Transdermal estrogen in women of reproductive age (for the practitioner's aid)

Full Text

Результативность лечения бесплодия и невынашива- ния беременности связана не только с особенно- стями фолликулярного аппарата яичников, каче- ством яйцеклетки и эмбриона, но и с маточными структу- рами, в частности, с функциональным состоянием эндометрия, его зрелостью и готовностью к имплантации. Овариальный резерв - обязательное, но не единственное условие здоровой фертильности. «Какими бы качествен- ными ни были яйцеклетка и соединившийся с ней сперма- тозоид, если бластоциста не встретит оптимальных усло- вий в хорошо подготовленном эндометрии, находящемся в секреторной фазе и имеющем пиноподии, то весь гормо- нальный проект оплодотворения обречен на провал» (В.Е.Радзинский, 2015) [1]. В течение нормального менструального цикла (МЦ) со- держание в эндометрии рецепторов к эстрогенам и про- гестерону претерпевает закономерные колебания, син- хронные с изменением концентрации эстрадиола и про- гестерона в общем и маточном кровотоке. Неадекватная рецептивность эндометрия ответственна за 2/3 неудач в лечении бесплодия. По данным многих исследователей, важны не только уровень половых стероидов в организме, но и сохранение всех путей реализации гормонального ответа. Основная роль эстрогенов - подготовка эндометрия к приему оплодотворенной яйцеклетки и дальнейшее созда- ние благоприятных условий для развития плода. Основная роль эндометрия - имплантация, развитие эмбриона и плода посредством образования материнской части пла- центы. Эстрогены, преимущественно эстрадиол, способ- ствуют пролиферации эндометрия. Чувствительность ре- цепторов к эстрадиолу повышается в пролиферативную фазу МЦ, а чувствительность к прогестерону - в секретор- ную фазу МЦ. Причем, чувствительность рецепторов к гор- мональной стимуляции дозозависима. Рецептивность эндометрия (способность восприятия оплодотворенной яйцеклетки) максимальна во время так называемого окна имплантации на 6-8-й дни от момента овуляции. Однако даже в физиологических условиях при- близительно 40% бластоцист, попавших в матку, не находят в ней условий, подходящих для имплантации, и погибают. Ситуация еще более усугубляется, если структура и функ- ция эндометрия нарушены изначально. Важнейшим условием зрелости эндометрия является четкая двухфазность МЦ. Способность к циклическому об- новлению всего клеточного состава является биологиче- ским своеобразием ткани эндометрия. Адекватное разви- тие эндометрия в фолликулярную и лютеиновую фазы МЦ, а также правильная синхронизация между рецепторами эндометрия, бластоцистой и желтым телом - условия ус- пешной имплантации и наступления беременности. Взгляды на подготовку эндометрия расходятся при оценке его готовности, в частности, в таких параметрах, как толщина эндометрия, концентрация эстрадиола в крови, их корреляция и т.д. Причем иногда концентрация эстрадиола в крови не соответствует толщине эндометрия, что требует эстрогенной поддержки. Эстрогены влияют на внутренние половые органы, молочные железы, сердце, со- суды, костную систему, центральную нервную систему, водно-солевой обмен, состояние волос и кожи, причем это влияние может быть как положительным, так и отрица- тельным. Проблемы В стране с «абортивным менталитетом» высока частота постабортных осложнений, что зачастую приводит к хро- ническому эндометриту, невынашиванию беременности, неразвивающейся беременности, бесплодию и т.д. Ввиду этого особую актуальность приобретают реабилитация женщин после внутриматочных манипуляций и их прегра- видарная подготовка. В скомпроментированном эндометрии стимуляции эн- догенными эстрогенами для увеличения количества рецеп- торов недостаточно, и пролиферация эндометрия и после- дующая секреция зависят от грамотного введения стероид- ных гормонов экзогенно. Состояние эндометрия Основным диагностическим критерием оценки состоя- ния эндометрия является его толщина. Толщина и морфологическая структура эндометрия являются основными признаками его зрелости. Идеальной толщиной эндомет- рия считается 8-12 мм. Несоответствие толщины эндомет- рия фазам МЦ (менее 6 мм - в I фазу и менее 8 мм - во II фазу) расценивается как гипоплазия эндометрия, при этом уровень эстрадиола в крови может быть как снижен, так и в пределах нормы. К развитию неполноценности эндомет- рия могут приводить самые разные патологические со- стояния. Гипоплазия эндометрия может быть следствием гормонального дисбаланса (эндокринопатии, сопровож- дающиеся гипоплазией эндометрия: гипофункция яични- ков, ожирение, гипотиреоз, синдром поликистозных яич- ников, гиперпролактинемия, гиперандрогения и т.д.) или следствием патологических изменений эндометрия (ин- фекционные факторы, неоднократные медицинские аборты и другие внутриматочные манипуляции, хрониче- ский эндометрит и т.д.). При хроническом эндометрите в базальном и функцио- нальном слоях эндометрия формируются инфильтраты, прогрессируют фиброзирование и склерозирование стромы, теряются прогестероновые и эстрогенные рецеп- торы. Они перестают реагировать на модулирующее влия- ние стероидов даже при достаточном уровне эстрадиола и прогестерона в крови. Разрушаются тонкие межклеточные контакты, нарушается образование пиноподий, что приво- дит к репродуктивным потерям. Одной из причин неблагоприятного процесса импланта- ции является также предположение, что при толщине эндо- метрия менее 7 мм истончается функциональный слой, и бластоциста в процессе имплантации соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. Подготовка к беременности у женщин с гипоплазией эн- дометрия предполагает: • удаление патологического очага в эндометрии (раз- дельное диагностическое выскабливание + гистероско- пия по показаниям); • назначение антибактериальной терапии или нестеро- идных противовоспалительных препаратов (в зависи- мости от результатов гистологического исследования); • санацию и восстановление нормоциноза влагалища при необходимости; • использование негормональных методов лечения (фи- зиотерапия, иглотерапия, витаминотерапия, цикличе- ская катионная терапия и т.д.); • оценку и коррекцию гормонального фона. Терапевтические стратегии Целью терапии при гипоплазии эндометрия является стремление не только добиться увеличения его толщины, но и вызвать морфофункциональные преобразования с до- статочным рецепторным и имплантационным потенциа- лом. Основой подготовки эндометрия к имплантации яв- ляется гормональная стимуляция. Адекватность получен- ного ответа на гормональный сигнал зависит от представ- ленности рецепторов прогестерона и рецепторов эстра- диола в тканях-мишенях. Эстрогены и прогестины, используемые при проведении гормональной терапии, являются одними из наиболее сильнодействующих препаратов. Связываясь со стероид- ными рецепторами в организме пациентки, они воздей- ствуют на транскрипцию многих тысяч генов в самых раз- ных тканях организма. Физиологическое действие гормо- нов очень широко и может приводить не только к тому или иному желаемому эффекту, но и неблагоприятным явле- ниям (гиперкоагуляция, тромбоз, тромбоэмболия, дис- функция печени и т.д.). Именно поэтому необходимо со- блюдать показания и противопоказания к назначению сте- роидных гормонов и выбирать наиболее безопасный путь введения эстрогенов в организм женщины. Известно, что при пероральном приеме эстрадиол, всо- савшись из желудочно-кишечного тракта и попадая с то- ком крови в печень, трансформируется в активные метабо- литы, которые на пике трансформации вызывают избыточ- ную транскрипцию большого количества генов в гепатоцитах (в норме большинство этих генов не активно). При из- быточной активации этих генов, повышенной концентра- ции эстрогенов при пероральном приеме увеличивается уровень белков свертывания крови и острой фазы воспале- ния, который способствует избыточному пролифератив- ному ответу клеток и может привести к гиперплазии эндо- метрия. Кроме того, эстрогены синтезируются внутри ор- ганизма женщины и в норме не поступают с пищей, по- этому в желудке и кишечнике отсутствуют специальные транспортные системы для их всасывания. При перораль- ном приеме биодоступность эстрогенов составляет всего 3%, что обусловливает необходимость применения боль- ших дозировок и, соответственно, повышает риск возник- новения побочных эффектов и осложнений (О.А.Громова, 2015) [2]. Альтернативным способом применения эстрогенов, поз- воляющим значительно снизить процент нежелательных явлений, является трансдермальное введение эстрадиола, отличающееся от пероральных форм другим фармакоки- нетическим профилем. Эстрадиол постепенно всасывается с поверхности кожи, проникает в подкожно-жировую клетчатку и постепенно попадает в кровеносное русло. Это позволяет избежать пи- ков концентраций эстрадиола в крови, их опасного уровня, сводит к минимуму печеночную циркуляцию его активных метаболитов и предотвращает нежелательную активацию печеночного синтеза белков острой фазы воспаления, бел- ков гемостаза, стероидосвязывающих белков и т.д. Таким образом, имеется возможность избежать появления неже- лательных побочных реакций и осложнений при терапии. Трансдермальные эстрогены В нашей стране среди трансдермальных моноэстрогенов наиболее известен препарат Дивигель, выпускающийся в однодозовых пакетах по 0,5 и 1,0 г (0,5 и 1,0 мг эстрадиола соответственно). Дивигель представляет собой гель для наружного приме- нения на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает че- рез кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение Диви- геля на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладо- ней) не влияет на количество абсорбированного эстра- диола. Однако если Дивигель наносится на большую пло- щадь, то степень всасывания значительно снижается. Трансдермальное нанесение позволяет избежать I стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания кон- центрации эстрадиола в плазме крови при применении Дивигеля незначительны. Активное вещество Дивигеля - синтетический 17β-эстрадиол - химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вы- рабатываемому в организме пациенток яичниками, начи- ная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстро- гены образуют комплекс со специфическими рецепто- рами, обнаруженными в клетках разных органов-мише- ней - матке, влагалище, мочеиспускательном канале, мо- лочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффектор- ными элементами генома и специфическими внутрикле- точными белками, индуцирующими синтез информацион- ной РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста. Повышается концентрация в крови тироксина, же- леза, меди и др. Эстрадиол оказывает антиатеросклероти- ческое действие, увеличивает содержание липопротеидов высокой плотности, уменьшает - липопротеидов низкой плотности и холестерина, повышает концентрацию три- глицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры. Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%; 1 г Дивигеля эквива- лентен по своей активности 2 мг эстрадиола, вводимого пе- рорально. При трансдермальном введении эстрадиол не кумули- рует, такая форма может использоваться при наруше- ниях функции желудочно-кишечного тракта: гастрите, гастродуодените, заболеваниях печени и желчного пу- зыря. Большое значение имеет длительность применения эстрогенов. В случаях тонкого эндометрия эстрогены в дозе 0,5-1-2 мг в день при трансдермальном введении же- лательно назначать в средней фолликулярной фазе стиму- лированного или нестимулированного цикла не раньше периода, когда фолликулы достигают размера 14-15 мм, что соответствует приблизительно 7-8-му дню цикла. Под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) на 9-й день оценивают рост эндометрия и при необходимости увеличивают дозу эстрогенов. Трансдермальный эстрадиол используют до 25-го дня МЦ. Необходимо помнить, что при применении трансдермальных форм доза в 6 мг/сут, а при пероральной форме - 8 мг/сут является максимальной. Назначение бóльших доз или комбинация трансдермаль- ных форм и пероральных форм эстрогенов не повышает эффективность терапии, но увеличивает риск развития по- бочных эффектов. Гестагены обычно присоединяют с 16 по 25-й день МЦ. Дивигель наносится на чистую кожу нижней части пе- редней стенки живота, поясничной области, плеча, пред- плечья, бедра, ягодицы в одно и то же время суток (чередуя ежедневно). Площадь нанесения должна быть равна 1-2 ла- доням. После нанесения следует подождать несколько ми- нут, пока гель не подсохнет. После нанесения геля следует избегать каких-либо водных процедур (душ, бассейн, мытье рук и т.д.) в течение часа. Возможные схемы лечения представлены на рис. 1-3. Опи- саны в литературе также схемы, предполагающие использо- вание эстрадиола только во II фазу МЦ. Так, по данным N.Ko- rnilov и соавт., частота имплантации при использовании эстрадиола во время лютеиновой фазы составляла 35,9%; тол- щина эндометрия достигала 10,3 мм [13]. При использовании эстрадиола с 7-го дня стимулированного или нестимулиро- ванного МЦ и во время лютеиновой фазы частота импланта- ции составила 49,4%; толщина эндометрия достигала 11,6 мм. Это достоверно выше, чем в группе контроля пациенток, не использующих эстрадиол, где частота имплантации состав- ляла 17,6% и толщина эндометрия достигала 11 мм. Собственный опыт В ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и пе- ринатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России в научно-поликлиническом отделении имеется опыт использования геля 17β-эстрадиола в дозированной трансдермальной форме (Дивигель) у планирующих беремен- ность женщин с тонким эндометрием и с различной кон- центрацией эстрадиола (как со сниженной, так и с нор- мальной) в крови. Под наблюдением находились 75 пациенток с толщиной эндометрия менее 6 мм на 5-9-й день МЦ и менее 8 мм на 21-24-й день. Всем женщинам было назначено по 0,5-1 г Дивигеля 2 раза в сутки с 5-7-го дня, когда фолликулы в яичнике достигали 1-1,5 см, до 25-го дня МЦ. Контроль за ростом фолликулов и эндометрия проводился с помощью УЗИ. К 11-15-му дню толщина слоя эндометрия составила 11 мм в среднем. Гестагены назначались с 16 по 25-й день МЦ. Лечение проводилось в течение 2-4 циклов. Из 75 па- циенток у 30 женщин беременность наступила после II курса лечения, у 7 - после III и у 5 - после IV курса примене- ния циклической терапии. Таким образом, эффективность циклической терапии с помощью препарата Дивигель со- ставила 49,3%, что соответствует данным литературы. Проведенное наблюдение позволило сделать вывод о том, что препарат Дивигель является эффективным сред- ством подготовки к беременности женщин с тонким эндо- метрием и нормальным или сниженным уровнем эстроге- нов в крови, адекватно готовит эндометрий и приводит к возникновению беременности почти у каждой второй женщины. Заключение Таким образом, пациенткам с наличием гипоплазии эн- дометрия необходима предварительная подготовка к бере- менности. Фертильность женщины зависит от многих фак- торов: полноценности фолликулярного аппарата яични- ков, функциональной, анатомической и рецепторной со- хранности эндометрия, адекватной работы гипоталамо-ги- пофизарно-яичниковой системы, наличия или отсутствия разных эндокринопатий (гипотиреоз, ожирение, гипер- пролактинемия и т.д.) и хронических экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Комплексная терапия ба- зируется на правильно подобранных индивидуальных схе- мах лечения на протяжении не менее 2-4 мес.

About the authors

E A Mezhevitinova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mejevitinova@mail.ru
117997, Russian Feder- ation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files