The experience of using the placenta hydrolyzate in women with climacteric syndrome in perimenopausal period

Full Text

Согласно современным представлениям биологическое старение организма - процесс многофакторный, обусловленный развитием повреждений на трех уровнях, возникающих в разные периоды жизни человека: молекулярном (20-30 лет), клеточном (30-40 лет) и тканевом (или структурном), на котором реализуются структурные нарушения в тканях с формированием недостаточности органов и систем (40-50 лет и старше). Это свидетельствует о том, что мероприятия по профилактике старения должны выполняться единым лечебно-профилактическим комплексом, в котором необходимо воздействовать на все звенья. Сегодня anti-age мероприятия осуществляются на тканевом/структурном уровне уже со сформировавшейся функциональной недостаточностью органов и систем. При этом выявление и коррекция повреждений других звеньев, ответственных за старение (молекулярное и клеточное), в нашей практике фактически отсутствуют. Комплексный и более системный взгляд на процессы старения подводит ученых и клиницистов к поиску и введению в практику диагностических и терапевтических методов коррекции молекулярно-клеточных нарушений, чтобы иметь возможность не просто тормозить развитие возраст-ассоциированных заболеваний, но и предупреждать причину их возникновения - возрастную деградацию самих органов и тканей, сохраняя их структурную целостность и функциональную состоятельность [1]. Одним из примеров структурных нарушений в тканях с формированием функциональной недостаточности является возрастное угасание функции гонад, приводящее к возникновению дефицита половых гормонов: эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Причем для женщин начало периода снижения уровня половых гормонов (климактерический период) является наиболее критичным, поскольку в отличие от мужчин, у которых уровень половых гормонов снижается постепенно, у первых этот процесс происходит стремительно, особенно с наступлением менопаузы [2, 19]. Средний возраст наступления менопаузы у россиянок составляет 51 год при ожидаемой средней продолжительности жизни в 75 лет. Таким образом, 1/3 своей жизни женщина живет в состоянии дефицита половых гормонов [3, 4]. Ранние симптомы климактерического синдрома (КС), в частности приливы и ночную потливость, усталость, быструю утомляемость, подавленное настроение, снижение либидо, дневную сонливость и бессонницу, отмечают около 70% женщин перименопаузального возраста. В более старшем возрасте возникают урогенитальная атрофия, метаболический синдром, остеопороз и когнитивные расстройства [3-5]. Терапией выбора для коррекции дефицита половых гормонов является менопаузальная гормональная терапия (МГТ), которая при своевременном назначении оказывает свои положительные эффекты в отношении профилактики таких серьезных возраст-ассоциированных заболеваний, как сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера и остеопороз [1, 3-5]. Метаболитная терапия Тем не менее в гинекологической практике возможно применение препаратов метаболитной терапии с новыми механизмами действия и уровнями воздействия на процесс биологического старения. Применение данной терапии усиливает энергетический потенциал клеток, способствуя стабилизации клеточных мембран, нормализации функциональной активности митохондрий, синтеза нуклеиновых кислот, белков и других внутриклеточных структур, что приводит к оптимизации клеточного обмена в целом, тем самым тормозя формирование и прогрессирование патологических процессов на клеточном уровне за счет прямого действия на звено старения самих гонад и организма в целом [6-9]. Главная роль в этом процессе принадлежит митохондриям. В них интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов и осуществляются основные энергетические процессы регуляции внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляции апоптоза [8-11]. Применение метаболитной терапии открывает перед клиницистами новые возможности как синергического воздействия на разные звенья процесса биологического старения (в комплексе с МГТ), так и эффективного и безопасного воздействия только на клеточное звено старения в ситуациях, когда применение МГТ невозможно по причине имеющихся противопоказаний. Примером эффективной метаболитной терапии, получившей широкое применение в последние десятилетия, являются органопрепараты в виде экстракта человеческой плаценты, которые используются в клинической медицине начиная с первой четверти ХХ в. В 1920-х годах известнейший российский офтальмолог и хирург профессор В.П.Филатов (1875-1956) обосновал метод тканевой терапии. В отношении экстракта плаценты применение данного метода основано на предположении, что экстракт содержит значительные количества так называемых биогенных (естественных) стимуляторов (пептидов, аминокислот и др.), которые активируют обмен веществ. В отечественную промышленность с 1930-х годов были внедрены разработанные В.П.Филатовым методы приготовления экстракта и взвеси плаценты [21]. С 1940-х годов плацентарные препараты все более активно начинают исследоваться и в других странах (Германии, Индии, Франции, Японии) [13, 22-25]. Становится очевидным широкий спектр их возможного клинического применения [26-33]. В частности, с 1960-х годов в медицинских целях широко используется Мэлсмон - гидролизат плаценты, получаемый из терминальных ворсин хориона, в состав которого входит: • 16 аминокислот, в том числе незаменимые для организма человека, проявляющие антиоксидантную активность (тирозин, триптофан, фенилаланин, урацил), а глутаминовая и аспарагиновая аминокислоты способны связывать свободные радикалы; • моносахариды, вступающие в реакции окисления, приводящие к образованию 3 типов кислот (глюконовой, глюкуроновой и глюкаровой), и принимающие активное участие в обмене информацией между клетками и межклеточным веществом; • полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3, стеариновая, пальмитиновая, миристиновая, арахиновая и т.д.), обеспечивающие пластичность клеточных мембран, снижающие окислительный стресс и увеличивающие экспрессию противовоспалительных маркеров; • низкомолекулярные (сигнальные) пептиды, обеспечивающие котрансляционный или посттрансляционный транспорт белка в соответствующие органеллы (ядро, митохондрии, хлоропласт, эндоплазматический ретикулум, апопласт или пероксисома), тем самым влияя на экспрессию генов, создание оптимального физиологического темпа деления клеток, регуляцию межклеточных взаимодействий и нормализацию метаболических процессов [9-13, 20]. Эффективность и безопасность применения этого средства, в том числе у женщин с климактерическими расстройствами, проверены многолетним практическим опытом и подтверждены данными исследований. В частности, J.Kim (Корея) и соавт. в 2008 г. провел двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности плацентарного препарата Мэлсмон при симптомах КС с оценкой индекса Купермана и динамики уровней эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При этом было показано, что уменьшение выраженности проявлений КС не сопровождалось изменением концентраций исследованных гормонов [14]. Поскольку результаты данного рандомизированного клинического исследования впоследствии не воспроизводились, проведение исследований в данной области представлялось нам актуальным. Также заслуживает внимания недавно проведенное исследование (2015 г.) in vitro, специалистами Центра цитохимических исследований (Москва), которое подтверждает иной механизм действия экстракта человеческой плаценты и влияние на регуляцию клеточного обмена. Результаты исследования показали, что Мэлсмон нормализует клеточное дыхание, повышая активность митохондриальных ферментов. Данный факт оценивался по динамике изменения площади очагов ферментативной реакции сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах. Представляет интерес, что гиперфункции митохондрий при этом не было отмечено, Мэлсмон активировал их до нормальных значений молодого организма (20-30 лет), не допуская чрезмерного повышения активности [1]. Цель - оценить клиническую эффективность и безопасность экстракта плаценты в сравнении с плацебо в коррекции климактерических симптомов у женщин в перименопаузе. Объекты и дизайн В исследование были включены 40 женщин в перименопаузе, обратившихся в ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» в период с октября 2013 по март 2014 г., с симптомами КС. Критерии включения: возраст более 40 лет, нарушения менструального цикла (МЦ), наличие климактерических симптомов, концентрация ФСГ>20 мМе/мл, информированное согласие пациентки. Критерии исключения: тяжелое течение КС, злокачественные новообразования, тяжелые соматические заболевания, фиброаденомы, аденомы, кисты молочных желез, миома матки с размером доминантного узла более 2 см, гиперплазия эндометрия, индивидуальная непереносимость исследуемого препарата, прием любых лекарственных средств для коррекции климактерических нарушений и нарушений сна. Дизайн: слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Группы пациенток: после оценки критериев включения и исключения женщины были рандомизированы в соотношении 1:1 с использованием метода конвертов; 20 из них был назначен экстракт плаценты Мэлсмон (ЛП-000550 от 16.05.2011) по 2 мл (100 мг) подкожно через день в течение 2 нед, далее - 2 раза в неделю в течение 3,5 мес (всего 30 инъекций в течение 4 мес); 20 пациенток получали плацебо по 2 мл подкожно через день в течение 2 нед, далее - 2 раза в неделю в течение 3,5 мес (всего 30 инъекций в течение 4 мес). В качестве плацебо использовался 0,9% раствор натрия хлорида. В процессе исследования 2 пациентки (по одной из каждой группы) отказались от лечения и были исключены. Таким образом, завершили исследование 38 женщин. Материалы и методы Методы исследования включали: анкетирование с регистрацией жалоб, данных анамнеза, оценкой модифицированного менопаузального индекса (ММИ) [4]. Характер нарушений сна оценивался с помощью опросника [15]. Кроме того, проводились стандартное общеклиническое обследование с оценкой индекса массы тела (ИМТ), гинекологическое исследование. Инструментальные методы исследования включали: ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез с использованием аппарата «Aloka-5500». Также оценивались результаты маммографии и онкоцитологического исследования. Определение концентраций ФСГ, серотонина в сыворотке крови (с 3 по 7-й дни МЦ или при отсутствии менструаций) и мелатонина в утренней моче (независимо от МЦ) проводилось иммуноферментным методом с использованием автоматического фотометра для микропланшет ELx808™. Для исследования ФСГ использовали тест-системы «Гонадотропин ИФА-ФСГ». Концентрации серотонина определяли с использованием тест-системы Serotonin ELISA. Определение мелатонина в моче проводили с помощью тест-системы 6-Sulfatoxymelatonin ELISA. Статистический анализ производили с помощью пакета комплексной обработки данных Statistica 6,0. Близость выборки к нормальному закону распределения определяли, используя критерии Шапиро-Уилка, Лиллиефорса и Колмогорова-Смирнова. Непрерывные данные были представлены в виде среднего, стандартного отклонения, медианы (Ме), 25, 75-го процентиля. Частоты представлены в виде пропорций и процентов. Для средних величин и относительных частот подсчитывались 95% доверительные интервалы. Для определения значимости различий между количественными показателями в группах в случае независимых выборок применялся критерий U (Манна-Уитни), связанных выборок - критерий W (Уилкоксона). Для анализа качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера в случае независимых выборок и критерий McNemar Chi-square (Мак-Немара ¥2) для анализа повторных изменений (до и после лечения). Принимался во внимание уровень значимости р<0,05. Результаты и обсуждение Как представлено в табл. 1, пациентки с КС, включенные в исследование, вошедшие в группы с применением плацентарного препарата и плацебо, не отличались по возрасту, ИМТ, концентрации ФСГ в сыворотке крови, длительности КС, величине ММИ. Исходные характеристики сна на основе результатов оценки Стэнфордского опросника у пациенток обеих групп были сопоставимы до приема препаратов (табл. 2). Жалобы на снижение настроения и наличие симптомов депрессии предъявляли большинство пациенток обеих групп - по 15 (78,9%) женщин в каждой; р=1,0. Частота гормонозависимых гинекологических заболеваний в обеих группах также не отличалась. Так, миома матки диагностирована у 9 (47,4%) женщин, которым был назначен Мэлсмон, и 8 (42,1%) пациенток группы плацебо (р=1,00); эндометриоз матки выявлялся у 9 (47,4%) женщин в основной группе и 8 (42,1%) в группе плацебо (р=1,00). Как видно из табл. 3, при сравнении исходных уровней серотонина в сыворотке крови значимых различий в группах женщин выявлено не было, однако концентрации мелатонина в моче у пациенток, случайным образом распределенных в группу, где предполагалось применение плацентарного препарата, были ниже, чем в группе женщин, использовавших плацебо. Далее нами был проведен сравнительный анализ динамики клинических симптомов и изучаемых лабораторных показателей при использовании плацентарного препарата Мэлсмон и плацебо. В обеих группах через 4 мес применения плацентарного препарата и плацебо было зарегистрировано существенное уменьшение ММИ: с 48,31±10,79 до 26,33±7,39 балла в группе женщин, использовавших Мэлсмон, и с 48,21±9,65 до 33,11±12,29 балла в группе плацебо, - с одинаковым уровнем статистической значимости различий (р=0,0001 в обеих группах). У женщин с КС было выявлено значимое уменьшение времени засыпания и количества ночных пробуждений с одновременным увеличением продолжительности сна без существенных различий в группах с применением Мэлсмона и плацебо. После лечения также отмечено сопоставимое статистически значимое улучшение общего самочувствия как у пациенток, получавших Мэлсмон, так и у женщин группы плацебо (табл. 4). При оценке динамики значений серотонина и мелатонина статистически значимых различий между группами не найдено (табл. 5). В то же время при применении гидролизата плаценты, в отличие от плацебо, зарегистрировано уменьшение психоэмоциональных расстройств после проведенного лечения. Так, в основной группе снижение настроения и наличие симптомов депрессии до лечения отмечали 15 (78,9%) пациенток, а после лечения - только 4 (21,1%) женщины (р=0,002), тогда как в группе плацебо - 15 (78,9%) и 11 (57,9%) соответственно (р=0,14). В ходе наблюдения по данным эхосонографии органов малого таза в обеих группах не было выявлено патологических изменений, в том числе изменения толщины эндометрия. При этом у 6 (32%) женщин, которым был назначен гидролизат плаценты, было отмечено восстановление менструальной функции после периода аменореи, в группе плацебо - у 1 (5%) пациентки; р=0,09. Четырнадцать (73%) пациенток из основной группы и лишь 4 (21%) получавших плацебо отмечали улучшение состояния кожи (р=0,04). В соответствии с результатами нашего 4-месячного исследования применение экстракта плаценты сопровождается положительной динамикой климактерических симптомов, что не противоречит данным предыдущих работ [14, 16, 17]. В исследовании M.Kong и соавт. (2008 г.) показано, что применение экстракта человеческой плаценты способствует снижению выраженности симптомов менопаузы, не влияя на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом у женщин, принимавших экстракт плаценты, не зарегистрировано повышения концентраций эстрадиола [14]. J.Kim и соавт. (2008 г.) представили синергизм компонентов экстракта плаценты и эстрогенов, что по-видимому объясняет эстрогеноподобный эффект плацентарного препарата при климактерических нарушениях. На основании этого можно предположить, что причиной смягчения климактерических симптомов является не увеличение концентрации эстрадиола в результате терапии экстрактом человеческой плаценты, а другие механизмы, в частности антиоксидантное и противовоспалительное действия препарата, которые приводят к улучшению клеточного метаболизма. Таким образом, в реализацию эффектов при применении экстракта человеческой плаценты не вовлечены механизмы влияния на гипоталамус, гипофиз и гонады, отсутствует стимуляция выработки половых гормонов [16]. Также мы показали влияние данного препарата на качество и продолжительность сна, что до нас продемонстрировали японские ученые в 2012 г. [17]. Дополнительные эффекты экстракта плаценты в нашем исследовании были представлены снижением частоты депрессии (в сравнении с плацебо), что подтверждается ранее полученными результатами [14]. Влияние экстракта человеческой плаценты (в сравнении с аскорбиновой кислотой) на качество кожи изучалось H.Cho и соавт. [18], которые показали повышение пролиферации фибробластов без увеличения экспрессии трансформирующего фактора роста b. Эти данные могут служить объяснением улучшения качества кожи у женщин, получавших Мэлсмон, в нашем исследовании. Представляет интерес, что у женщин в перименопаузе, по нашим данным, регистрируется восстановление менструаций без изменений толщины эндометрия, т.е. эстрогеноподобные свойства экстракта плаценты не влияют на высоту эндометрия. Заключение Применение плацентарного препарата Мэлсмон сопровождается существенным снижением частоты психоэмоциональных нарушений, связанных с перименопаузой; способствует улучшению состояния кожи и восстановлению менструации без изменения толщины эндометрия в сравнении с плацебо. Это объясняется способностью препарата оказывать влияние на клеточное дыхание, повышая активность митохондриальных ферментов без стимуляции выработки гормонов. Отсутствие в составе препарата гормонов, ферментов, белков, витаминов и факторов роста исключает возможность появления побочных эффектов, опосредованных влиянием данных веществ. В то же время отсутствие гормональной активности делает возможным синергическое использование Мэлсмона у женщин в климактерическом периоде в комбинации с классическими препаратами МГТ без повышения рисков возникновения побочных эффектов. Результаты исследования in vitro, проведенного нашими московскими коллегами, продемонстрировали эффекты гидролизата плаценты в отношении митохондриальной дисфункции и свидетельствуют о свойствах данного препарата в отношении профилактики процессов старения. Дальнейшие исследования могут изменить представления о роли плацентарного препарата Мэлсмон не только в терапии климактерических расстройств, но и в лечении широкого спектра заболеваний в гинекологии и других областях медицины, а также приблизить специалистов к созданию более комплексного подхода в глобальной anti-age стратегии, направленной на профилактику биологического старения организма.

About the authors

I I Kovalenko

Scientific Center of Family Health and Human Reproduction Problems

Email: innakov2010@yandex.ru
664003, Russian Federation, Irkutsk, ul. Timiriazeva, d. 16

A V Atalyan

Scientific Center of Family Health and Human Reproduction Problems

664003, Russian Federation, Irkutsk, ul. Timiriazeva, d. 16

References

Supplementary files