- ствия хорионического гонадотропина человека путем воз- действия на рецепторы ГнРГ [20]. Кроме того, в экспери- ментах на животных также продемонстрировано ингиби- рующее влияние грелина на секрецию ИФР-1 и проста- гландина F клетками гранулезы. С физиологической точки зрения это может быть обусловлено целесообразностью подавления репродуктивной функции в условиях алимен- тарной недостаточности и голодания [4, 71]. Установлено также антиапоптотическое и пролиферативное действие грелина на ткани яичника [30, 59]. Важно отметить, что грелин и его рецепторы были обна- ружены в тканях эндометрия, а также клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона [60]. Выявлено, что грелин негативно регулирует жизнеспособность и про- лиферацию клеток эмбриона [40, 61]. Эти данные свиде- тельствуют о том, что высокие уровни грелина могут инги- бировать предимплантационное развитие эмбрионов че- рез свои рецепторы. Таким образом, в условиях недоста- точного потребления пищи энергетические резервы организма направляются на реализацию процессов, необходи- мых для выживания организма [20]. Представленные данные свидетельствует о целесообраз- ности дальнейшего изучения роли грелина в осуществле- нии репродуктивной функции. Репродуктивная функция женщины при нарушении жирового обмена В настоящее время убедительно показано, что увеличение ИМТ и ожирение ассоциированы с развитием наруше- ний репродуктивного здоровья, которые включают нару- шения менструального цикла, как правило, вследствие ано- вуляции, бесплодие, развитие гиперпластических процес- сов эндометрия и онкологических заболеваний [52]. Мета- болические нарушения, индуцированные ожирением, при- водят к формированию ИР, лежащей в основе таких эндо- криннообусловленных патологических состояний, как СПКЯ, сопровождающийся олигоменореей и гиперандро- генией [10]. Однако не всегда ановуляция на фоне с ожире- ния развивается по этому патогенетическому сценарию. Как уже обсуждалось ранее, адипокины оказывают множе- ственные эффекты на гипоталамо-гипофизарно-яичнико- вую ось, что приводит к подавлению овуляции и представ- ляет собой еще один возможный механизм, посредством которого ожирение может увеличить риск возникновения нерегулярных менструаций и ановуляции [70]. Абдоминальное ожирение связано с повышенными цир- кулирующими концентрациями инсулина в плазме крови [55], которые приводят к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны. Он играет су- щественную роль в связывании и транспорте гормонов в ткани-мишени, и его снижение обусловливает увеличение фракции свободных биологически активных андрогенов. Кроме того, инсулин повышает ЛГ-опосредованный сте- роидогенез в клетках теки яичника, что приводит к уве- личению синтеза андрогенов в яичниках [29]. Суммой этих процессов является гиперандрогения, оказывающая нега- тивные эффекты на процессы фолликулогенеза. На уровне яичников гиперандрогения способствует активации апоп- тоза клеток гранулезы. С другой стороны, периферическая конверсия избытка андрогенов в эстрогены в жировой ткани обусловливает развитие гиперэстрогении, что при- водит к ингибированию нормальной секреции гонадотро- пинов и как следствие - нарушению регуляции овулятор- ной функции яичников [44]. Кроме того, сами андрогены оказывают ингибирующее влияние на синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что дополнительно вно- сит свой вклад в нарушение их обмена. В многонациональном когортном исследовании, прове- денном N.Santoro и B.Lasley (2004 г.) [63], показано, что у женщин с избыточной массой тела статистически значимо чаще наблюдаются нерегулярные менструальные циклы, в связи с чем авторы сделали вывод, что ожирение негативно влияет на функцию желтого тела. В другом перекрестном исследовании с участием 266 женщин с ожирением и нор- мальной фертильностью у 64,3% отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% - олигоменорея и у 14,3% - гиперменорея и/или полименорея. Выявлено, что паци- ентки с олигоменореей имели наибольшую окружность та- лии, ИМТ и концентрации инсулина в крови по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом [23]. Ановуляция может быть причиной развития гиперпла- стических процессов эндометрия, метроррагии и дисфунк- циональных маточных кровотечений. Длительное воздей- ствие низких концентраций эстрогенов в отсутствие адек- ватного воздействия прогестерона приводит к стимуляции эндометрия и развитию гиперплазии, а в дальнейшем - кровотечений [2, 49]. Низкие концентрации эстрогенов также являются причиной асинхронной пролиферации эндометрия и наличия в нем одновременно очагов оттор- жения и пролиферации [75]. Кроме того, выявлено, что ожирение связано с более низ- кими концентрациями антимюллерова гормона, который секретируется клетками гранулезы яичника и в настоящее время используется в качестве индикатора снижения овари- ального резерва [17, 18]. Наличие метаболического синдрома у женщины может оказывать прямое влияние на ка- чество ооцитов. У женщин с ожирением наблюдается уве- личение концентрации С-реактивного белка в фолликуляр- ной жидкости, что указывает на то, что метаболическая среда организма имеет прямое воздействие на процессы фолликулогенеза [30, 36]. Увеличение этого маркера воспа- ления и оксидативного стресса в фолликулярной жидкости статистически достоверно связано со снижением потенциала развития ооцитов [22, 58]. В свою очередь, нарушения метаболизма у женщины и снижение качества ооцитов мо- жет привести к развитию аномалий эмбрионального разви- тия. Плохое качество эмбрионов может быть обусловлено плохим качеством ооцита, однако считается, что состояние эндометрия также может влиять на качество эмбрионов [28]. В исследовании in vitro было продемонстрировано, что предимплантационная обработка эмбрионов избыточным количеством пальмитиновой кислоты - жирной кислоты, которая определяется в матке и маточных трубах при ожи- рении, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора ИФР-1, который отвечает за сигнализацию инсу- лина в тканях эмбриона. При развитии беременности та- кими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [37]. Данные исследования с аналогичной моделью СД типа 2 по- казали, что эмбриональная ИР ассоциируется с повышен- ным риском самопроизвольного выкидыша, также авто- рами выявлено, что метформин, препарат, сенсибилизи- рующий к инсулину, значительно снижает этот риск [36]. Важно отметить, что рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность использо- вания метформина у женщин с ожирением и невынашива- нием беременности, отсутствуют [22]. Избыточная масса тела также является значимым фактором риска развития некоторых онкологических заболева- ний. У женщин ожирение является фактором риска рака эндометрия, яичников, шейки матки, а также злокачествен- ных опухолей молочной железы [9]. Недавний метаанализ, в который были включены 25 157 женщин с раком яични- ков, показал, что значительное увеличение риска рака яичников сопровождается увеличением ИМТ [6]. Выявлено, что риск развития рака яичников не меняется в зависимости от других факторов, а также гистологических подтипов рака, за исключением пограничных серозных опухолей. Развитие рака шейки матки также ассоциировано с ожирением. У женщин с избыточной массой тела риск развития рака шейки матки в 2 раза выше (отношение шансов 2,1; 95% до- верительный интервал 1,1-3,8) по сравнению с женщи- нами, которые не страдают ожирением [6]. Кроме того, ожирение является основным фактором риска развития рака эндометрия: установлено, что 30-34% всех случаев данного заболевания наблюдается у пациенток с избыточ- ной массой тела или ожирением [77]. Заключение Таким образом, ожирение - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем современной медицины. В послед- ние десятилетия выявлено множество факторов, участвую- щих в патогенезе ожирения, которые оказывают влияние на разные этапы репродуктивного процесса и приводят к неблагоприятным репродуктивным исходам у женщин. Тем не менее современные исследования зачастую демонстри- руют противоречивые и неоднозначные результаты, что диктует необходимость проведения дальнейших исследовЛаинтиерйа.тура

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

E R Vedzizheva

Email: ishu2009@mail.ru

Yu B Uspenskaya

I V Vasilyeva

References

Supplementary files