Meta-analysis of the effectiveness and safety of drugs line Magne B6 in gynecology

Abstract

Magnesium deficiency is an important factor in the etiopathogenesis of premenstrual syndrome (PMS) and the cause of complications in patients receiving menopausal hormone therapy (MHT).Materials and methods. The results of a meta-analysis of 8 clinical studies on the use of magnesium preparations in the form of organic salts for oral administration.Conclusions. PMS therapy includes the use of drugs, e.g. magnesium which is associated with a reduction in PMS symptoms: irritability, and emotional lability (5 studies, n=775, OR 0,24, 95% CI 0,20-0,29, p<10-33), depression (5 studies, n=537, OR=0,53, 95% CI 0,44-0,63, p<10-20), headache (5 studies, n=219,OR 0,48, 95% CI 0,37-0,61, p<10-15), and mastalgia mammalgia (5 studies, n=717, OR 0,23, 95% CI 0,19-0,27, p<10-38), bloating, flatulence (5 studies,n=489, OR 0,53, 95% CI 0,44-0,63, p<10-12), swelling, a feeling of "fullness" (5 studies, n=262, OR 0,36, 95% CI 0,28-0,46, p<10-25), tearfulness (3 studies, n=432, OR 0,51, 95% CI 0,42-0,61, p<10-35), sweating (3 studies, n=190, OR 0,20, 95% CI 0,14-0,28, p<10-27). Side effects associated with taking drugs were noted. In general, the meta substantiates of widespread use of preparations based on organic magnesium salts (citrate, lactate and pidolate) in the treatment of PMS and accompanied MGT.

Full Text

Введение Магний (Mg) необходим для поддержки здоровья жен- щины не только в период менструальной функции, бере- менности, но и в перименопаузе. Наиболее яркие клиниче- ские результаты применения препаратов Mg были полу- чены в акушерстве, где препараты органического Mg ис- пользуются для профилактики невынашивания, прежде- временных родов, плацентарной недостаточности, угрозы прерывания беременности, преэклампсии [1]. В то же время дефицит Mg значительно утяжеляет течение таких распространенных гинекологических патологий, как пред- менструальный (ПМС) и климактерический синдром (КС). ПМС возникает за несколько дней до начала менструа- ции как сложный комплекс вегетососудистых, нервно-пси- хических и эндокринных нарушений и сходит на нет к на- чалу менструации. Известно около 150 симптомов ПМС; RESUL TS OF A CLINICAL STUDY наиболее характерными являются масталгия, вздутие жи- вота, тошнота, отечность конечностей разной степени вы- раженности, боли в спине и области таза, тахикардия и аф- фективные нарушения (раздражительность, плаксивость, депрессия и др.). ПМС встречается у 25-90% женщин ре- продуктивного возраста [2]. Этиопатология ПМС включает абнормальное повышение соотношения эстрогены/прогестагены, что стимулирует нарушения водно-солевого обмена (гипернатриемия, ги- покалиемия, гипомагнеземия), задержку жидкости и разви- тие отеков, повышение уровней ангиотензина II и гипер- альдостеронизм, нарушения нервно-мышечной возбуди- мости и лабильность эмоциональной сферы [2]. Ряд нутри- ентных факторов (дефициты витаминов С, Е, группы В, меди, цинка, Mg) также вносит существенный вклад в раз- витие ПМС [3]. Патогенетическая терапия включает компенсацию пере- численных нутриентных дефицитов, лечебную физкуль- туру, психотерапию, нестероидные противовоспалитель- ные препараты, а в более тяжелых случаях - применение гормонотерапии и антидепрессантов. Лечение ПМС обычно проводится циклами: 3-6 мес прием, 3-6 мес пере- рыв [2]. Фундаментальные и клинические исследования показы- вают, что дефицит Mg и пиридоксина играет важную роль в формировании ПМС и более тяжелого протекания заболе- вания. Во-первых, обращает на себя внимание родствен- ность характерных для ПМС жалоб, патогномоничных для дефицита Mg (эмоциональная лабильность, утомляемость, головные боли, страхи, зябкость, тахикардия и перебои в сердце, повышение артериального давления и т.д.) [2-4]. Уже этот факт позволяет предположить, что использование препаратов органического Mg может быть перспективно в терапии ПМС. Во-вторых, гиперэстрогения способствует усиленному выведению Mg из организма, провоцируя развитие как упо- мянутой выше симптоматики дефицита Mg, так и долговре- менных последствий дефицита Mg и пиридоксина. Между эстрогенами, с одной стороны, и Mg и пиридоксином - с другой имеются отношения физиологического антаго- низма: эстрогены способствуют снижению обеспеченно- сти организма этими двумя нутриентами. Уровни Mg до- стоверно снижаются во время эстрогеновой (фолликуляр- ной) фазы менструального цикла (МЦ) и обратно пропор- ционально уровням эстрогена в сыворотке. Повышенный уровень эстрогенов в плазме крови также способствует вы- ведению из организма витамина В6 [4]. В-третьих, недостаточность Mg и витамина В6 вносит существенный вклад в патогенез синдрома [5]. По нашим дан- ным, до 63% женщин с ПМС имеют пограничный и умерен- ный дефицит Mg, подтверждаемый как клиническими про- явлениями дефицита Mg, так и исследованием уровня Mg в крови и волосах. Mg оказывает значительное влияние на метаболизм катехоламиновых нейротрансмиттеров, серо- тонина и простагландинов (ПГ) на молекулярном уровне, восстанавливая баланс этих факторов и профилактируя нейропсихические, болевые, отечные проявления у жен- щин с ПМС [3]. Важным достижением в понимании процессов взаимо- связи гормональной цикличности и баланса Mg у женщин является определение месячного биоритма Mg, связанного с МЦ. У здоровых женщин уровень Mg в крови находится в диапазоне нормы или субнормы и имеет четкий месячный ритм - уровни Mg увеличиваются в прогестероновую фазу цикла [5]. Однако у женщин с ПМС устанавливается патоло- гический биоритм уровня Mg с недостаточно выраженным подъемом во II фазу цикла или даже с падением уровня Mg во II фазу и во время менструации. Таким образом, недоста- точность Mg у женщин с ПМС вносит существенный вклад в патогенез синдрома. Поэтому компенсация дефицита Mg может являться существенным компонентом терапии ПМС. Заметим, что использование препаратов Mg перорально на основе неорганических форм (оксид, сульфат, хлорид и др.) ограничивается фармакокинетическими (низкая био- доступность, типично - менее 5%) и органолептическими (неприятный, часто горький вкус) особенностями. Более того, неорганические формы Mg характеризуются рядом побочных эффектов (снижение кислотности желудочного сока, изжога, диарея, тошнота), которые практически пол- ностью исключены при использовании препаратов на ос- нове органических солей Mg. Отечественными и отдельными зарубежными исследова- телями проведен ряд клинических испытаний препаратов Mg на основе органических солей цитрата, пидолата и лак- тата для профилактики дефицита Mg у пациенток с ПМС. В настоящей работе представлены результаты метаанализа этих исследований для оценки влияния препаратов на ос- нове цитрата, пидолата и лактата Mg на лечение ПМС. Вторым весьма перспективным направлением использо- вания препаратов органического Mg в гинекологии яв- ляется сопровождение менопаузальной гормональной те- рапией (МГТ) в перименопаузе. Использование Mg и пири- доксина в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами для МГТ снижает риск побочных эффектов МГТ, таких как тромбообразование, гиперэстрогения, гипергомоцистеи- немия, желчнокаменная болезнь. Кроме того, прием Mg и пиридоксина в перименопаузе улучшает функционирова- ние вегетативной нервной системы, что соответствует су- щественному улучшению качества жизни. Материалы и методы Виды исследований. Все опубликованные и продолжаю- щиеся клинические исследования эффективности и безопас- ности использования препаратов Mg в форме цитрата, лак- тата или пидолата для терапии ПМС и сопровождения МГТ. Участники. Пациентки с подтвержденным диагнозом ПМС (диагноз №94.3 «Синдром предменструального на- пряжения» по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - МКБ-10); пациентки с КС (диагноз №95.1 «Менопауза и климактерическое состояние у жен- щины» по МКБ-10). Терапевтическое вмешательство. Прием препаратов Mg в дозах 150-200 мг/сут (в расчете на Mg2+) в течение 90-180 дней. В случае если применялась пульс-терапия (препарат дается только во второй половине МЦ), был про- изведен пересчет суточной дозы в среднем по месяцу. Та- ким образом, если при пульс-терапии пациентка получала, к примеру, 360 мг/сут Mg в течение 15 дней, то дозировка последнего в среднем по месяцу была равна 180 мг/сут. Основные критерии оценки эффективности тера- пии. Частота встречаемости симптоматики ПМС и КС до и после терапии. Состояние здоровья пациенток оценива- лось по группам симптомов ПМС с учетом показателей ар- териального давления. Состояние пациенток в перименопаузе также оценива- лось по балльной шкале модифицированного менопаузаль- ного индекса (ММИ). Значение ММИ, равное 12-34 баллам, соответствует легкой степени выраженности КС; равное 35-58 баллам - умеренной выраженности, более 58 бал- лов - тяжелой. Нейровегетативные нарушения оценива- лись следующим образом: 10-20 баллов - легкая степень, 21-30 - умеренная выраженность, более 30 - тяжелая; ме- таболические и психоэмоциональные нарушения: 1-7 бал- лов - легкая степень, 8-14 - умеренная выраженность, бо- лее 14 - тяжелая степень. Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине Medline (более 23 млн публикаций), Embase (более 27 млн публикаций), российский портал Elibrary (15 млн публикаций), базы данных Российской государст- венной библиотеки (для нахождения авторефератов и пол- ных текстов соответствующих диссертационных работ). Сбор и анализ данных: собираемые данные обрабаты- вались, как описано в работе M.Clarke [6]. Были использо- ваны критерии оценки качества биомедицинских исследо- ваний, сформулированные и апробированные в моногра- фиях [7, 8]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. Когда возможно, были запрошены исход- ные таблицы данных, использованные для подготовки ори- гинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все иссле- дования, удовлетворяющие критериям включения, были использованы в первоначальном анализе. Таблица 1. Исследования, вошедшие в метаанализ эффектов препаратов Mg при ПМС Исследование Соль Mg Доза, мг/сут Длительность курса, сут Суммарная доза, мг Число случаев F.Facchinetti и соавт., 1991 [12] Пидолат 180 120 21 600 28 В.А.Лебедев и соавт., 2008 [13] Лактат 150 180 27 000 48 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 [14] Лактат 150 180 27 000 120 О.А.Громова и соавт., 2003 [15] Пидолат 150 90 13 500 36 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 [16] Лактат 150 180 27 000 768 Итого - 156±12 150±38 23 220±5291 1000 Таблица 2. Результаты метаанализа клинических исследований применения препаратов Mg на основе органических солей для терапии ПМС Показатель Число исследований Число пациентов на начало исследования Число пациентов к концу исследования ОР 95% ДИ p Раздражительность 5 453 775 0,24 0,20-0,29 <10-33 Депрессия 5 379 537 0,53 0,44-0,63 <10-20 Головная боль 5 118 219 0,48 0,37-0,61 <10-15 Масталгия и мастодиния 5 364 717 0,23 0,19-0,27 <10-38 Вздутие живота, метеоризм 5 335 489 0,53 0,44-0,63 <10-12 Отечность 5 114 262 0,36 0,28-0,46 <10-25 Плаксивость 3 285 432 0,51 0,42-0,61 <10-35 Потливость 3 46 190 0,20 0,14-0,28 <10-27 Критериями включения являлись: Преимущественное использование препаратов Mg в терапии ПМС/КС. Использовались именно препараты Рис. 1. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения раздражительности и эмоциональной лабильности. Mg, а не каких-либо других витаминно-минеральных комплексов или виды терапии (за исключением пири- доксина, который входит в состав исследуемых препа- ратов на основе цитрата, лактата и пидолата Mg). Использование препаратов только на основе опреде- ленных органических солей Mg (а именно цитрата, пи- долата или лактата). Если в исследовании использо- вался оксид или форма Mg была не указана (как, напри- мер, в исследованиях A.Walker, 1998 [9], M. de Souza, 2000 [10] и др.), то такие исследования были исклю- Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Терапия Магне В6 12 25 54 1 361 0-й день 18 43 96 9 609 р 0,108 0,00005 2,14×10-8 0,0064 <10-20 -33 ОР (95% ДИ) чены из метаанализа. Метаанализ 453 755 <10 Дозировки Mg не менее 100 мг/сут. Метаанализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические дан- ные представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взве- шенной разности средних с 95% ДИ. Расчеты производи- лись с использованием авторского пакета программ Med- study, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [11]. Визуализация результатов метаанализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц Microsoft Excel. Результаты и обсуждение Поиск в базах данных привел к идентификации 16 кли- нических исследований по использованию препаратов Mg для терапии ПМС и 3 клинических исследований по ис- пользованию препаратов Mg для сопровождения МГТ в пе- рименопаузе. Метаанализ исследований по использованию Mg в терапии ПМС Из 16 идентифицированных исследований критериям включения соответствовало 5 работ по использованию препаратов Mg для терапии ПМС [12-16]. Практически все исследования имели одногруппный дизайн (оценка эф- фективности препарата в динамике лечения без группы сравнения), рандомизированный дизайн был заявлен только в исследовании F.Facchinetti (1991 г.) [12]. Во всех этих исследованиях терапия ПМС заключалась преимуще- ственно в использовании препаратов Mg, поэтому мета- анализ проводился по анализу эффектов препарата Mg в динамике лечения. Таким образом, в метаанализ было включено 5 клинических исследований по использованию цитрата, пидолата или лактата Mg в оценке динамики тера- пии ПМС. Примечание. Положение квадратов указывает на значение ОР по отдельным исследованиям; соответствующие 95% ДИ представлены линиями, проходящими через квадраты. Во включенных в метаанализ исследованиях [12-16] уча- ствовали в общей сложности 1 тыс. пациенток. Подробная информация о каждом исследовании приведена в табл. 1. Средняя суточная доза элементарного Mg составила 260±75 мг/сут, средняя длительность курса - 107±49 сут, средняя суммарная доза Mg, полученного пациентками за все время терапии, - 26 600±13388 мг. Между исследова- ниями не было отмечено достоверных различий в возрасте пациенток (средний возраст 32 года, 95% ДИ 21-38). Метаанализ (табл. 2) показал, что терапия ПМС посредством препаратов Mg ассоциирована со снижением в динамике лечения таких проявлений ПМС, как раздражительность и эмоциональная лабильность (5 исследований, р<10-33), де- прессия (5 исследований, р<10-20), головная боль (5 иссле- дований, р<10-15), масталгия и мастодиния (5 исследований, р<10-38), вздутие живота, метеоризм (5 исследований, р<10-12), отечность, чувство распирания (5 исследований, р<10-25), плаксивость (3 исследования, р<10-35) и потливость (3 исследования, р<10-27). Удаление того или иного отдель- ного исследования из метаанализа (в соответствии с про- цедурой пертурбационного анализа данных биомедицин- ских исследований [8] не оказывало выраженного воздей- ствия на достоверность описанных далее результатов. Метаанализ показал позитивный эффект препаратов Mg и пиридоксина на снижение таких нейропсихических откло- нений при ПМС, как раздражительность (рис. 1), депрессия и плаксивость (см. табл. 2). В частности, в метаанализ эффек- тов препаратов линии Магне В6 вошло 5 исследований, в ко- торых оценивалось воздействие приема препаратов на раз- дражительность. Был установлен существенный позитивный эффект по снижению риска раздражительности - при приеме препаратов линии Магне В6 раздражительность сни- жается в 4 раза (ОР 0,24, 95% ДИ 0,20-0,29, р<10-33). Рис. 2. Улучшение общего состояния пациенток с ПМС, принимавших разные дозы витамина В6 (данные систематического анализа K.Wyatt [17]). 1 10 100 Рис. 3. Экспрессия гена GAD2 активируется эстрогенами, образующийся В6-зависимый белок глутаматдекарбоксилаза необхо- дим для синтеза ГАМК. Эстрогены Пиридоксальфосфат ГАМК Рецептор эстрогенов в мозге Запуск синтеза глутаматдекарбо- Аминокислотные остатки, связывающие В и ГАМК ксилазы в нейронах Аминокислотная последовательность Вторичная структура белка ГАМК, В6-связывающий домен Структурный домен 6 Рис. 4. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения риска депрессивных состояний при ПМС. Витамин В6, мг Barr, 1984 (100) Williams и соавт., 1985 (100) Kendall и соавт., 1987 (150) Doll и соавт., 1989 (50) Масталгия Colin, 1982 (500) Smallwood и соавт., 1986 (200) Витамин В6 (депрессивные симптомы) Williams и соавт., 1985 (депрессия) Kendall и соавт., 1987 (отрицательные эмоции) Doll и соавт., 1989 (эмоциональная подавленность) Поливитамины, мг B енток с ПМС (рис. 2). Вероятность, что состояние пациен- ток улучшится при приеме пиридоксина, была в 2,3 раза выше при сравнении с плацебо (отношение шансов - ОШ 2,32, 95% ДИ 1,95-2,54) [17]. Для симптомов депрессии ОШ 6 Мультивитамины, мг В6 Chakmakjian и соавт., 1985 (300) Stewart, 1987 (200) Stewart, 1987 (100) London и соавт., 1991 (600) London и соавт., 1991 (300) Итого 0,1 Chakmakjian и соавт., 1985 (100) London и соавт., 1991 (600) London и соавт., 1991 (300) 0,1 1 ОШ 10 Эффект плацебо Эффект В 6 ОШ В пользу плацебо В пользу В6 Примечание. Квадратами отмечены ОШ, 95% ДИ показаны линиями. по сравнению с плацебо составило 1,69 (95% ДИ 1,39-2,06). Подтвержденное в доказательных исследованиях поло- жительное воздействие пиридоксина на состояние паци- енток с ПМС обусловлено его необходимостью для синтеза ряда нейротрансмиттеров. По результатам проведенного ранее полногеномного анализа [18] было установлено, что среди генов, активируемых рецепторами эстрогенов, по крайней мере четыре кодируют В6-зависимые белки. В частности, В6-зависимый белок глутаматдекарбоксилаза (ген GAD2) вовлечен в синтез «тормозящего» нейротрансмиттера -аминомасляной кислоты - ГАМК (рис. 3). Поэтому дефицит пиридоксина будет приводить к наруше- ниям нейротрансмиттерного баланса и повышению риска нейропсихических отклонений при характерной для ПМС гиперэстрогении. В настоящем метаанализе было установлено, что прием препаратов органического Mg снижает риск возникновения депрессивных состояний при ПМС. Так, при приеме препа- ратов линии Магне В6 в течение нескольких циклов было установлено достоверное снижение риска депрессивной симптоматики (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44-0,63, р=10-20; рис. 4). Следует отметить, что эффект препаратов линии Магне В6 обусловлен не только наличием в составе препарата пири- доксина, но и Mg. Из клинических исследований по невро- логии известно, что прием препаратов Mg способствует стабилизации эмоциональной сферы на фоне хрониче- ского стресса [19]. Полногеномный анализ [18] показал, что среди генов, активируемых рецепторами эстрогенов, 11 кодируют Mg-зависимые белки. Активируемые эстроге- нами Mg-зависимые белки выполняют широкий спектр физиологических ролей и, в частности, могут осуществлять влияние эстрогенов на метаболизм нейротрансмиттеров, необходимых для предотвращения депрессивных состоя- ний. Например, Mg-связывающий фермент аденилатцик- лаза-9 (ген ADCY9) участвует в передаче сигнала адренер- гических рецепторов. Mg-связывающий фермент инозитол Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 5 13 52 2 307 379 0-й день 10 23 66 8 430 537 р 0,131 0,03501 0,07066 0,04089 <10-18 <10-20 ОР (95% ДИ) полифосфат фосфатаза 1 (ген INPP1) необходим для регу- лировки отклика нейронов на разные нейротрансмиттеры. Уровень Mg положительно влияет на осуществление био- логических функций эстрогенов. Так, ион Mg в 10 раз ослабляет взаимодействия рецепторов эстрогена с бел- ками ERBF, устраняя ингибирующие эффекты ERBF на транспорт комплексов эстрогенрецептор внутрь ядра клетки и тем самым способствуя осуществлению физиоло- гических эффектов эстрогенов и снижению резистентности клеток к эстрогенам [5]. Заметим, что фермент инозитол полифосфат фосфатаза 1 является одним из вероятных медиаторов осуществления биологических эффектов другого микроэлемента - лития, прием препаратов которого способствует накоплению Mg Рис. 5. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения плаксивости при ПМС. в тканях организма и профилактике депрессии [20]. Таким образом, результаты метаанализа подтверждаются извест- Исследование Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 38 1 246 285 0-й день 56 15 361 432 р 0,01729 0,00007 <10-10 <10-35 ОР (95% ДИ) ными данными о молекулярных механизмах воздействия Mg и пиридоксина на баланс нейротрансмиттеров. Метаанализ показал, что прием Магне В6 способствует снижению плаксивости и эмоциональной лабильности при ПМС почти в 2 раза (ОР 0,51, 95% ДИ 0,42-0,61, р<10-35; рис. 5). Отчасти этот эффект связан с обсуждаемыми выше эффектами Mg и пиридоксина на синтез нейротрансмитте- ров. Кроме того, возникающая при ПМС сниженная продук- ция серотонина, «защитного» ПГE1, лей- и мет-энкефалина (опиоидных нейропептидов-нейротрансмиттеров, модули- Из фундаментальных и доказательных исследований из- вестно, что повышенная обеспеченность пиридоксином способствует стабилизации эмоциональной сферы. Систе- матический обзор рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований эффективности пиридоксина в терапии ПМС включил 9 опубликованных рандомизиро- ванных исследований (суммарно 940 пациенток с ПМС). При сравнении с плацебо применение пиридоксина в фар- макологических дозировках (50-600 мг/сут) способство- вало снижению отечности и улучшению состояния пацирующих настроение у женщин с ПМС) и, наоборот, гипер- продукция ПГE2, ПГF2 определяет характер и глубину нейро- психических отклонений, а также степень десинхроноза и снижения порога возбудимости симпатической нервной си- стемы и порога болевой чувствительности у больных. С точки зрения молекулярной фармакологии, Mg воздей- ствует на все эти механизмы, снижая раздражительность и плаксивость, стабилизируя эмоциональную сферу при ПМС. Нормализация обмена ПГ, происходящая при достаточ- ной обеспеченности организма Mg и пиридоксином, со- Рис. 6. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения головной боли при ПМС. действует восстановлению баланса вазоконстрикторных и вазодилаторных процессов. Нарушения вазодилатации, возникающие, в частности, при дисбалансе ПГ, способ- Исследование Терапия Магне В6 0-й день р ОР (95% ДИ) ствуют развитию головной боли. В настоящем метаанализе Рис. 7. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения вздутия живота/метеоризма. Исследование Терапия Магне В6 0-й день р F.Facchinetti и соавт., 1991 10 14 0,28 В.А.Лебедев и соавт., 2008 12 F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ 7 15 27 1 68 118 16 17 46 5 135 219 0,0001 0,00046 0,00768 0,08808 4,47×10-7 <10-15 было установлено, что прием пациентками с ПМС препара- тов Магне В6 достоверно снижает риск головной боли в 2 раза (ОР 0,48, 95% ДИ 0,37-0,61, р<10-15; рис. 6). Сочетанный прием Mg и пиридоксина оказывает поло- жительное влияние на функционирование вегетативной нервной системы. К нарушениям вегетатики при ПМС от- носятся такие симптомы, как вздутие живота, метеоризм, повышенная потливость. Проведенный метаанализ пока- зал, что Магне В6 способствует снижению риска вздутия живота и метеоризма при ПМС на 47% (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44-0,63, р<10-12; рис. 7). ОР (95% ДИ) Прием препаратов линии Магне В6 способствует нормали- зации и другого клинического проявления дисрегуляции ве- гетативной нервной системы - потливости. Метаанализ по- казал, что терапия способствует снижению риска потливости при ПМС в 5 раз (ОР 0,20, 95% ДИ 0,14-0,28, р<10-27; рис. 8). 33 0,00002 56 0,06598 Проведенный нами метаанализ показал, что прием Магне В6 способствует снижению отечности кожи и под- кожной клетчатки при ПМС (ОР 0,36, 95% ДИ 0,28-0,46, р<10-25; рис. 9). Отечность усиливается во II фазу МЦ и сти- мулирует развитие многих других клинических симптомов ПМС (масталгии, головной боли, потливости и др.). Важную роль в патогенезе отечной формы ПМС играют гипер- эстрогения и гипопрогестеронемия в лютеиновую фазу МЦ, дисбаланс системы ренин-ангиотензин-альдостерон, а также гиперпролактинемия. Важно отметить, что не только гиперэстрогения способствует усиленному выведению Mg, но и дефицит последнего стимулирует развитие гипер- Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 42 О.А.Громова и соавт., 2003 2 25 2,16×10-8 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 269 361 1,82×10-6 Метаанализ 335 489 <10-12 Рис. 8. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения потливости. эстрогении (так как на фоне дефицита Mg формируется ре- зистентность клеток к эстрогенам, что и приводит к повы- Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 9 1 45 46 0-й день 16 10 180 190 р 0,0598 0,0032 <10-12 <10-27 ОР (95% ДИ) шенной секреции эстрогенов) [5]. И, наконец, метаанализ исследований по использованию препаратов органического Mg при ПМС показал, что регу- лярный прием Магне В6 в режиме «пульс-терапии» способ- ствует снижению риска масталгии и мастодинии в 4,35 раза, т.е. на 77% (ОР 0,23, 95% ДИ 0,19-0,27, р<10-38; рис. 10). Масталгия/мастодиния - один из основных и наиболее не- приятных симптомов ПМС, ассоциированный с гиперпро- лактинемией и нарушениями обмена ПГ. Воздействие Магне В6 на снижение симптоматики ма- сталгии связано прежде всего с молекулярными эффектами Mg на передачу сигнала от дофаминовых рецепторов. Как известно, облегчение симптоматики масталгии ассоцииро- Рис. 9. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения отечности при ПМС. вано с торможением избыточного высвобождения пролак- тина вследствие блокировки дофаминовых рецепторов Исследование F.Facchinetti и соавт., 1991 В.А.Лебедев и соавт., 2008 Рис. 10. Метаанализ эффективности Магне В6 для снижения масталгии/мастодинии. Исследование Терапия Магне В6 0-й день р F.Facchinetti и соавт., 1991 9 22 0,0005 В.А.Лебедев и соавт., 2008 14 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 46 О.А.Громова и соавт., 2003 2 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 293 Метаанализ 364 Е.А.Межевитинова и соавт., 2007 О.А.Громова и соавт., 2003 В.Н.Прилепская и соавт., 2012 Метаанализ Терапия Магне В6 10 12 12 3 77 114 0-й день 18 25 24 15 180 262 р 0,00047 0,00641 0,03006 0,03407 <10-14 <10-25 ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ) 40 8,83×10-8 2-гo типа в клетках гипофиза [21]. Биологические эффекты дофамина осуществляются через взаимодействие с дофа- миновыми рецепторами, активирующими сигнальные G-белки и затем Mg-зависимые ферменты аденилатцик- лазы. Фармакологические исследования показали суще- ствование двух типов дофаминовых рецепторов: D1 (ре- цепторы D1, D5) и D2 (рецепторы D2, D3 и D4). Рецепторы типа D1 активируют аденилатциклазы, а рецепторы типа 2 - ингибируют. Так как Mg опосредует внутриклеточ- ную передачу сигнала от всех типов дофаминовых рецеп- торов (рис. 11), то дефицит Mg будет вызывать нарушения дофаминового баланса, сходные с низкоселективной ги- перактивацией рецепторов типа D2 и недостаточной акти- вацией рецепторов типа D1 [18]. Соответственно, повыше- ние обеспеченности Mg будет снижать избыточную актива- цию рецепторов типа D2, что приведет к снижению гипер- пролактинемии и, следовательно, масталгии и мастодинии. Настоящее исследование является первым метаанализом по использованию препаратов органического Mg для тера- пии ПМС. До сих пор в мировой практике такого анализа не 86 2,10×10-7 было проведено, так как: 5 0,232 большинство достоверных исследований по данной теме осуществлено именно российскими исследователями; 564 <10-21 717 <10-38 вследствие информационного и языкового барьера за- рубежные исследователи зачастую или не способны получить, или не заинтересованы в доступе к миллио- нам статей российских коллег. Рис. 11. Рецепторы дофамина, Mg и внутриклеточные сигналь- ные каскады. Также подчеркнем, что представленный метаанализ не страдает от типичных ошибок, присущих метаанализам та- кого рода. В частности, неоднородность выборки сведена к минимуму за счет исключения исследований, проведенных как с неорганическими формами Mg (оксид), так и с дру- гими органическими солями (помимо цитрата, лактата и пидолата), и вследствие формирования выборки пациенток одной возрастной группы, для которых диагноз ПМС был подтвержден. Также следует отметить достаточно высокую детализацию клинических наблюдений в работах отече- ственных исследователей. Прежде всего данное утвержде- ние относится к работе В.Н.Прилепской (2012 г.) [16], в кото- рой представлены результаты анализа более 30 симптомов ПМС в динамике лечения препаратами линии Магне В6. Метаанализ исследований по использованию Mg в поддержке МГТ в перименопаузе В ходе проведения настоящего метаанализа было най- дено три клинических исследования, в которых рассматри- валась взаимосвязь между приемом Магне В6 и облегче- нием симптомов КС при использовании заместительной гормональной терапии. Каждое из исследований показало эффективность применения препарата Магне В6 в составе той или иной комплексной терапии. Однако, как видно из дальнейшего изложения, терапевтические режимы были весьма разными, в каждом изучены различные конечные точки и значения различных показателей состояния здо- ровья пациентки. Столь существенные различия в дизайне найденных исследований делают невозможным формаль- ное применение процедуры метаанализа к данному набору исследований. Рассмотрим результаты этих исследований более подробно. В работе У.В.Зимовина (2007 г.) была применена ком- плексная терапия климактерия (n=25), включившая препа- рат Климадинон (1 таблетка в сутки), Магне-В6 (2 таблетки 3 раза в сутки), Милдронат (внутримышечно 5 мл/сут в течение 10 сут, затем таблетки 500 мг 2 раза в сутки) и фи- зиотерапия с помощью аппарата «Инфита-С» (10 проце- дур). Терапия проводилась в среднем в течение 2 мес. Ком- плексная терапия приводила к снижению таких симптомов климактерия, как слабость (р<10-7), потливость (р<10-6), эмоциональная лабильность (р<10-6), усиленное сердце- биение (р<10-6). После лечения ни одна женщина не жаловалась на нарушение сна (2=42,79), не отмечалось случаев приливов у 1/3 пациенток (n=8,32%). Лечение не отрази- лось на метаболических симптомах, таких как изменение массы тела, сухость слизистой влагалища, мышечно-сустав- ные боли, либидо. Наглядно демонстрирует эффектив- ность предложенной терапии общее количество баллов ММИ, которое достоверно (р<10-8) уменьшилось от 36,8±2,5 до 24,2±2,17. Исследование вариабельности ритма сердца у женщин, получивших курс терапии, показало до- стоверное изменение показателей вегетативного тонуса. Установленные по вариабельности ритма сердца изменения соответствуют улучшению адаптационного потен- циала и резервных возможностей организма пациенток в результате терапии. В работе Л.Б.Николаева (2014 г.) представлены результаты когортного исследования с участием 150 женщин 45-55 лет с КС легкой и средней степени. В исследование вошли паци- ентки, у которых установлено наличие КС легкой (индекс Купермана равен 12-34 баллам) и средней (индекс Купер- мана равен 35-58 баллам) степени тяжести. У каждой жен- щины было подтверждено отсутствие субкомпенсирован- ной или декомпенсированной экстрагенитальной патоло- гии и злокачественных заболеваний любой этиологии, ати- пических форм патологии органов малого таза. Пациентки в 1-й группе (основная, n=90) получали МГТ (Фемостон) в сочетании с препаратом Магне В6 форте (1 таблетка 3 раза в сутки) в течение 2 мес. Во 2-й группе (сравнения, n=60) па- циентки получали только Фемостон. Проводилась оценка состояния соматического и репродуктивного здоровья за счет сбора анамнеза, подсчета индекса Купермана, балль- ной оценки дефицита Mg по опроснику и результатов кли- нико-лабораторного обследования, которое проводили че- рез 6, 9 и 12 мес после начала терапии. На момент начала исследования повышенный уровень тре- вожности наблюдался у 90%, приливы - у 90%, атрофические изменения кожи (сухая, истонченная) - у 57% пациенток. Средние уровни Mg в плазме крови составили 0,58±0,04 ммоль/л, гомоцистеина - 12,84±0,21 мкмоль/л. Сравнение со- стояния пациенток 1 и 2-й групп через 6 мес терапии пока- зало, что при сочетании МГТ с приемом Магне В6 форте про- исходит достоверное (p<0,05) снижение индекса Купермана (-5,1 балла), снижение баллов магниевого дефицита (-26 бал- лов), повышение уровней Mg в плазме крови (+0,17± 0,04 ммоль/л) по сравнению со 2-й группой, прошедшей только МГТ, без поддержки препаратом Mg. Между 1 и 2-й группами отмечены достоверные отличия в уровнях тревож- ности - 23 и 75% соответственно и встречаемости нарушений гемостаза - 9,7 и 83% соответственно. Через 9 и 12 мес тера- пии достигнутые положительные эффекты сохранялись. Комплексное клинико-лабораторное обследование 60 женщин с КС в возрасте 42-59 лет (Н.В.Спиридонова, 2012) показало эффективность совместного применения МГТ (Фемостон) в сочетании с Магне В6 форте (1 таблетка 3 раза в сутки). В исследование вошли пациентки с интакт- ной маткой/придатками и концентрацией фолликулости- мулирующего гормона в плазме крови более 35 нг/мл. Кри- териями исключения служили хронические заболевания почек, печени, эндокринной и сердечно-сосудистой си- стемы, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), нали- чие злокачественных заболеваний в анамнезе и настоящий момент, гиперчувствительность к компонентам Магне В6 форте и Фемостона, а также женщины, регулярно получав- шие любые Mg-содержащие препараты в течение предше- ствующих 6 мес, гормональные или растительные препа- раты с целью лечения КС в предшествующие 3 мес до на- чала исследования. В 1-й группе пациентки принимали Магне В6 форте в течение 2 мес, во 2-й - Магне В6 форте и Фемостон. Состояние пациенток оценивали посредством общего осмотра с определением артериального давления, измерением массы тела, анкетирования с целью определе- ния оценки тяжести КС с выявлением клинических вариан- тов нейровегетативных, эндокринно-метаболических, психоэмоциональных нарушений с использованием ММИ. В группе пациенток, использующих МГТ в сочетании с Магне В6 форте в течение 1 мес, ММИ снизился более значи- тельно (на 11,57±2,31 балла, р=0,004), чем в группе с Mg (р=0,019): у 20 (87%) пациенток снизился, у 2 - не изменился. Наблюдалось максимальное снижение нейровегетативных проявлений у 100% пациенток (8,26±1,34 балла, р=0,004), эн- докринные нарушения уменьшились у 57% женщин (-1,74±0,43 балла, р=0,001), психоэмоциональные проявления уменьшились у 48% пациенток (-1,57±0,67 баллов, р=0,029). В группе пациенток, принимавших Магне В6 форте, также отмечена положительная динамика: ММИ снизился на 6,77±0,92 балла (р<0,001): у 29 (83%) пациенток сни- зился, у 3 (8%) - не изменился. Наблюдалось максимально выраженное снижение нейровегетативных проявлений (4,66±0,63 балла, р=0,004): уменьшение жалоб у 32 (91%) женщин. Метаболические и эндокринные проявления уменьшились на 0,89±0,29 балла (р<0,001): у 22 (63%) сни- зились, у 9 (39%) - не изменились. Частота психовегетатив- ных расстройств продолжала снижаться (-1,23±0,31 балла, р<0,001): у 21 (60%) - снизилась, 9 (39%) - не изменилась. Таким образом, представляется весьма перспективным использование цитрата, лактата и пидолата Mg в сочетании с пиридоксином для поддержки МГТ при КС. Для проведе- ния более полного метаанализа требуется проведение ран- домизированных исследований по данному направлению. Заключение Наиболее значительные результаты были получены в ходе метаанализа эффективности использования Магне В6 при ПМС, который проявляется нервно-психической и ве- гетососудистой симптоматикой, сопряженной с наруше- ниями гормонального, нейротрансмиттерного и электро- литного баланса и прежде всего гиперэстрогенией. Род- ственность симптоматики ПМС и дефицита Mg, стимули- рование гиперэстрогенией усиленного выведения Mg и пи- ридоксина из организма, существенный вклад дефицита Mg и витамина В6 в патогенез ПМС указывает на важность использования препаратов Mg в терапии и профилактике ПМС. Представленные в настоящей работе результаты ме- таанализа 5 клинических исследований подтверждают ре- зультаты фундаментальных исследований и указывают на важность использования препаратов на основе органиче- ских солей Mg цитрата, лактата и пидолата в терапии ПМС. Проведенный метаанализ использования препаратов ли- нии Магне В6 у женщин для сопровождения МГТ указал на снижение риска нейровегетативных, эндокринно-метабо- лических, психоэмоциональных нарушений. В частности, имеющиеся данные по сопровождению МГТ препаратами Магне В6 указывают на улучшение показателей гемостаза и состояния вегетативной нервной системы.
×

About the authors

O A Gromova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: unesco.gromova@gmail.com
153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

I Yu Torshin

Moscow Institute of Physics and Technology

141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9

T R Grishina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

I S Sardaryan

Saint Petersburg Pediatric University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: klinika.spb@gmail.com
194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

A G Kalacheva

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

L B Nikolaeva

Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikolb@kemcardio.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

N V Kerimkulova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

References

  1. Торшин И.Ю., Пронин А.В., Керимкулова Н.В. и др. Мета - анализ эффективности и безопасности применения препаратов Магне В6 в акушерской практике. Акуш. и гинекол. 2014; 10.
  2. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Предменструальный синдром. Гинекология. 2005; 7 (4): 214-9.
  3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и микроэлементы: между Сциллой и Харибдой. М.: МЦНМО, 2013.]
  4. Манухина И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции: руководство для врачей. 3-е изд., перераб. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
  5. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и пиридоксин - основы знаний. Издание 2-е, перераб. и доп. М., 2015.
  6. Clarke M (ed.). Cochrane Reviewers’ Handbook 5.3. In: Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Cochrane Collaboration, 2014.
  7. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post - genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007.
  8. Torshin I.Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009. In: Bioinformatics in the Post-Genomic Era, series.
  9. Walker A.F, De Souza M.C, Vickers M.F et al. Magnesium supplementation alleviates premenstrual symptoms of fluid retention. J Womens Health 1998; 7 (9): 1157-65.
  10. De Souza M.C, Walker A.F, Robinson P.A et al. A synergistic effect of a daily supplement for 1 month of 200 mg magnesium plus 50 mg vitamin B6 for the relief of anxiety - related premenstrual symptoms: a randomized, double - blind, crossover study. J Womens Health Gend Based Med 2000; 9 (2): 131-9.
  11. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико - эпидемиологических данных. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2014; 13 (2): 5-15.
  12. Facchinetti F, Borella P, Sances G et al. Oral magnesium success fully relieves premenstrual mood changes. Obstet Gynecol 1991; 78 (2): 177-81.
  13. Лебедев В.А., Пашков В.М., Буданов П.В. Клиническое значение дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2008; 7 (1): 77-82.
  14. Межевитинова Е.А., Акопян А.Н. Магний - дефицитные состояния в гинекологической практике: клиническая оценка и методы коррекции. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2007; 6 (4): 3-10.
  15. Громова О.А., Бухарина Е.В., Гришина T.P. и др. Коррекция дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом. Опыт применения пульс - терапии препаратом Магне В6. Акуш. и гинекол. 2003; 3: 50-2.
  16. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Сасунова Р.А., Иванова Е.В. Роль магния в патогенезе предменструального синдрома. Рос. вестн. акушера - гинеколога. 2012; 3: 81-7.
  17. Wyatt K.M, Dimmock P.W, Jones P.W, Shaughn O'Brien P.M. Efficacy of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic review. BMJ 1999; 318 (7195): 1375-81.
  18. Громова О.А., Серов В.Н., Керимкулова Н.В. и др. Мировой опыт использования пиридоксина: экспериментальная и клиническая база применения в акушерско - гинекологической практике. Гинекология. 2013; 15 (1): 85-92.
  19. Громова О.А., Федотова Л.Э., Калачева А.Г. и др. Дефицит магния как проблема стресса и дезадаптации у детей. Педиатрия. 2013; 5: 110-21.
  20. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО, 2013.
  21. Carmichael A.R. Can Vitex Agnus Castus be Used for the Treatment of Mastalgia? What is the Current Evidence? Evid Based Complement Alternat Med 2008; 5 (3): 247-50.
  22. Зимовина У.В. Синдром психовегетативной дизрегуляции у женщины в периоде ранней постменопаузы и возможности негормональной и гормональной его коррекции. Дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2007.
  23. Николаева Л.Б. Менопаузальный синдром и роль магния. Методические рекомендации для врачей, Кемерово, 2014.
  24. Спиридонова Н.В., Басина Е.И., Крылова О.В. Сравнительная эффективность различных схем терапии климактерических расстройств. Репродукция. 2012; 6 (3): 49-54.

Statistics

Views

Abstract: 112

PDF (Russian): 62

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies