Molecular mechanisms of reproductive function abnormalities in women with lipid metabolism disorders (a review of literature)

Abstract

In recent years a large amount of data on a varied effect of the adipose tissue on a female reproductive system was accumulated. Molecular mechanisms of regulation reproductive function by hormones of the adipose tissue are discussed in the article. It describes the mechanisms of development different variants of reproductive function abnormalities with the obesity.

Full Text

Введение Жировая ткань является важнейшим диффузным эндо- кринным органом в организме человека, который оказы- вает влияние на гомеостаз глюкозы, выработку стероидных гормонов, иммунную систему, гемопоэз и репродуктивную функцию [12, 28]. В настоящее время ожирение - серьезная проблема здравоохранения во всех странах из-за все боль- шего его распространения и развития существенных по- следствий для здоровья людей, связанных с высокой заболе- ваемостью и смертностью. За последние три десятилетия во всем мире распространенность ожирения увеличилась почти в 2 раза. По данным Всемирной организации здраво- охранения (ВОЗ), избыточной массой тела в современном мире страдают примерно 1,5 млрд взрослого населения [22]. Согласно данным отечественных исследований около 50% населения России имеет избыточную массу тела, а 30% - ожирение [1, 3]. Основным признаком ожирения является избыток жировой ткани: у мужчин более 20% от общей массы тела, у жен- щин более 30%, при индексе массы тела (ИМТ)>25 кг/м2 [68]. По данным эпидемиологических исследований жен- щины страдают нарушением жирового обмена чаще, чем мужчины. Так, избыточную массу тела имеют 30-60% жен- щин репродуктивного возраста, 25-27% страдают ожире- нием [2]. По данным ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [37]. Ожирение является многофакторным хроническим заболеванием, возникающим вследствие дисбаланса между энер- гией, получаемой из пищи, и затраченной энергией. Разви- тию этого дисбаланса способствуют сложные взаимодей- ствия между неправильным пищевым поведением человека, снижением физической активности и генетической пред- расположенностью [10]. Избыточная энергия запасается в жировых клетках, что приводит к развитию дисфункции жи- ровой ткани и другим патологическим последствиям ожире- ния, таким как сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические заболевания [5]. Кроме того, ожирение является важнейшим фактором риска развития нарушений репродуктивной функции у женщин. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регу- лируется многочисленными эндогенными механизмами и факторами окружающей среды [62]. В крупных эпидемио- логических и экспериментальных исследованиях пока- зано, что наличие ожирения или избыточной массы тела у детей увеличивает риск раннего полового развития, что приводит к увеличению частоты бесплодия, формирова- нию поликистозных яичников, овуляторным расстрой- ствам и гипогонадизму [49]. Несмотря на интенсивные ис- следования в этой области, молекулярные механизмы, опо- средующие связь между ожирением и расстройствами ре- продуктивной функции, остаются окончательно не изучен- ными [35]. Жировая ткань как эндокринный орган. Участие жировой ткани в осуществлении репродуктивной функции В жировой ткани вырабатывается большое количество разнообразных пептидных продуктов. Некоторые из них синтезируются в адипоцитах, тогда как другие - в стро- мальных клетках жировой ткани или в макрофагах, кото- рые мигрируют в жировую ткань при ожирении [26]. В со- вокупности эти продукты называют адипокинами, или ади- поцитокинами, несмотря на то, что не все они являются классическими цитокинами [32]. Некоторые адипокины, например лептин, попадают в системный кровоток (и ока- зывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли  (ФНО-α), интерлейкин-6 и ингибитор активатора плазминогена 1, локализуются в жи- ровой ткани и функционируют как паракринные или ауто- кринные регуляторы [14]. Особую роль в осуществлении регуляции репродуктивной функции играют лептин, ади- понектин, резистин и ФНО-α [45]. Лептин (от греч. leptos - мясо) является белком массой 16 кДа, негликозилированным пептидом из 146 аминокислот [19]. Он кодируется геном ob, который экспрессируется в жировой ткани, а также, в меньшей степени, в гипотала- мусе, гипофизе, плаценте, эпителии желудка, молочных и половых желез [12]. Лептин участвует в регуляции потреб- ления пищи, расхода энергии, запасания жировой ткани и модулирует внутриклеточную передачу сигналов при сти- муляции рецепторов инсулина [48]. Одной из наиболее важных функций лептина является защита периферических тканей от эктопического накоп- ления липидов [43]. По мнению некоторых авторов, лептин оказывает антистеатогенное действие и подобно инсулину, регулирующему гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует гомеостаз жир- ных кислот, предохраняя от возникновения липотоксикоза [11]. Влияние лептина на развитие инсулинорезистентности (ИР) было выявлено путем изучения метаболических пока- зателей при лептин-дефицитных синдромах, которые со- провождаются гиперфагией, ожирением, избытком корти- зола и СД типа 2. Показано, что введение экзогенного леп- тина способствует нормализации метаболических показа- телей независимо от динамики массы тела, что свидетель- ствует о воздействии лептина на показатели инсулинемии и ИР [41, 42]. Кроме того, выявлено, что лептин взаимодей- ствует с разными нейропептидами в центральной нервной системе. Он подавляет синтез и секрецию орексигенного нейропептида Y в нейронах дугообразного ядра путем воз- действия на центр насыщения в вентральном медиальном ядре гипоталамуса, где подавляет синтез другого орекси- генного Agouti-подобного пептида [33]. В то же время леп- тин снижает экспрессию эндоканнабиноидов, приводящих к повышению аппетита, а также стимулирует нейроны, экс- прессирующие  гормон, ко- торый подавляет аппетит и снижает количество потребляе- мой пищи [24, 56]. Эффекты лептина на репродуктивную ось были впервые изучены на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. В исследовании, проведенном J.Donato и R.Cravo (2011 г.) [24], было продемонстрировано, что экзогенное введение лептина индуцирует половое созревание, разви- тие гонад, нормализует секрецию гонадотропинов и вос- станавливает фертильность. У женщин с дефицитом леп- тина его экзогенное введение также приводит к увеличе- нию концентраций гонадотропинов и эстрадиола. Авто- рами показано, что секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) зависит от уровня лептина и снижается при длитель- ном голодании [24]. У женщин с гипоталамической фор- мой аменореи в условиях отрицательного энергетического баланса лечение лептином приводит к увеличению ча- стоты пиков и средней концентрации ЛГ, увеличению объема яичников, количества доминантных фолликулов и концентрации эстрадиола [27, 39]. В периферических тка- нях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, ма- точной трубы и эндометрия [15, 21]. Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на стерои- догенез в тканях яичника и созревание ооцитов [45]. Адипонектин является белком, состоящим из 244 амино- кислот, синтезируется исключительно в адипоцитах жиро- вой ткани [57]. Адипонектин является продуктом транс- крипции гена apM1 и циркулирует в плазме крови в виде тримера или олигомера [12]. На периферическом уровне адипонектин воздействует на три вида рецепторов - AdipoR1, AdipoR2 и t-кадгерин. В отличие от других адипо- кинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, его уровень при ожире- нии ниже, чем у людей с нормальной массой тела. Вы- явлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению ИР. В исследовании, прове- денном E.Budak и M.Fernandez Sanchez (2006 г.) [12], проде- монстрировано, что адипонектин способствует снижению ИР, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина. Адипонектин также снижает поступление жир- ных кислот в печень и стимулирует их окисление путем ак- тивации протеинкиназы, что способствует снижению про- дукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов [73]. В крупном проспективном исследовании было выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития СД типа 2 [34]. Кроме того, считается, что высокая концентрация ади- понектина снижает риск развития заболеваний сердечно- сосудистой системы и частоту инфаркта миокарда, ускоряя процесс регенерации эндотелия [64]. Как и другие адипо- кины, адипонектин участвует в регуляции сосудистого то- нуса и артериального давления. Он вызывает эндотелийза- висимую вазодилатацию посредством влияния на калиевые каналы. Одним из наиболее хорошо изученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота [54]. Кроме того, адипонектин обладает антиатерогенным и противовоспалительным действием, что обусловливает его кардиопротективные свойства [14]. Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрес- сию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ин- гибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концент- рации фолликулостимулирующего гормона [25]. В ряде ис- следований показано, что на периферическом уровне ре- цепторы адипонектина экспрессируются клетками теки и гранулезы, что приводит к увеличению ИФР-1-зависимого синтеза прогестерона и эстрадиола [16]. Синергизм адипо- нектина с инсулином или ИФР-1 в клетках теки обусловлен его способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Учитывая, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в большинстве случаев наблюдается со- четание избыточной массы тела или ожирения с ановуля- цией, в нескольких исследованиях изучалось изменение плазменной концентрации адипонектина при этом заболе- вании. Метаанализ данных исследований продемонстри- ровал, что при СПКЯ наблюдается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [74]. Выявлено, что концентрации адипонектина были свя- заны с чувствительностью к инсулину; выраженная ИР у па- циенток ассоциирована с более низкими концентрациями адипонектина. Кроме того, у женщин с СПКЯ концентра- ции адипонектина отрицательно коррелируют с концент- рациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глю- козы и диастолическим артериальным давлением [7, 38]. ФНО-α продуцируется многими типами клеток, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты [75]. Макрофаги, число которых увеличивается при ожирении, являются ос- новным источником ФНО-α [46]. Кроме того, показано, что половые стероиды могут влиять на синтез ФНО-α. В иссле- довании, проведенном C.Blum и B.Muller (2009 г.) [8], вы- явлено, что уровень ФНО-α значительно увеличивается в период ранней постменопаузы по сравнению с более мо- лодыми женщинами и снижается в ответ на лечение эстро- генами. Одним из механизмов ИР при ожирении может быть ингибирование ФНО-α передачи сигналов инсулина [53]. ФНО-α препятствует секреции инсулина путем инги- бирования активности тирозинкиназы и фосфорилирова- ния субстрата инсулинового рецептора 1 [51]. Кроме того, ФНО-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами и подавляет экспрессию GLUT-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина [76]. В нескольких исследованиях было показано: ФНО-α уменьшает секрецию гонадотро- пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ЛГ, что влияет на стерои- догенез в яичниках [5]. Резистин представляет собой полипептид, который сек- ретируется преимущественно преадипоцитами и в мень- шей степени - зрелыми адипоцитами абдоминальной ло- кализации. Резистин регулирует гомеостаз глюкозы и чув- ствительность к инсулину [78]. Он вовлечен в метаболизм глюкозы на разных уровнях: от ингибирования транспор- теров глюкозы и блокады внутриклеточной сигнализации инсулина до стимуляции синтеза глюкозы печенью [67]. Несмотря на активное изучение, роль резистина в патоге- незе ожирения и ИР остается недостаточно ясной - в на- стоящее время данный гормон рассматривается в каче- стве регулятора адипогенеза, поскольку он ингибирует дифференцировку первичных преадипоцитов в адипо- циты [13, 79]. Экспрессия мРНК резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе. Его концентрации в гипофизе очень низки при рождении и увеличиваются в период полового созре- вания, тогда как экспрессия клетками гипоталамуса прак- тически постоянна в течение жизни [47]. В гипоталамусе клетки, синтезирующие резистин, располагаются рядом с нейронами, участвующими в регуляции пищевого поведе- ния, что обусловлено ролью резистина в центральной регу- ляции голода. Несмотря на большое количество проведен- ных исследований, статистически значимых изменений концентрации резистина у женщин с ожирением и нару- шением репродуктивной функции к настоящему времени выявлено не было [79]. В последние годы активно изучается влияние грелина на репродуктивную функцию женщин. Этот гормон представ- ляет собой пептид из 28 аминокислот, секретируемый в же- лудке и в значительной степени контролирующий пище- вое поведение и энергетический гомеостаз. Грелин оказы- вает орексигенный эффект с помощью прямого воздей- ствия на центры, регулирующие аппетит, в головном мозге после прохождения через гематоэнцефалический барьер [66]. Кроме того, рецепторы грелина экспрессируются на афферентных волокнах блуждающего нерва. Таким обра- зом, стимулирующее влияние данного гормона на потреб- ление пищи может быть опосредовано активацией пара- симпатической нервной системы [4]. Известно, что грелин стимулирует секрецию гормона ро- ста, инсулина, пролактина и адренокортикотропного гор- мона [61]. Кроме того, грелин влияет на многие физиологи- ческие процессы, такие как сон, моторика желудка, регули- рует деятельность сердечно-сосудистой системы и поведе- ние человека, а также стимулирует пролиферацию и диф- ференцировку клеток, синтез провоспалительных цитоки- нов и глюкозы [20, 50]. В нескольких исследованиях также была продемонстрирована роль грелина в регуляции функ- ций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез и секрецию половых гормонов гипоталамуса и ги- пофиза [65, 72]. Полученные к настоящему времени данные о влиянии грелина на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза весьма противоречивы. Несмотря на то что в большинстве исследований было показано, что грелин уменьшает секре- цию ГнРГ и ЛГ, есть исследования, которые продемонстри- ровали стимулирующий эффект этого гормона на продук- цию фолликулостимулирующего гормона и ЛГ [60]. Однако доминирует теория, согласно которой грелин уменьшает секрецию ЛГ косвенно, посредством ингибирования ГнРГ и подавления экспрессии гена KISS1, ответственного за син- тез кисспептина, играющего важную роль в регуляции по- лового созревания [60, 69]. Новые данные убедительно показывают, что грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников млекопитающих. У человека грелин был выявлен в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела [60]. В связи с этим считается, что грелин играет роль системного и паракринного регулятора развития и созре- вания фолликулов [31]. В исследованиях in vitro показана способность грелина ингибировать стероидогенез в чело- веческой культуре клеток гранулезы независимо от присут- ствия хорионического гонадотропина человека путем воз- действия на рецепторы ГнРГ [20]. Кроме того, в экспери- ментах на животных также продемонстрировано ингиби- рующее влияние грелина на секрецию ИФР-1 и проста- гландина F клетками гранулезы. С физиологической точки зрения это может быть обусловлено целесообразностью подавления репродуктивной функции в условиях алимен- тарной недостаточности и голодания [4, 71]. Установлено также антиапоптотическое и пролиферативное действие грелина на ткани яичника [30, 59]. Важно отметить, что грелин и его рецепторы были обна- ружены в тканях эндометрия, а также клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона [60]. Выявлено, что грелин негативно регулирует жизнеспособность и про- лиферацию клеток эмбриона [40, 61]. Эти данные свиде- тельствуют о том, что высокие уровни грелина могут инги- бировать предимплантационное развитие эмбрионов че- рез свои рецепторы. Таким образом, в условиях недоста- точного потребления пищи энергетические резервы организма направляются на реализацию процессов, необходи- мых для выживания организма [20]. Представленные данные свидетельствует о целесообраз- ности дальнейшего изучения роли грелина в осуществле- нии репродуктивной функции. Репродуктивная функция женщины при нарушении жирового обмена В настоящее время убедительно показано, что увеличение ИМТ и ожирение ассоциированы с развитием наруше- ний репродуктивного здоровья, которые включают нару- шения менструального цикла, как правило, вследствие ано- вуляции, бесплодие, развитие гиперпластических процес- сов эндометрия и онкологических заболеваний [52]. Мета- болические нарушения, индуцированные ожирением, при- водят к формированию ИР, лежащей в основе таких эндо- криннообусловленных патологических состояний, как СПКЯ, сопровождающийся олигоменореей и гиперандро- генией [10]. Однако не всегда ановуляция на фоне с ожире- ния развивается по этому патогенетическому сценарию. Как уже обсуждалось ранее, адипокины оказывают множе- ственные эффекты на гипоталамо-гипофизарно-яичнико- вую ось, что приводит к подавлению овуляции и представ- ляет собой еще один возможный механизм, посредством которого ожирение может увеличить риск возникновения нерегулярных менструаций и ановуляции [70]. Абдоминальное ожирение связано с повышенными цир- кулирующими концентрациями инсулина в плазме крови [55], которые приводят к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны. Он играет су- щественную роль в связывании и транспорте гормонов в ткани-мишени, и его снижение обусловливает увеличение фракции свободных биологически активных андрогенов. Кроме того, инсулин повышает ЛГ-опосредованный сте- роидогенез в клетках теки яичника, что приводит к уве- личению синтеза андрогенов в яичниках [29]. Суммой этих процессов является гиперандрогения, оказывающая нега- тивные эффекты на процессы фолликулогенеза. На уровне яичников гиперандрогения способствует активации апоп- тоза клеток гранулезы. С другой стороны, периферическая конверсия избытка андрогенов в эстрогены в жировой ткани обусловливает развитие гиперэстрогении, что при- водит к ингибированию нормальной секреции гонадотро- пинов и как следствие - нарушению регуляции овулятор- ной функции яичников [44]. Кроме того, сами андрогены оказывают ингибирующее влияние на синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что дополнительно вно- сит свой вклад в нарушение их обмена. В многонациональном когортном исследовании, прове- денном N.Santoro и B.Lasley (2004 г.) [63], показано, что у женщин с избыточной массой тела статистически значимо чаще наблюдаются нерегулярные менструальные циклы, в связи с чем авторы сделали вывод, что ожирение негативно влияет на функцию желтого тела. В другом перекрестном исследовании с участием 266 женщин с ожирением и нор- мальной фертильностью у 64,3% отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% - олигоменорея и у 14,3% - гиперменорея и/или полименорея. Выявлено, что паци- ентки с олигоменореей имели наибольшую окружность та- лии, ИМТ и концентрации инсулина в крови по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом [23]. Ановуляция может быть причиной развития гиперпла- стических процессов эндометрия, метроррагии и дисфунк- циональных маточных кровотечений. Длительное воздей- ствие низких концентраций эстрогенов в отсутствие адек- ватного воздействия прогестерона приводит к стимуляции эндометрия и развитию гиперплазии, а в дальнейшем - кровотечений [2, 49]. Низкие концентрации эстрогенов также являются причиной асинхронной пролиферации эндометрия и наличия в нем одновременно очагов оттор- жения и пролиферации [75]. Кроме того, выявлено, что ожирение связано с более низ- кими концентрациями антимюллерова гормона, который секретируется клетками гранулезы яичника и в настоящее время используется в качестве индикатора снижения овари- ального резерва [17, 18]. Наличие метаболического синдрома у женщины может оказывать прямое влияние на ка- чество ооцитов. У женщин с ожирением наблюдается уве- личение концентрации С-реактивного белка в фолликуляр- ной жидкости, что указывает на то, что метаболическая среда организма имеет прямое воздействие на процессы фолликулогенеза [30, 36]. Увеличение этого маркера воспа- ления и оксидативного стресса в фолликулярной жидкости статистически достоверно связано со снижением потенциала развития ооцитов [22, 58]. В свою очередь, нарушения метаболизма у женщины и снижение качества ооцитов мо- жет привести к развитию аномалий эмбрионального разви- тия. Плохое качество эмбрионов может быть обусловлено плохим качеством ооцита, однако считается, что состояние эндометрия также может влиять на качество эмбрионов [28]. В исследовании in vitro было продемонстрировано, что предимплантационная обработка эмбрионов избыточным количеством пальмитиновой кислоты - жирной кислоты, которая определяется в матке и маточных трубах при ожи- рении, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора ИФР-1, который отвечает за сигнализацию инсу- лина в тканях эмбриона. При развитии беременности та- кими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [37]. Данные исследования с аналогичной моделью СД типа 2 по- казали, что эмбриональная ИР ассоциируется с повышен- ным риском самопроизвольного выкидыша, также авто- рами выявлено, что метформин, препарат, сенсибилизи- рующий к инсулину, значительно снижает этот риск [36]. Важно отметить, что рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность использо- вания метформина у женщин с ожирением и невынашива- нием беременности, отсутствуют [22]. Избыточная масса тела также является значимым фактором риска развития некоторых онкологических заболева- ний. У женщин ожирение является фактором риска рака эндометрия, яичников, шейки матки, а также злокачествен- ных опухолей молочной железы [9]. Недавний метаанализ, в который были включены 25 157 женщин с раком яични- ков, показал, что значительное увеличение риска рака яичников сопровождается увеличением ИМТ [6]. Выявлено, что риск развития рака яичников не меняется в зависимости от других факторов, а также гистологических подтипов рака, за исключением пограничных серозных опухолей. Развитие рака шейки матки также ассоциировано с ожирением. У женщин с избыточной массой тела риск развития рака шейки матки в 2 раза выше (отношение шансов 2,1; 95% до- верительный интервал 1,1-3,8) по сравнению с женщи- нами, которые не страдают ожирением [6]. Кроме того, ожирение является основным фактором риска развития рака эндометрия: установлено, что 30-34% всех случаев данного заболевания наблюдается у пациенток с избыточ- ной массой тела или ожирением [77]. Заключение Таким образом, ожирение - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем современной медицины. В послед- ние десятилетия выявлено множество факторов, участвую- щих в патогенезе ожирения, которые оказывают влияние на разные этапы репродуктивного процесса и приводят к неблагоприятным репродуктивным исходам у женщин. Тем не менее современные исследования зачастую демонстри- руют противоречивые и неоднозначные результаты, что диктует необходимость проведения дальнейших исследовЛаинтиерйа.тура
×

References

  1. Косыгина А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани. Проблемы эндокринологии. 2009; 55 (1): 44-50.
  2. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулино - резистентность. М., 2006.
  3. Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика. М.: МИА, 2004.
  4. Angelidis G, Dafopoulos K, Messini C.I et al. Ghrelin: new insights into female reproductive system - associated disorders and pregnancy. Reprod Sci 2012; 19 (9): 903-10.
  5. Badman M.K, Flier J.S. The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism. Gastroenterology 2007; 132: 2103-15.
  6. Beral V.C. Ovarian cancer and body size: individual participant meta - analysis including 25,157 women with ovarian cancer from 47 epidemiological studies. PLoS Med 2012; 9: 100-20.
  7. Bik W, Baranowska-Bik A, Wolinska-Witort E et al. The relationship between metabolic status and levels of adiponectin and ghrelin in lean women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2007; 23 (6): 325-31.
  8. Blum C.A, Muller B, Huber P et al. Low - grade inflammation and estimates of insulin resistance during the menstrual cycle in lean and overweight women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 90: 3230-5.
  9. Boeing H. Obesity and cancer - the update 2013. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27: 219-27.
  10. Bohler H, Mokshagundam S, Winters S.J. Adipose tissue and reproduction in women. Fertil Steril 2010; 94 (3): 795-825.
  11. Brinkoetter M, Magkos F, Vamvini M et al. Leptin treatment reduces body fat but does not affect lean body mass or the myostatin - follistatin - activin axis in lean hypoleptinemic women. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 301 (1): 99-104.
  12. Budak E, Fernandez Sanchez M, Bellver J et al. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system. Fertil Steril 2006; 85: 1563-81.
  13. Burnett M.S, Devaney J.M, Adenika R.J et al. Cross - sectional associations of resistin, coronary heart disease, and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (1): 64-8.
  14. Campos D.B, Palin M.F, Bordignon V et al. The 'beneficial' adipokines in reproduction and fertility. Int J Obes (Lond) 2008; 32 (2): 223-31.
  15. Cervero A, Horcajadas J.A, Dominguez F et al. Leptin system inembryo development and implantation: a protein in search of a function. Reprod Biomed Online 2005; 10 (2): 217-23.
  16. Chabrolle C, Tosca L, Rame C et al. Adiponectin increases insulin - like growth factor I - induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells. Fertil Steril 2009; 92 (6): 1988-96.
  17. Chavarro J.E, Rich-Edwards J.W, Rosner B.A. A prospective study of dietary carbohydrate quantity and quality in relation to risk of ovulatory infertility. Eur J Clin Nutr 2009; 63 (1): 78-86.
  18. Chavarro J.E, Rich-Edwards J.W, Rosner B.A. Diet and lifestyle in the prevention of ovulatory disorder infertility. Obstetrics and gynecology 2007; 110 (5): 1050-8.
  19. Chou S.H, Mantzoros C. 20 years of leptin: role of leptin in human reproductive disorders. J Endocrinol 2014; 223 (1): 49-62.
  20. Comninos A.N, Jayasena C.N, Dhillo W.S. The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction. Hum Reprod Update 2014; 20 (2): 153-74.
  21. Craig J.A, Zhu H, Dyce P.W et al. Leptin enhances porcine preimplantation embryo development in vitro. Mol Cell Endocrinol 2005; 229 (1-2): 141-7.
  22. Crujeiras A.B, Casanueva F.F. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge. Hum Reprod Update 2014; 34 (5): 123-36.
  23. De Pergola G, Tartagni M, d'Angelo F et al. Abdominal fat accumulation, and not insulin resistance, is associated to oligomenorrhea in non - hyperandrogenic overweight/obese women. J Endocrinol Invest 2009; 32 (2): 98-101.
  24. Donato Jr.J, Cravo R.M, Frazao R et al. Hypothalamic sites of leptin action linking metabolism and reproduction. Neuroendocrinology 2011; 93 (1): 9-18.
  25. Dos Santos E, Pecquery R, de Mazancourt P. Adiponectin and reproduction. Vitam Horm 2012; 90: 187-209.
  26. Fain J.N, Buehrer B, Bahouth S.W et al. Comparison of messenger RNA distribution for 60 proteins in fat cells vs the nonfat cells of human omental adipose tissue. Metabolism 2008; 57: 1005-15.
  27. Fietta P. Focus on leptin, a pleiotropic hormone. Minerva Med 2005; 96: 65-75.
  28. Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Hochberg Z. Endocrinology of adipose tissue - an update. Horm Metab Res 2007; 39: 314-21.
  29. Freeman E.W, Gracia C.R, Sammel M.D et al. Association of anti - mullerian hormone levels with obesity in late reproductive - age women. Fertil Steril 2007; 87 (1): 101-6.
  30. Galliano D, Bellver J. Female obesity: short - and long - term consequences on the offspring. Gynecol Endocrinol 2013; 29 (7): 626-31.
  31. García M.C, López M, Alvarez C.V. Role of ghrelin in reproduction. Reproduction 2007; 133 (3): 531-40.
  32. Guzik T.J, Mangalat D, Korbut R. Adipocytokines - novel link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006; 57: 505-28.
  33. Hausman G.J, Barb C.R, Lents C.A. Leptin and reproductive function. Biochimie 2012; 94 (10): 2075-81.
  34. Heidemann C, Sun Q, van Dam R.M et al. Total and highmolecular - weight adiponectin and resistin in relation to the risk for type 2 diabetes in women. Ann Intern Med 2008; 149 (5): 307-16.
  35. Hirschberg A.L. Polycystic ovary syndrome, obesity and reproductive implications. Womens Health (Lond Engl) 2009; 5 (5): 529-40.
  36. Jungheim E.S, Moley K.H. The impact of type 1 and type 2 diabetes mellitus on the oocyte and the preimplantation embryo. Seminars in reproductive medicine 2008; 26 (2): 186-95.
  37. Jungheim E.S, Travieso J.L, Carson K.R. Obesity and reproductive function. Obstet Gynecol Clin North Am 2012; 39 (4): 479-93.
  38. Jungheim E.S, Travieso J.L, Hopeman M.M. Weighing the impact of obesity on female reproductive function and fertility. Nutr Rev 2013; 71: 3-8.
  39. Kelesidis T, Mantzoros C.S. The emerging role of leptin in humans. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3: 239-48.
  40. Lorenzi T, Meli R, Marzioni D et al. Ghrelin: a metabolic signal affecting the reproductive system. Cytokine Growth Factor Rev 2009; 20: 137-52.
  41. Mantzoros C.S. Leptin in relation to the lipodystrophyassociated metabolic syndrome. Diabetes Metab J 2012; 36 (3): 181-9.
  42. Mantzoros C.S, Magkos F, Brinkoetter M et al. Leptin in human physiology and pathophysiology. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011; 301 (4): 567-84.
  43. Meier U, Gressner A.M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem 2004; 50 (9): 1511-25.
  44. Metwally M, Li T.C, Ledger W.L. The impact of obesity on female reproductive function. Obes Rev 2007; 8 (6): 515-23.
  45. Michalakis K, Mintziori G, Kaprara A. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review. Metabolism 2013; 62 (4): 457-78.
  46. Mitchell M, Armstrong D.T, Robker R.L. Adipokines: implications for female fertility and obesity. Reproduction 2005; 130: 583-97.
  47. Morash B.A, Ur E, Wiesner G et al. Pituitary resistin gene expression: effects of age, gender and obesity. Neuroendocrinology 2004; 79 (3): 149-56.
  48. Moreno-Aliaga M.J, Lorente-Cebrian S, Martinez J.A. Regulation of adipokine secretion by n-3 fatty acids. Proc Nutr Soc 2010; 69 (3): 324-32.
  49. Motta A.B. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome. Curr Pharm Des 2012; 18 (17): 2482-91.
  50. Muccioli G, Lorenzi T, Lorenzi M. Beyond the metabolic role of ghrelin: a new player in the regulation of reproductive function. Peptides 2011; 32 (12): 2514-21.
  51. O’Brien S.M, Fitzgerald P, Scully P et al. Impact of gender and menstrual cycle phase on plasma cytokine concentrations. Neuroimmunomodulation 2007; 14: 84-90.
  52. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil Steril 2008; 90 (Suppl. 5): 21-9.
  53. Ogbuji Q.C. Obesity and reproductive performance in women. Afr J Reprod Health 2010; 14 (3): 143-51.
  54. Ouchi N, Shibata R, Walsh K. Cardioprotection by adiponectin. Trends Cardiovasc Med 2006; 16 (5): 141-6.
  55. Payette C, Blackburn P, Lamarche B et al. Sex differences in postprandial plasma tumor necrosis factor - alpha, interleukin-6, and C-reactive protein concentrations. Metabolism 2009; 58 (11): 1593-601.
  56. Petzel M. Action of leptin on bone and its relationship to menopause. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2007; 151 (2): 195-9.
  57. Pisto P, Ukkola O, Santaniemi M et al. Plasma adiponectin - an independent indicator of liver fat accumulation. Metabolism 2011; 60 (11): 1515-20.
  58. Purcell S.H, Moley K.H. The impact of obesity on egg quality. J Assist Reprod Genet 2011; 28 (6): 517-24.
  59. Rak-Mardyla A. Ghrelin role in hypothalamus - pituitary - ovarian axis. J Physiol Pharmacol 2013; 64 (6): 695-704.
  60. Repaci A, Gambineri A, Pagotto U. Ghrelin and reproductive disorders. Mol Cell Endocrinol 2011; 340 (1): 70-9.
  61. Roa J, Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: Roles of central energy sensors and key molecular mediators. Mol Cell Endocrinol 2014; 45: 128-43.
  62. Sanchez-Garrido M.A, Tena-Sempere M. Metabolic control of puberty: roles of leptin and kisspeptins. Horm Behav 2013; 64: 187-94.
  63. Santoro N, Lasley B, McConnell D et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study. J Clin Endocrinol.Metab 2004; 89 (6): 2622-31.
  64. Savopoulos C, Michalakis K, Apostolopoulou M et al. Adipokines and stroke: a review of the literature. Maturitas 2011; 70 (4): 322-7.
  65. Sirotkin A.V, Pavlova S, Tena-Sempere M et al. Food restriction, ghrelin, its antagonist and obestatin control expression of ghrelin and its receptor in.chicken hypothalamus and ovary. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2013; 164: 141-53.
  66. Stengel A, Tache Y. Ghrelin - a pleiotropic hormone secreted from endocrine x/a - like cells of the stomach. Front Neurosci 2012; 6: 24.
  67. Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity. Endocr Regul 2010; 44 (1): 25-36.
  68. Sturm R, An R. Obesity and economic environments. CA Cancer J Clin 2014; 64 (5): 337-50.
  69. Szczepankiewicz D, Skrzypski M, Pruszynska-Oszmalek E et al. Importance of ghrelin in hypothalamus - pituitary axis on growth hormone release during normal pregnancy in the rat. J Physiol Pharmacol 2010; 61: 443-9.
  70. Taylor P.D, Samuelsson A.M, Poston L. Maternal obesity and the developmental programming of hypertension: a role for leptin. Acta Physiol (Oxf) 2014; 210 (3): 508-23.
  71. Tena-Sempere M. Ghrelin and reproduction: ghrelin as novel regulator of the gonadotropic axis. Vitam Horm 2008; 77: 285-300.
  72. Tena-Sempere M. Ghrelin, the gonadal axis and the onset of puberty. Endocr Dev 2013; 25: 69-82.
  73. Tomas E, Tsao T.S, Saha A.K et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (25): 16309-13.
  74. Toulis K.A, Goulis D.G, Farmakiotis D et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta - analysis. Hum Reprod Update 2009; 15 (3): 297-307.
  75. Trujillo M.E, Scherer P.E. Adipose tissue - derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2006; 27: 762-78.
  76. Tzanavari T, Giannogonas P, Karalis K.P. TNF-alpha and obesity. Curr Dir Autoimmun 2010; 11: 145-56.
  77. Webb P.M. Obesity and gynecologic cancer etiology and survival. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2013; 33: 222-8.
  78. Yamauchi J, Osawa H, Takasuka T et al. Serum resistin is reduced by glucose and meal loading in healthy human subjects. Metabolism 2008; 57 (2): 149-56.
  79. Zhang J, Zhou L, Tang L et al. The plasma level and gene expression of resistin in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2011; 27 (12): 982-7.

Statistics

Views

Abstract: 82

PDF (Russian): 49

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies