Meta-analysis of the effectiveness and safety of drugs line Magne B6 in gynecology

Full Text

Введение Магний (Mg) необходим для поддержки здоровья жен- щины не только в период менструальной функции, бере- менности, но и в перименопаузе. Наиболее яркие клиниче- ские результаты применения препаратов Mg были полу- чены в акушерстве, где препараты органического Mg ис- пользуются для профилактики невынашивания, прежде- временных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, преэклампсии [1]. В то же время дефицит Mg значительно утяжеляет течение таких распространенных гинекологических патологий, как пред- менструальный (ПМС) и климактерический синдром (КС). ПМС возникает за несколько дней до начала менструа- ции как сложный комплекс вегетососудистых, нервно-пси- хических и эндокринных нарушений и сходит на нет к на- чалу менструации. Известно около 150 симптомов ПМС; RESUL TS OF A CLINICAL STUDY наиболее характерными являются масталгия, вздутие жи- вота, тошнота, отечность конечностей разной степени вы- раженности, боли в спине и области таза, тахикардия и аф- фективные нарушения (раздражительность, плаксивость, депрессия и др.). ПМС встречается у 25-90% женщин ре- продуктивного возраста [2]. Этиопатология ПМС включает абнормальное повышение соотношения эстрогены/прогестагены, что стимулирует нарушения водно-солевого обмена (гипернатриемия, ги- покалиемия, гипомагнеземия), задержку жидкости и разви- тие отеков, повышение уровней ангиотензина II и гипер- альдостеронизм, нарушения нервно-мышечной возбуди- мости и лабильность эмоциональной сферы [2]. Ряд нутри- ентных факторов (дефициты витаминов С, Е, группы В, меди, цинка, Mg) также вносит существенный вклад в раз- витие ПМС [3]. Патогенетическая терапия включает компенсацию пере- численных нутриентных дефицитов, лечебную физкуль- туру, психотерапию, нестероидные противовоспалитель- ные препараты, а в более тяжелых случаях - применение гормонотерапии и антидепрессантов. Лечение ПМС обычно проводится циклами: 3-6 мес прием, 3-6 мес пере- рыв [2]. Фундаментальные и клинические исследования показы- вают, что дефицит Mg и пиридоксина играет важную роль в формировании ПМС и более тяжелого протекания заболе- вания. Во-первых, обращает на себя внимание родствен- ность характерных для ПМС жалоб, патогномоничных для дефицита Mg (эмоциональная лабильность, утомляемость, головные боли, страхи, зябкость, тахикардия и перебои в сердце, повышение артериального давления и т.д.) [2-4]. Уже этот факт позволяет предположить, что использование препаратов органического Mg может быть перспективно в терапии ПМС. Во-вторых, гиперэстрогения способствует усиленному выведению Mg из организма, провоцируя развитие как упо- мянутой выше симптоматики дефицита Mg, так и долговре- менных последствий дефицита Mg и пиридоксина. Между эстрогенами, с одной стороны, и Mg и пиридоксином - с другой имеются отношения физиологического антаго- низма: эстрогены способствуют снижению обеспеченно- сти организма этими двумя нутриентами. Уровни Mg до- стоверно снижаются во время эстрогеновой (фолликуляр- ной) фазы менструального цикла (МЦ) и обратно пропор- ционально уровням эстрогена в сыворотке. Повышенный уровень эстрогенов в плазме крови также способствует вы- ведению из организма витамина В6 [4]. В-третьих, недостаточность Mg и витамина В6 вносит существенный вклад в патогенез синдрома [5]. По нашим дан- ным, до 63% женщин с ПМС имеют пограничный и умерен- ный дефицит Mg, подтверждаемый как клиническими про- явлениями дефицита Mg, так и исследованием уровня Mg в крови и волосах. Mg оказывает значительное влияние на метаболизм катехоламиновых нейротрансмиттеров, серо- тонина и простагландинов (ПГ) на молекулярном уровне, восстанавливая баланс этих факторов и профилактируя нейропсихические, болевые, отечные проявления у жен- щин с ПМС [3]. Важным достижением в понимании процессов взаимо- связи гормональной цикличности и баланса Mg у женщин является определение месячного биоритма Mg, связанного с МЦ. У здоровых женщин уровень Mg в крови находится в диапазоне нормы или субнормы и имеет четкий месячный ритм - уровни Mg увеличиваются в прогестероновую фазу цикла [5]. Однако у женщин с ПМС устанавливается патоло- гический биоритм уровня Mg с недостаточно выраженным подъемом во II фазу цикла или даже с падением уровня Mg во II фазу и во время менструации. Таким образом, недоста- точность Mg у женщин с ПМС вносит существенный вклад в патогенез синдрома. Поэтому компенсация дефицита Mg может являться существенным компонентом терапии ПМС. Заметим, что использование препаратов Mg перорально на основе неорганических форм (оксид, сульфат, хлорид и др.) ограничивается фармакокинетическими (низкая био- доступность, типично - менее 5%) и органолептическими (неприятный, часто горький вкус) особенностями. Более того, неорганические формы Mg характеризуются рядом побочных эффектов (снижение кислотности желудочного сока, изжога, диарея, тошнота), которые практически пол- ностью исключены при использовании препаратов на ос- нове органических солей Mg. Отечественными и отдельными зарубежными исследова- телями проведен ряд клинических испытаний препаратов Mg на основе органических солей цитрата, пидолата и лак- тата для профилактики дефицита Mg у пациенток с ПМС. В настоящей работе представлены результаты метаанализа этих исследований для оценки влияния препаратов на ос- нове цитрата, пидолата и лактата Mg на лечение ПМС. Вторым весьма перспективным направлением использо- вания препаратов органического Mg в гинекологии яв- ляется сопровождение менопаузальной гормональной те- рапией (МГТ) в перименопаузе. Использование Mg и пири- доксина в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами для МГТ снижает риск побочных эффектов МГТ, таких как тромбообразование, гиперэстрогения, гипергомоцистеи- немия, желчнокаменная болезнь. Кроме того, прием Mg и пиридоксина в перименопаузе улучшает функционирова- ние вегетативной нервной системы, что соответствует су- щественному улучшению качества жизни. Материалы и методы Виды исследований. Все опубликованные и продолжаю- щиеся клинические исследования эффективности и безопас- ности использования препаратов Mg в форме цитрата, лак- тата или пидолата для терапии ПМС и сопровождения МГТ. Участники. Пациентки с подтвержденным диагнозом ПМС (диагноз №94.3 «Синдром предменструального на- пряжения» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - МКБ-10); пациентки с КС (диагноз №95.1 «Менопауза и климактерическое состояние у жен- щины» по МКБ-10). Терапевтическое вмешательство. Прием препаратов Mg в дозах 150-200 мг/сут (в расчете на Mg2+) в течение 90-180 дней. В случае если применялась пульс-терапия (препарат дается только во второй половине МЦ), был про- изведен пересчет суточной дозы в среднем по месяцу. Та- ким образом, если при пульс-терапии пациентка получала, к примеру, 360 мг/сут Mg в течение 15 дней, то дозировка последнего в среднем по месяцу была равна 180 мг/сут. Основные критерии оценки эффективности тера- пии. Частота встречаемости симптоматики ПМС и КС до и после терапии. Состояние здоровья пациенток оценива- лось по группам симптомов ПМС с учетом показателей ар- териального давления. Состояние пациенток в перименопаузе также оценива- лось по балльной шкале модифицированного менопаузаль- ного индекса (ММИ). Значение ММИ, равное 12-34 баллам, соответствует легкой степени выраженности КС; равное 35-58 баллам - умеренной выраженности, более 58 бал- лов - тяжелой. Нейровегетативные нарушения оценива- лись следующим образом: 10-20 баллов - легкая степень, 21-30 - умеренная выраженность, более 30 - тяжелая; ме- таболические и психоэмоциональные нарушения: 1-7 бал- лов - легкая степень, 8-14 - умеренная выраженность, бо- лее 14 - тяжелая степень. Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине Medline (более 23 млн публикаций), Embase (более 27 млн публикаций), российский портал Elibrary (15 млн публикаций), базы данных Российской государст- венной библиотеки (для нахождения авторефератов и пол- ных текстов соответствующих диссертационных работ). Сбор и анализ данных: собираемые данные обрабаты- вались, как описано в работе M.Clarke [6]. Были использо- ваны критерии оценки качества биомедицинских исследо- ваний, сформулированные и апробированные в моногра- фиях [7, 8]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. Когда возможно, были запрошены исход- ные таблицы данных, использованные для подготовки ори- гинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все иссле- дования, удовлетворяющие критериям включения, были использованы в первоначальном анализе. Таблица 1. Исследования, вошедшие в метаанализ эффектов препаратов Mg при ПМС Исследование Соль Mg Доза, мг/сут Длительность курса, сут Суммарная доза, мг Число случаев F.Facchinetti и соавт., 1991 [12] Пидолат 180 120 21 600 28 В.А.Лебедев и соавт., 2008 [13] Лактат 150 180 27 000 48 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 [14] Лактат 150 180 27 000 120 О.А.Громова и соавт., 2003 [15] Пидолат 150 90 13 500 36 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 [16] Лактат 150 180 27 000 768 Итого - 156±12 150±38 23 220±5291 1000 Таблица 2. Результаты метаанализа клинических исследований применения препаратов Mg на основе органических солей для терапии ПМС Показатель Число исследований Число пациентов на начало исследования Число пациентов к концу исследования ОР 95% ДИ p Раздражительность 5 453 775 0,24 0,20-0,29 <10-33 Депрессия 5 379 537 0,53 0,44-0,63 <10-20 Головная боль 5 118 219 0,48 0,37-0,61 <10-15 Масталгия и мастодиния 5 364 717 0,23 0,19-0,27 <10-38 Вздутие живота, метеоризм 5 335 489 0,53 0,44-0,63 <10-12 Отечность 5 114 262 0,36 0,28-0,46 <10-25 Плаксивость 3 285 432 0,51 0,42-0,61 <10-35 Потливость 3 46 190 0,20 0,14-0,28 <10-27 Критериями включения являлись: Преимущественное использование препаратов Mg в терапии ПМС/КС. Использовались именно препараты Рис. 1. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения раздражительности и эмоциональной лабильности. Mg, а не каких-либо других витаминно-минеральных комплексов или виды терапии (за исключением пири- доксина, который входит в состав исследуемых препа- ратов на основе цитрата, лактата и пидолата Mg). Использование препаратов только на основе опреде- ленных органических солей Mg (а именно цитрата, пи- долата или лактата). Если в исследовании использо- вался оксид или форма Mg была не указана (как, напри- мер, в исследованиях A.Walker, 1998 [9], M. de Souza, 2000 [10] и др.), то такие исследования были исклю- Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Терапия Магне В6 12 25 54 1 361 0-й день 18 43 96 9 609 р 0,108 0,00005 2,14×10-8 0,0064 <10-20 -33 ОР (95% ДИ) чены из метаанализа. Метаанализ 453 755 <10 Дозировки Mg не менее 100 мг/сут. Метаанализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические дан- ные представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взве- шенной разности средних с 95% ДИ. Расчеты производи- лись с использованием авторского пакета программ Med- study, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [11]. Визуализация результатов метаанализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц Microsoft Excel. Результаты и обсуждение Поиск в базах данных привел к идентификации 16 кли- нических исследований по использованию препаратов Mg для терапии ПМС и 3 клинических исследований по ис- пользованию препаратов Mg для сопровождения МГТ в пе- рименопаузе. Метаанализ исследований по использованию Mg в терапии ПМС Из 16 идентифицированных исследований критериям включения соответствовало 5 работ по использованию препаратов Mg для терапии ПМС [12-16]. Практически все исследования имели одногруппный дизайн (оценка эф- фективности препарата в динамике лечения без группы сравнения), рандомизированный дизайн был заявлен только в исследовании F.Facchinetti (1991 г.) [12]. Во всех этих исследованиях терапия ПМС заключалась преимуще- ственно в использовании препаратов Mg, поэтому мета- анализ проводился по анализу эффектов препарата Mg в динамике лечения. Таким образом, в метаанализ было включено 5 клинических исследований по использованию цитрата, пидолата или лактата Mg в оценке динамики тера- пии ПМС. Примечание. Положение квадратов указывает на значение ОР по отдельным исследованиям; соответствующие 95% ДИ представлены линиями, проходящими через квадраты. Во включенных в метаанализ исследованиях [12-16] уча- ствовали в общей сложности 1 тыс. пациенток. Подробная информация о каждом исследовании приведена в табл. 1. Средняя суточная доза элементарного Mg составила 260±75 мг/сут, средняя длительность курса - 107±49 сут, средняя суммарная доза Mg, полученного пациентками за все время терапии, - 26 600±13388 мг. Между исследова- ниями не было отмечено достоверных различий в возрасте пациенток (средний возраст 32 года, 95% ДИ 21-38). Метаанализ (табл. 2) показал, что терапия ПМС посредством препаратов Mg ассоциирована со снижением в динамике лечения таких проявлений ПМС, как раздражительность и эмоциональная лабильность (5 исследований, р<10-33), де- прессия (5 исследований, р<10-20), головная боль (5 иссле- дований, р<10-15), масталгия и мастодиния (5 исследований, р<10-38), вздутие живота, метеоризм (5 исследований, р<10-12), отечность, чувство распирания (5 исследований, р<10-25), плаксивость (3 исследования, р<10-35) и потливость (3 исследования, р<10-27). Удаление того или иного отдель- ного исследования из метаанализа (в соответствии с про- цедурой пертурбационного анализа данных биомедицин- ских исследований [8] не оказывало выраженного воздей- ствия на достоверность описанных далее результатов. Метаанализ показал позитивный эффект препаратов Mg и пиридоксина на снижение таких нейропсихических откло- нений при ПМС, как раздражительность (рис. 1), депрессия и плаксивость (см. табл. 2). В частности, в метаанализ эффек- тов препаратов линии Магне В6 вошло 5 исследований, в ко- торых оценивалось воздействие приема препаратов на раз- дражительность. Был установлен существенный позитивный эффект по снижению риска раздражительности - при приеме препаратов линии Магне В6 раздражительность сни- жается в 4 раза (ОР 0,24, 95% ДИ 0,20-0,29, р<10-33). Рис. 2. Улучшение общего состояния пациенток с ПМС, принимавших разные дозы витамина В6 (данные систематического анализа K.Wyatt [17]). 1 10 100 Рис. 3. Экспрессия гена GAD2 активируется эстрогенами, образующийся В6-зависимый белок глутаматдекарбоксилаза необхо- дим для синтеза ГАМК. Эстрогены Пиридоксальфосфат ГАМК Рецептор эстрогенов в мозге Запуск синтеза глутаматдекарбо- Аминокислотные остатки, связывающие В и ГАМК ксилазы в нейронах Аминокислотная последовательность Вторичная структура белка ГАМК, В6-связывающий домен Структурный домен 6 Рис. 4. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения риска депрессивных состояний при ПМС. Витамин В6, мг Barr, 1984 (100) Williams и соавт., 1985 (100) Kendall и соавт., 1987 (150) Doll и соавт., 1989 (50) Масталгия Colin, 1982 (500) Smallwood и соавт., 1986 (200) Витамин В6 (депрессивные симптомы) Williams и соавт., 1985 (депрессия) Kendall и соавт., 1987 (отрицательные эмоции) Doll и соавт., 1989 (эмоциональная подавленность) Поливитамины, мг B енток с ПМС (рис. 2). Вероятность, что состояние пациен- ток улучшится при приеме пиридоксина, была в 2,3 раза выше при сравнении с плацебо (отношение шансов - ОШ 2,32, 95% ДИ 1,95-2,54) [17]. Для симптомов депрессии ОШ 6 Мультивитамины, мг В6 Chakmakjian и соавт., 1985 (300) Stewart, 1987 (200) Stewart, 1987 (100) London и соавт., 1991 (600) London и соавт., 1991 (300) Итого 0,1 Chakmakjian и соавт., 1985 (100) London и соавт., 1991 (600) London и соавт., 1991 (300) 0,1 1 ОШ 10 Эффект плацебо Эффект В 6 ОШ В пользу плацебо В пользу В6 Примечание. Квадратами отмечены ОШ, 95% ДИ показаны линиями. по сравнению с плацебо составило 1,69 (95% ДИ 1,39-2,06). Подтвержденное в доказательных исследованиях поло- жительное воздействие пиридоксина на состояние паци- енток с ПМС обусловлено его необходимостью для синтеза ряда нейротрансмиттеров. По результатам проведенного ранее полногеномного анализа [18] было установлено, что среди генов, активируемых рецепторами эстрогенов, по крайней мере четыре кодируют В6-зависимые белки. В частности, В6-зависимый белок глутаматдекарбоксилаза (ген GAD2) вовлечен в синтез «тормозящего» нейротрансмиттера -аминомасляной кислоты - ГАМК (рис. 3). Поэтому дефицит пиридоксина будет приводить к наруше- ниям нейротрансмиттерного баланса и повышению риска нейропсихических отклонений при характерной для ПМС гиперэстрогении. В настоящем метаанализе было установлено, что прием препаратов органического Mg снижает риск возникновения депрессивных состояний при ПМС. Так, при приеме препа- ратов линии Магне В6 в течение нескольких циклов было установлено достоверное снижение риска депрессивной симптоматики (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44-0,63, р=10-20; рис. 4). Следует отметить, что эффект препаратов линии Магне В6 обусловлен не только наличием в составе препарата пири- доксина, но и Mg. Из клинических исследований по невро- логии известно, что прием препаратов Mg способствует стабилизации эмоциональной сферы на фоне хрониче- ского стресса [19]. Полногеномный анализ [18] показал, что среди генов, активируемых рецепторами эстрогенов, 11 кодируют Mg-зависимые белки. Активируемые эстроге- нами Mg-зависимые белки выполняют широкий спектр физиологических ролей и, в частности, могут осуществлять влияние эстрогенов на метаболизм нейротрансмиттеров, необходимых для предотвращения депрессивных состоя- ний. Например, Mg-связывающий фермент аденилатцик- лаза-9 (ген ADCY9) участвует в передаче сигнала адренер- гических рецепторов. Mg-связывающий фермент инозитол Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 5 13 52 2 307 379 0-й день 10 23 66 8 430 537 р 0,131 0,03501 0,07066 0,04089 <10-18 <10-20 ОР (95% ДИ) полифосфат фосфатаза 1 (ген INPP1) необходим для регу- лировки отклика нейронов на разные нейротрансмиттеры. Уровень Mg положительно влияет на осуществление био- логических функций эстрогенов. Так, ион Mg в 10 раз ослабляет взаимодействия рецепторов эстрогена с бел- ками ERBF, устраняя ингибирующие эффекты ERBF на транспорт комплексов эстрогенрецептор внутрь ядра клетки и тем самым способствуя осуществлению физиоло- гических эффектов эстрогенов и снижению резистентности клеток к эстрогенам [5]. Заметим, что фермент инозитол полифосфат фосфатаза 1 является одним из вероятных медиаторов осуществления биологических эффектов другого микроэлемента - лития, прием препаратов которого способствует накоплению Mg Рис. 5. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения плаксивости при ПМС. в тканях организма и профилактике депрессии [20]. Таким образом, результаты метаанализа подтверждаются извест- Исследование Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 38 1 246 285 0-й день 56 15 361 432 р 0,01729 0,00007 <10-10 <10-35 ОР (95% ДИ) ными данными о молекулярных механизмах воздействия Mg и пиридоксина на баланс нейротрансмиттеров. Метаанализ показал, что прием Магне В6 способствует снижению плаксивости и эмоциональной лабильности при ПМС почти в 2 раза (ОР 0,51, 95% ДИ 0,42-0,61, р<10-35; рис. 5). Отчасти этот эффект связан с обсуждаемыми выше эффектами Mg и пиридоксина на синтез нейротрансмитте- ров. Кроме того, возникающая при ПМС сниженная продук- ция серотонина, «защитного» ПГE1, лей- и мет-энкефалина (опиоидных нейропептидов-нейротрансмиттеров, модули- Из фундаментальных и доказательных исследований из- вестно, что повышенная обеспеченность пиридоксином способствует стабилизации эмоциональной сферы. Систе- матический обзор рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований эффективности пиридоксина в терапии ПМС включил 9 опубликованных рандомизиро- ванных исследований (суммарно 940 пациенток с ПМС). При сравнении с плацебо применение пиридоксина в фар- макологических дозировках (50-600 мг/сут) способство- вало снижению отечности и улучшению состояния пацирующих настроение у женщин с ПМС) и, наоборот, гипер- продукция ПГE2, ПГF2 определяет характер и глубину нейро- психических отклонений, а также степень десинхроноза и снижения порога возбудимости симпатической нервной си- стемы и порога болевой чувствительности у больных. С точки зрения молекулярной фармакологии, Mg воздей- ствует на все эти механизмы, снижая раздражительность и плаксивость, стабилизируя эмоциональную сферу при ПМС. Нормализация обмена ПГ, происходящая при достаточ- ной обеспеченности организма Mg и пиридоксином, со- Рис. 6. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения головной боли при ПМС. действует восстановлению баланса вазоконстрикторных и вазодилаторных процессов. Нарушения вазодилатации, возникающие, в частности, при дисбалансе ПГ, способ- Исследование Терапия Магне В6 0-й день р ОР (95% ДИ) ствуют развитию головной боли. В настоящем метаанализе Рис. 7. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения вздутия живота/метеоризма. Исследование Терапия Магне В6 0-й день р F.Facchinetti и соавт., 1991 10 14 0,28 В.А.Лебедев и соавт., 2008 12 F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ 7 15 27 1 68 118 16 17 46 5 135 219 0,0001 0,00046 0,00768 0,08808 4,47×10-7 <10-15 было установлено, что прием пациентками с ПМС препара- тов Магне В6 достоверно снижает риск головной боли в 2 раза (ОР 0,48, 95% ДИ 0,37-0,61, р<10-15; рис. 6). Сочетанный прием Mg и пиридоксина оказывает поло- жительное влияние на функционирование вегетативной нервной системы. К нарушениям вегетатики при ПМС от- носятся такие симптомы, как вздутие живота, метеоризм, повышенная потливость. Проведенный метаанализ пока- зал, что Магне В6 способствует снижению риска вздутия живота и метеоризма при ПМС на 47% (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44-0,63, р<10-12; рис. 7). ОР (95% ДИ) Прием препаратов линии Магне В6 способствует нормали- зации и другого клинического проявления дисрегуляции ве- гетативной нервной системы - потливости. Метаанализ по- казал, что терапия способствует снижению риска потливости при ПМС в 5 раз (ОР 0,20, 95% ДИ 0,14-0,28, р<10-27; рис. 8). 33 0,00002 56 0,06598 Проведенный нами метаанализ показал, что прием Магне В6 способствует снижению отечности кожи и под- кожной клетчатки при ПМС (ОР 0,36, 95% ДИ 0,28-0,46, р<10-25; рис. 9). Отечность усиливается во II фазу МЦ и сти- мулирует развитие многих других клинических симптомов ПМС (масталгии, головной боли, потливости и др.). Важную роль в патогенезе отечной формы ПМС играют гипер- эстрогения и гипопрогестеронемия в лютеиновую фазу МЦ, дисбаланс системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также гиперпролактинемия. Важно отметить, что не только гиперэстрогения способствует усиленному выведению Mg, но и дефицит последнего стимулирует развитие гипер- Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 42 О.А.Громова и соавт., 2003 2 25 2,16×10-8 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 269 361 1,82×10-6 Метаанализ 335 489 <10-12 Рис. 8. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения потливости. эстрогении (так как на фоне дефицита Mg формируется ре- зистентность клеток к эстрогенам, что и приводит к повы- Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 9 1 45 46 0-й день 16 10 180 190 р 0,0598 0,0032 <10-12 <10-27 ОР (95% ДИ) шенной секреции эстрогенов) [5]. И, наконец, метаанализ исследований по использованию препаратов органического Mg при ПМС показал, что регу- лярный прием Магне В6 в режиме «пульс-терапии» способ- ствует снижению риска масталгии и мастодинии в 4,35 раза, т.е. на 77% (ОР 0,23, 95% ДИ 0,19-0,27, р<10-38; рис. 10). Масталгия/мастодиния - один из основных и наиболее не- приятных симптомов ПМС, ассоциированный с гиперпро- лактинемией и нарушениями обмена ПГ. Воздействие Магне В6 на снижение симптоматики ма- сталгии связано прежде всего с молекулярными эффектами Mg на передачу сигнала от дофаминовых рецепторов. Как известно, облегчение симптоматики масталгии ассоцииро- Рис. 9. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения отечности при ПМС. вано с торможением избыточного высвобождения пролак- тина вследствие блокировки дофаминовых рецепторов Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Рис. 10. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения масталгии/мастодинии. Исследование Терапия Магне В6 0-й день р F.Facchinetti и соавт., 1991 9 22 0,0005 В.А.Лебедев и соавт., 2008 14 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 46 О.А.Громова и соавт., 2003 2 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 293 Метаанализ 364 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 10 12 12 3 77 114 0-й день 18 25 24 15 180 262 р 0,00047 0,00641 0,03006 0,03407 <10-14 <10-25 ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ) 40 8,83×10-8 2-гo типа в клетках гипофиза [21]. Биологические эффекты дофамина осуществляются через взаимодействие с дофа- миновыми рецепторами, активирующими сигнальные G-белки и затем Mg-зависимые ферменты аденилатцик- лазы. Фармакологические исследования показали суще- ствование двух типов дофаминовых рецепторов: D1 (ре- цепторы D1, D5) и D2 (рецепторы D2, D3 и D4). Рецепторы типа D1 активируют аденилатциклазы, а рецепторы типа 2 - ингибируют. Так как Mg опосредует внутриклеточ- ную передачу сигнала от всех типов дофаминовых рецеп- торов (рис. 11), то дефицит Mg будет вызывать нарушения дофаминового баланса, сходные с низкоселективной ги- перактивацией рецепторов типа D2 и недостаточной акти- вацией рецепторов типа D1 [18]. Соответственно, повыше- ние обеспеченности Mg будет снижать избыточную актива- цию рецепторов типа D2, что приведет к снижению гипер- пролактинемии и, следовательно, масталгии и мастодинии. Настоящее исследование является первым метаанализом по использованию препаратов органического Mg для тера- пии ПМС. До сих пор в мировой практике такого анализа не 86 2,10×10-7 было проведено, так как: 5 0,232 большинство достоверных исследований по данной теме осуществлено именно российскими исследователями; 564 <10-21 717 <10-38 вследствие информационного и языкового барьера за- рубежные исследователи зачастую или не способны получить, или не заинтересованы в доступе к миллио- нам статей российских коллег. Рис. 11. Рецепторы дофамина, Mg и внутриклеточные сигналь- ные каскады. Также подчеркнем, что представленный метаанализ не страдает от типичных ошибок, присущих метаанализам та- кого рода. В частности, неоднородность выборки сведена к минимуму за счет исключения исследований, проведенных как с неорганическими формами Mg (оксид), так и с дру- гими органическими солями (помимо цитрата, лактата и пидолата), и вследствие формирования выборки пациенток одной возрастной группы, для которых диагноз ПМС был подтвержден. Также следует отметить достаточно высокую детализацию клинических наблюдений в работах отече- ственных исследователей. Прежде всего данное утвержде- ние относится к работе В.Н.Прилепской (2012 г.) [16], в кото- рой представлены результаты анализа более 30 симптомов ПМС в динамике лечения препаратами линии Магне В6. Метаанализ исследований по использованию Mg в поддержке МГТ в перименопаузе В ходе проведения настоящего метаанализа было най- дено три клинических исследования, в которых рассматри- валась взаимосвязь между приемом Магне В6 и облегче- нием симптомов КС при использовании заместительной гормональной терапии. Каждое из исследований показало эффективность применения препарата Магне В6 в составе той или иной комплексной терапии. Однако, как видно из дальнейшего изложения, терапевтические режимы были весьма разными, в каждом изучены различные конечные точки и значения различных показателей состояния здо- ровья пациентки. Столь существенные различия в дизайне найденных исследований делают невозможным формаль- ное применение процедуры метаанализа к данному набору исследований. Рассмотрим результаты этих исследований более подробно. В работе У.В.Зимовина (2007 г.) была применена ком- плексная терапия климактерия (n=25), включившая препа- рат Климадинон (1 таблетка в сутки), Магне-В6 (2 таблетки 3 раза в сутки), Милдронат (внутримышечно 5 мл/сут в течение 10 сут, затем таблетки 500 мг 2 раза в сутки) и фи- зиотерапия с помощью аппарата «Инфита-С» (10 проце- дур). Терапия проводилась в среднем в течение 2 мес. Ком- плексная терапия приводила к снижению таких симптомов климактерия, как слабость (р<10-7), потливость (р<10-6), эмоциональная лабильность (р<10-6), усиленное сердце- биение (р<10-6). После лечения ни одна женщина не жаловалась на нарушение сна (2=42,79), не отмечалось случаев приливов у 1/3 пациенток (n=8,32%). Лечение не отрази- лось на метаболических симптомах, таких как изменение массы тела, сухость слизистой влагалища, мышечно-сустав- ные боли, либидо. Наглядно демонстрирует эффектив- ность предложенной терапии общее количество баллов ММИ, которое достоверно (р<10-8) уменьшилось от 36,8±2,5 до 24,2±2,17. Исследование вариабельности ритма сердца у женщин, получивших курс терапии, показало до- стоверное изменение показателей вегетативного тонуса. Установленные по вариабельности ритма сердца изменения соответствуют улучшению адаптационного потен- циала и резервных возможностей организма пациенток в результате терапии. В работе Л.Б.Николаева (2014 г.) представлены результаты когортного исследования с участием 150 женщин 45-55 лет с КС легкой и средней степени. В исследование вошли паци- ентки, у которых установлено наличие КС легкой (индекс Купермана равен 12-34 баллам) и средней (индекс Купер- мана равен 35-58 баллам) степени тяжести. У каждой жен- щины было подтверждено отсутствие субкомпенсирован- ной или декомпенсированной экстрагенитальной патоло- гии и злокачественных заболеваний любой этиологии, ати- пических форм патологии органов малого таза. Пациентки в 1-й группе (основная, n=90) получали МГТ (Фемостон) в сочетании с препаратом Магне В6 форте (1 таблетка 3 раза в сутки) в течение 2 мес. Во 2-й группе (сравнения, n=60) па- циентки получали только Фемостон. Проводилась оценка состояния соматического и репродуктивного здоровья за счет сбора анамнеза, подсчета индекса Купермана, балль- ной оценки дефицита Mg по опроснику и результатов кли- нико-лабораторного обследования, которое проводили че- рез 6, 9 и 12 мес после начала терапии. На момент начала исследования повышенный уровень тре- вожности наблюдался у 90%, приливы - у 90%, атрофические изменения кожи (сухая, истонченная) - у 57% пациенток. Средние уровни Mg в плазме крови составили 0,58±0,04 ммоль/л, гомоцистеина - 12,84±0,21 мкмоль/л. Сравнение со- стояния пациенток 1 и 2-й групп через 6 мес терапии пока- зало, что при сочетании МГТ с приемом Магне В6 форте про- исходит достоверное (p<0,05) снижение индекса Купермана (-5,1 балла), снижение баллов магниевого дефицита (-26 бал- лов), повышение уровней Mg в плазме крови (+0,17± 0,04 ммоль/л) по сравнению со 2-й группой, прошедшей только МГТ, без поддержки препаратом Mg. Между 1 и 2-й группами отмечены достоверные отличия в уровнях тревож- ности - 23 и 75% соответственно и встречаемости нарушений гемостаза - 9,7 и 83% соответственно. Через 9 и 12 мес тера- пии достигнутые положительные эффекты сохранялись. Комплексное клинико-лабораторное обследование 60 женщин с КС в возрасте 42-59 лет (Н.В.Спиридонова, 2012) показало эффективность совместного применения МГТ (Фемостон) в сочетании с Магне В6 форте (1 таблетка 3 раза в сутки). В исследование вошли пациентки с интакт- ной маткой/придатками и концентрацией фолликулости- мулирующего гормона в плазме крови более 35 нг/мл. Кри- териями исключения служили хронические заболевания почек, печени, эндокринной и сердечно-сосудистой си- стемы, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), нали- чие злокачественных заболеваний в анамнезе и настоящий момент, гиперчувствительность к компонентам Магне В6 форте и Фемостона, а также женщины, регулярно получав- шие любые Mg-содержащие препараты в течение предше- ствующих 6 мес, гормональные или растительные препа- раты с целью лечения КС в предшествующие 3 мес до на- чала исследования. В 1-й группе пациентки принимали Магне В6 форте в течение 2 мес, во 2-й - Магне В6 форте и Фемостон. Состояние пациенток оценивали посредством общего осмотра с определением артериального давления, измерением массы тела, анкетирования с целью определе- ния оценки тяжести КС с выявлением клинических вариан- тов нейровегетативных, эндокринно-метаболических, психоэмоциональных нарушений с использованием ММИ. В группе пациенток, использующих МГТ в сочетании с Магне В6 форте в течение 1 мес, ММИ снизился более значи- тельно (на 11,57±2,31 балла, р=0,004), чем в группе с Mg (р=0,019): у 20 (87%) пациенток снизился, у 2 - не изменился. Наблюдалось максимальное снижение нейровегетативных проявлений у 100% пациенток (8,26±1,34 балла, р=0,004), эн- докринные нарушения уменьшились у 57% женщин (-1,74±0,43 балла, р=0,001), психоэмоциональные проявления уменьшились у 48% пациенток (-1,57±0,67 баллов, р=0,029). В группе пациенток, принимавших Магне В6 форте, также отмечена положительная динамика: ММИ снизился на 6,77±0,92 балла (р<0,001): у 29 (83%) пациенток сни- зился, у 3 (8%) - не изменился. Наблюдалось максимально выраженное снижение нейровегетативных проявлений (4,66±0,63 балла, р=0,004): уменьшение жалоб у 32 (91%) женщин. Метаболические и эндокринные проявления уменьшились на 0,89±0,29 балла (р<0,001): у 22 (63%) сни- зились, у 9 (39%) - не изменились. Частота психовегетатив- ных расстройств продолжала снижаться (-1,23±0,31 балла, р<0,001): у 21 (60%) - снизилась, 9 (39%) - не изменилась. Таким образом, представляется весьма перспективным использование цитрата, лактата и пидолата Mg в сочетании с пиридоксином для поддержки МГТ при КС. Для проведе- ния более полного метаанализа требуется проведение ран- домизированных исследований по данному направлению. Заключение Наиболее значительные результаты были получены в ходе метаанализа эффективности использования Магне В6 при ПМС, который проявляется нервно-психической и ве- гетососудистой симптоматикой, сопряженной с наруше- ниями гормонального, нейротрансмиттерного и электро- литного баланса и прежде всего гиперэстрогенией. Род- ственность симптоматики ПМС и дефицита Mg, стимули- рование гиперэстрогенией усиленного выведения Mg и пи- ридоксина из организма, существенный вклад дефицита Mg и витамина В6 в патогенез ПМС указывает на важность использования препаратов Mg в терапии и профилактике ПМС. Представленные в настоящей работе результаты ме- таанализа 5 клинических исследований подтверждают ре- зультаты фундаментальных исследований и указывают на важность использования препаратов на основе органиче- ских солей Mg цитрата, лактата и пидолата в терапии ПМС. Проведенный метаанализ использования препаратов ли- нии Магне В6 у женщин для сопровождения МГТ указал на снижение риска нейровегетативных, эндокринно-метабо- лических, психоэмоциональных нарушений. В частности, имеющиеся данные по сопровождению МГТ препаратами Магне В6 указывают на улучшение показателей гемостаза и состояния вегетативной нервной системы.

About the authors

O A Gromova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com
153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

I Yu Torshin

Moscow Institute of Physics and Technology

141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9

T R Grishina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

I S Sardaryan

Saint Petersburg Pediatric University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: klinika.spb@gmail.com
194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

A G Kalacheva

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

L B Nikolaeva

Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikolb@kemcardio.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

N V Kerimkulova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

References

Supplementary files