Polycystic ovarian syndrome: a modern overview

Full Text

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - наиболее частая эндокринная патология у женщин [1]. Согласно современным генетическим исследованиям человека, СПКЯ персистирует более 50 тыс. лет [2]. По разным данным, СПКЯ встречается в популяции от 10%, по данным Национального института здоровья, до 16,6%, по данным отдельных исследователей (Роттердамские критерии) [3]. Распространенность СПКЯ среди подростков до сих пор неизвестна [4]. Этиология Современные представления об этиологии СПКЯ базируются на принципах гипотезы Barker, подразумевающей воздействие высокого уровня андрогенов на плод женского пола во время внутриутробного развития, предрасполагающего к развитию СПКЯ в последующем пубертатном периоде. Эта идея возникла из исследований, проведенных на беременных макаках-резус. Им были выполнены инъекции тестостерона во время беременности. Дальнейшее наблюдение за потомством показало развитие у них поликистозных яичников, олигоаменореи, высокого уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и инсулинорезистентности. Сейчас теория ждет ратификации на человеке [5]. По мнению V.De Leo, источник избытка внутриматочных андрогенов, скорее всего, не может быть материнским, поскольку плод защищен активностью плацентарной ароматазы и высокой концентрацией материнского сексстероидсвязывающего глобулина (глобулина, связывающего половые гормоны, - ГСПГ) [6]. Однако экспрессия ароматазы в плаценте способна снижаться [7], что потенциально может не предотвратить избыток фетального тестостерона у беременных женщин с СПКЯ. Было показано, что снижение ароматазы, требуемое для повышения уровня тестостерона у плодов женского пола, встречается экстремально редко [8]. С другой стороны, недавние исследования преэклампсии обнаружили значительную редукцию способности плаценты к синтезу эстрогенов, подтверждающую повреждение ароматизации, которое встречается значительно чаще, чем считалось ранее [9, 10]. Более вероятно, что источником избытка андрогенов являются фетальные яичники, в норме неактивные, но способные к избыточной продукции андрогенов в ответ на материнский хорионический гонадотропин у женщин, генетически предрасположенных к СПКЯ [6]. Вероятнее всего, СПКЯ - генетически запрограммированное заболевание. Братья женщин с СПКЯ имеют повышенный уровень дегидроэпиандростерона сульфата, что подтверждает наличие дефекта в стероидогенезе андрогенов, аналогичного их сестрам с СПКЯ [11]. В другом исследовании у братьев женщин с СПКЯ были выявлены дефекты в b-клетках поджелудочной железы, свидетельствующие о повышенном риске развития сахарного диабета типа 2 [12]. Изучены более 100 генов, потенциальных кандидатов для верификации СПКЯ [13]. Однако на сегодняшний день доказано, что только специфический единичный нуклеотидный полиморфизм в С9orf3 гене ассоциирован с СПКЯ [14]. Критерии Роттердамские критерии быстро стали спорными, поскольку согласно им диагноз СПКЯ стал возможен при отсутствии гиперандрогении или при регулярном менструальном цикле. В 2006 г. Общество по гиперандрогении (Androgen Excess Society), изучив вопрос диагностики СПКЯ, пришло к заключению о том, что очевидность СПКЯ у женщин с поликистозными яичниками и овуляторной дисфункцией при отсутствии клинических или биохимических маркеров гиперандрогении сомнительна [15]. По мнению D.Dewailly, только опыт и общее клиническое чутье позволяют благоразумно применять Роттердамскую классификацию [16]. Клинические компоненты СПКЯ достаточно разнообразны и включают гиперандрогению, олигоановуляцию, гиперплазию эндометрия, бесплодие, нарушение толерантности к углеводам, дислипидемию, депрессию и беспокойство, апноэ во сне и неалкогольную жировую дистрофию печени [17]. Среди пациенток с СПКЯ 70-80% имеют олиго- или аменорею [18]. У всех женщин с олигоменореей в 80-90% есть шанс для верификации диагноза СПКЯ. Но только 40% женщин с аменореей можно поставить диагноз СПКЯ [19]. Порядка 60-70% женщин с СПКЯ страдают ожирением или имеют избыточную массу тела, при этом ожирение ассоциировано с инсулинорезистентностью. Однако инсулинорезистентность также характерна для большинства худых женщин с СПКЯ [20]. Воздействие инсулина на яичники осуществляется с помощью системы инозитола гликана как сигнального медиатора. Повышение клиренса инозитола в моче, приводящее к снижению концентрации инозитола в тканях, было обнаружено у некоторых американских и греческих женщин с СПКЯ. Этот механизм может способствовать инсулинорезистентности, присутствующей у пациенток с СПКЯ [21]. Заключение одной из последних конференций по репродуктивным технологиям (Consensus Conference) показало, что добавление миоинозитола улучшает исходы терапии у пациенток с СПКЯ [22]. Толерантность к глюкозе при СПКЯ встречается в 23-35%, развитие сахарного диабета возможно в 4-10% случаев [23]. Эти данные привели к убеждению в необходимости обязательного исследования глюкозотолерантного теста у пациенток с СПКЯ [24]. Среди женщин, страдающих гирсутизмом, 70% - это пациентки с СПКЯ. Что касается акне, для этой патологии уровень андрогенов в коже более важен, чем в сыворотке крови. Доказано, что около 50% женщин с акне не имеют клинических или биохимических проявлений гиперандрогении [25]. Свободный андрогенный индекс, требующий измерения тестостерона и ГСПГ и рекомендуемый большинством авторов, рассматривается как наиболее чувствительный биологический индекс гиперандрогении. В то же время продукция ГСПГ в печени экстремально чувствительна к негативному эффекту инсулина. Поэтому свободный андрогенный индекс повышается при гиперинсулинизме, создавая погрешности при определении и выявлении гиперандрогении, особенно у женщин с ожирением. Поэтому вопрос диагностических критериев СПКЯ до сих пор дискутабельный [16]. Низкий уровень ГСПГ отражает наличие инсулинорезистентности, может быть предиктором метаболического синдрома. Снижение уровня концентрации ГСПГ приводит к повышению концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови [26]. Антимюллеров гормон (АМГ) коррелирует со степенью проявлений СПКЯ и обладает хорошей предсказательной точностью для СПКЯ, являясь возможным кандидатом в диагностические критерии этого синдрома [27]. Повышение концентрации АМГ в основном связано с продукцией каждым фолликулом, а не обусловлено количеством фолликулов [28]. Преимущества АМГ как диагностического критерия СПКЯ перед подсчетом фолликулов во время ультразвукового исследования основаны на возможности стандартизации исследования АМГ [29, 30], что может быть особенно полезным в тех случаях, когда ультразвуковое исследование недоступно. Однако существует не один референсный интервал значений АМГ со значительными различиями в количественной оценке [31]. Несмотря на то, что АМГ давно считается диагностическим критерием СПКЯ, его диагностические величины (cut-off) до сих пор остаются предметом исследований [17]. Разброс значений от 2,8 нг/мл [32, 33] до 8,4 нг/мл был предложен с различными вариациями чувствительности и специфичности [27]. Pellatt и соавт. предлагают на основании исследования уровня АМГ в сыворотке крови определять овуляторный и ановуляторный типы пациенток с СПКЯ [34]. У пациенток с СПКЯ с олиго-/аменореей уровни АМГ значительно выше по сравнению с группой контроля и женщинами с СПКЯ и наличием овуляции, что доказывает влияние ЛГ на гиперэкспрессию АМГ [35]. Кроме того, уровень АМГ в сыворотке крови коррелирует с выраженностью гиперандрогении [32, 33]. Есть мнение, что андрогены могут играть роль в не связанной с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) стимуляции роста фолликулов на ранних стадиях, повышая продукцию АМГ. Однако в эксперименте супрессия андрогенов дексаметазоном в течение 6 мес не изменяет концентрации АМГ, что свидетельствует об ином пути повышения АМГ у пациенток с СПКЯ [36]. Повышенный уровень АМГ положительно ассоциирован с уровнем андрогенов, таких как тестостерон и андростендион [37], что убеждает в возможном участии АМГ в развитии гиперандрогении у женщин с СПКЯ [36]. На данный момент существуют противоречивые мнения о взаимосвязи АМГ и инсулинорезистентности. С одной стороны, отмечено значительное повышение АМГ у пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью по сравнению с женщинами с СПКЯ и без инсулинорезистентности [38]. С другой стороны, L.Nardo и соавт. выявлена положительная корреляция между АМГ и НОМА-IR и уровнем инсулина и негативная - между АМГ и НОМА-В как в группе женщин с СПКЯ, так и без него [39]. Позднее отмечена идентичная положительная корреляция между АМГ и НОМА-IR в группах с СПКЯ и без [40]. В противоположность этим данным другими исследователями не найдено корреляции между АМГ и инсулинорезистентностью [37, 41]. При стимуляции овуляции кломифеном у пациенток с СПКЯ беременность чаще наступала при концентрации АМГ<3,4 нг/мл по сравнению с теми, у которых АМГ был 3,4 нг/мл и выше [42]. Для пациенток с СПКЯ и ожирением как предиктор положительного ответа на стимуляцию овуляции кломифеном была обозначена концентрация АМГ<1,2 нг/мл [43]. Однако недавние исследования показали лимитированную предсказательную ценность АМГ для роста и созревания фолликулов у женщин с СПКЯ [44]. Доказано, что добавление витамина D приводит к снижению уровня АМГ в сыворотке крови [45]. Повышение соотношения ЛГ/ФСГ ранее использовалось для верификации диагноза СПКЯ. Но секреция ЛГ носит пульсовой характер, и однократное исследование может «пропустить» диагноз СПКЯ. Несмотря на то, что это соотношение до сих применимо в практике, отсутствие его изменений не исключает диагноз [17]. Заболеваемость СПКЯ уменьшается с возрастом [3]. Уровень андрогенов у женщин со СПКЯ с возрастом постепенно снижается, тем не менее, оставаясь высоким в постменопаузе [46]. Незначительное повышение пролактина возможно при гиперандрогении без очевидной взаимосвязи и значимости [17]. При дифференциальном диагнозе неклассифицируемые гиперплазии надпочечников могут быть исключены с помощью исследования 17-гидроксипрогестерона [17]. Женщины с СПКЯ и фенотипом, включающим гиперандрогению, имеют более высокий риск сердечно-сосудистой патологии по сравнению с пациентками с СПКЯ без гиперандрогении [47]. До сих пор не существует консенсуса в отношении СПКЯ у подростков [48]. В норме мульфолликулярные яичники встречаются у 26% подростков. Более того, в пубертатном периоде объем яичников типично больше по сравнению со взрослыми [49]. Согласно различным рекомендациям, когда СПКЯ у подростков не является очевидным на основании стандартов для взрослых, диагноз может быть рассмотрен с учетом повышения уровня андрогенов и/или прогрессирования гирсутизма в ассоциации с персистирующей олиго-/аменореей, как минимум, через 2 года после менархе или при первичной аменорее после 16 лет и/или при размере яичника более 10 см3 после исключения других причин [50]. СПКЯ и бесплодие Почти 90-95% женщин, обращающихся по поводу бесплодия, страдают СПКЯ. В то же время 60% пациенток с СПКЯ фертильны [18]. Недавние исследования 2015 г. показали, что бесплодие у пациенток с СПКЯ встречается в 10 раз чаще по сравнению со здоровыми женщинами [51]. Первичная терапия при лечении ановуляторного бесплодия у пациенток с СПКЯ - это снижение массы тела, безусловно, в случаях наличия избыточной массы. Доказано, что менструальная функция нормализуется при потере от 5 до 10% массы тела. Но ни одна диета не имеет преимуществ перед другой. Важнейший фактор - это снижение калорий [52]. Использование инсулиносенситайзеров не только показано при наличии инсулинорезистентности, но и способствует снижению риска развития синдрома гиперстимуляции при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с СПКЯ [48]. Широко используемая практика назначения прогестинов для кровотечения отмены перед стимуляцией овуляции, как оказалось, имеет негативный эффект на частоту наступления беременности и родов у пациенток с СПКЯ (8,4% наступления беременности после назначения прогестинов по сравнению с 61,8% после спонтанной менструации в стимулированном цикле). Такая ситуация может быть связана с чрезмерным кровотечением и неадекватным восстановлением базального слоя в последующем цикле [53]. Основные мировые рекомендации по ведению пациенток с СПКЯ предусматривают применение кломифена цитрата в качестве 1-й линии лечения ановуляторного бесплодия [48, 54]. Экзогенные гонадотропины при экстракорпоральном оплодотворении и лапароскопический дриллинг рассматриваются как 2-я линия терапии [55], когда кломифен цитрат с метформином или без него неэффективен. Лечение кломифеном можно начинать со 2, 3, 4 или 5-го дня циклов [56]. Порядка 15-40% женщин с СПКЯ резистентны к кломифену с отсутствием развития фолликулов после дозы кломифена цитрата 150 мг в течение 5 дней [57]. Понятие о неудаче терапии кломифеном варьирует, но чаще всего основано на отсутствии беременности, несмотря на овуляцию в течение 6 мес [58]. У пациенток с ожирением и индексом массы тела более 30 кг/м2, гиперандрогенией и/или аменореей или у женщин с большим объемом яичников рекомендуемая стартовая доза кломифена составляет 100 мг [56]. Ингибиторы ароматазы, такие как летрозол, созданы для лечения рака молочной железы и действуют путем предотвращения преобразования андрогенов в эстрогены. Летрозол был предложен как альтернативное лечение в индукции овуляции при СПКЯ, утвержден к использованию Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, однако до сих пор является off-label препаратом в большинстве европейских стран (т.е. не разрешенным к применению). Летрозол подавляет ароматазную активность и цитохром Р450-энзимовый комплекс и индуцирует острый гипоэстрогеновый статус, стимулирующий реализацию ФСГ. За счет создания отрицательной обратной связи эстрогенов с гипоталамо-гипофизарной осью он является альтернативой кломифену с большей эффективностью по сравнению с последним. Назначается от 2,5 мг до максимум 7,5 мг/сут с 3-го дня менструального цикла в течение 5 дней до 5 циклов. На модели животных показаны тератогенный, эмбриотоксический и фетотоксический эффекты летрозола. С другой стороны, предшествующие исследования на человеке продемонстрировали абсолютную безопасность летрозола в отношении здоровья потомства [59]. У женщин с СПКЯ летрозол ассоциирован с более низким риском многоплодной беременности по сравнению с кломифеном. Однако для доказательства значимых преимуществ летрозола перед кломифеном необходимы дальнейшие исследования. Летрозол показан при резистентности к кломифену или при наличии вазомоторных симптомов, головной боли или тонком эндометрии [60]. У женщин с резистентностью к кломифену протокол лечения предполагает включение дексаметазона [61]. Лапароскопический дриллинг яичников восстанавливает овуляцию в 50% случаев на фоне нормализации менструального цикла. Частота наступления беременности после этой манипуляции составляет порядка 50% в течение 1 года [60]. Механизм действия дриллинга непонятен, но может быть связан с деструкцией клеток, секретирующих андрогены как в фолликулах, так и в интерстициальной ткани яичников [62]. Снижение концентрации андрогенов и ингибинов может повышать секрецию ФСГ и индуцировать рост фолликулов путем отрицательной обратной связи. Другим объяснением может быть усиление кровообращения в яичниках, вызванное их повреждением при данной манипуляции, способное стимулировать продукцию каскада локальных факторов роста, например таких, как инсулиноподобный фактор роста, взаимодействующий с ФСГ, и приводить тем самым к росту фолликулов [63]. Исходы беременности Самопроизвольные аборты коррелируют с ожирением у пациенток с СПКЯ. У женщин с нормальной массой тела их частота составляет от 8 до 21%, при индексе массы тела более 35 самопроизвольные аборты случаются в 28% случаев [64]. Неблагоприятные исходы беременности часто встречаются у женщин с СПКЯ. У данных пациенток во время беременности в 3-4 раза повышен риск гипертензии и преэклампсии, в 2 раза возрастает шанс преждевременных родов [65]. Некоторые неблагоприятные исходы беременности могут быть связаны с нарушением инвазии трофобласта и плацентации у данных больных, более того, альтерация плацентарной морфологии выявлена при спонтанных неосложненных беременностях у больных с СПКЯ [66, 67]. Рак эндометрия У пациенток с СПКЯ в 3-5 раза повышен риск рака эндометрия, наиболее часто встречающегося гинекологического рака [51, 68, 69]. Если в популяции риск рака эндометрия характерен для возраста 70 лет, то для пациенток с СПКЯ он повышается в возрасте менее 50 лет [68, 69]. Кроме того, чаще развивается рак I типа, связанный с длительным воздействием эстрогенов при недостаточном действии прогестерона [70]. Значимость комбинированных оральных контрацептивов Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) - наиболее часто используемые медикаменты у женщин с СПКЯ, рекомендуемые Task Force и Endocrine Society [48, 54, 71] в качестве 1-й линии терапии для гиперандрогении и восстановления нарушений менструального цикла. Прогестиновый компонент оральных контрацептивов подавляет секрецию ЛГ, соответственно редуцируя ЛГ-зависимую продукцию андрогенов [48]. Эстрогенный компонент увеличивает синтез стероидсвязывающего глобулина, что снижает уровень свободного тестостерона. КОК также редуцируют продукцию андрогенов надпочечниками (механизм неизвестен) и связывание андрогенов с их рецепторами [17]. Минимум 6 мес требуется для достижения результатов лечения в отношении акне и гирсутизма. Даже если различные рекомендации не отдают предпочтения одному КОК перед другим [48, 54], лучшим выбором для симптоматического лечения при СПКЯ считаются низкодозированные контрацептивы, содержащие антиадрогенные или нейтральные прогестины [72]. Так, например, дроспиренон обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению угревой сыпи (акне), жирности кожи и волос. Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого в женском организме. Это следует учитывать при выборе контрацептивного препарата, особенно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей. Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, предупреждает увеличение массы тела и периферические отеки, связанные с вызываемой эстрогенами гормонозависимой задержкой жидкости, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон благоприятно влияет на липидный профиль, повышая концентрацию липопротеидов высокой плотности. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с профилем естественного прогестерона [74]. Еще один прогестаген с антиандрогенным эффектом - ципротерона ацетат, который обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных андрогенов (в том числе тестостерон, дегидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Наряду с антиандрогенными свойствами обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства гормона желтого тела. Угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект [75]. Помимо того, что КОК являются эффективным методом контрацепции при СПКЯ [73], некоторые из них имеют прямые показания для лечения гиперандрогенных состояний. Например, КОК, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, показаны для контрацепции и лечения угревой сыпи (acne vulgaris); контрацепции и лечения тяжелой формы синдрома предменструального напряжения. А КОК, содержащие 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона, показаны для контрацепции у женщин с явлениями андрогенизации, лечения андрогензависимых заболеваний/состояний у женщин (угревая сыпь, себорея, андрогенная алопеция, гирсутизм) [74, 75]. Заключение СПКЯ - пример патологии, когда ранняя диагностика и лечение могут предупредить или отсрочить типичные отдаленные осложнения. В последнее время терапия СПКЯ нацелена на лечение гирсутизма и восстановление овуляции. Тем не менее необходимо принимать во внимание гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, которые часто подразумеваются в патогенезе синдрома. Благодаря тому что данные изменения имеют серьезные последствия для здоровья в дальнейшем, исследователи должны направить усилия на расширение приемлемых стратегий для контроля метаболических повреждений при СПКЯ [6].

About the authors

S O Dubrovina

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: s.dubrovina@gmail.com
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29; 344012, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. Mechnikova, d. 43

References

Supplementary files