Vaccination as an effective method of prevention for cervical diseases associated with human papillomavirus (literature review)

Full Text

Вирус папилломы человека В 2016 г. в России зарегистрировано более 17 тыс. случаев рака шейки матки (РШМ) в год, в целом в течение 10 лет заболеваемость РШМ в России возросла более чем на 20% [1]. Среди женщин репродуктивного возраста (до 45 лет) РШМ занимает 2-е место после рака молочной железы по частоте заболеваемости и 1-е - по смертности [2]. Как известно, вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает не только злокачественные поражения шейки матки (ШМ), но и рак анального канала, ротовой полости и гортани, интраэпителиальные неоплазии влагалища и вульвы, весьма часто встречаются аногенитальные кондиломы. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется 40 тыс. ВПЧ-ассоциированных случаев рака вульвы и влагалища, 100 тыс. случаев рака анального канала, 400 тыс. случаев рака ротовой полости и глотки [2]. В настоящее время известно более 200 типов вируса, 25 из которых обладают онкогенным потенциалом [3]. Все папилломавирусы имеют сходную генетическую структуру, в которой генетический материал представлен циркулярной ДНК, состоящей из двух областей: early (ранней) и late (поздней). Для инфицирования человека вирус должен внедриться в базальные клетки эпителия, так как только они способны к размножению. Выделяют две стадии развития папилломавирусной инфекции (ПВИ): транзиторную, когда вирус находится в «свободном состоянии», и интегративную, при которой геном ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток [4]. Онкогенный эффект ВПЧ достигается путем интеграции ВПЧ в геном клетки хозяина и вызван гиперэкспрессией белков-онкосупрессоров Е6/Е7, подавляющих действия белков p53 и ретинобластомы (pRb), что в дальнейшем приводит к нарушению апоптоза, неоангиогенеза и опухолевой трансформации клеток. Основной путь передачи вируса - половой. По данным C. Critchlow, частота инфицирования вирусом прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии одного партнера ВПЧ выявляется у 17-21% женщин, при наличии 5 и более - у 69-83% [5]. К факторам риска инфицирования ВПЧ относятся: ранний возраст начала половой жизни, три или более половых партнера и сопутствующие генитальные инфекции (Сhlamydia trachomatis, генитальный герпес, бактериальный вагиноз). В течение первого года инфицирования ВПЧ элиминация вируса происходит в 70% случаев и в 91% - в течение 2 лет. Нахождение в организме женщины одного и того же типа ВПЧ в течение 2 лет и более рассматривается как его персистенция. Специфического (противовирусного) метода лечения ВПЧ до настоящего времени не разработано, ввиду чего единственным действенным способом предотвращения РШМ и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний, по мнению подавляющего большинства исследователей, является первичная профилактика инфицирования ВПЧ, к которой относится вакцинация. Вакцины и вакцинация от ВПЧ Если обратиться к истории создания вакцин, стоит отметить, что работа над созданием вакцины против ВПЧ началась в середине 1980-х годов. Созданию вакцины предшествовало доказательство роли ВПЧ в развитии РШМ, за которое в 2008 г. немецкий ученый Харальд цур Хаузен награжден Нобелевской премией. С этих пор начались попытки создания вакцины от ВПЧ. В 1991 г. в медицинском центре Университета Квинсленда (Австралия) Ж. Жоу и Й. Фрейзер изобрели рекомбинантные вирусоподобные частицы (VLP). В 2006 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration - FDA) одобрило первую профилактическую вакцину против 4 типов ВПЧ (6, 11, 16, 18). Уже во II квартале 2007 г. вакцина была одобрена к применению в 80 странах. В июне 2007 г. в Австралии сертифицирована двухвалентная вакцина, а в сентябре этого же года - в Европейском союзе. В декабре 2014 г. FDA одобрила девятивалентную вакцину, которая эффективна против 9 типов ВПЧ: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. Эффективность девятивалентной вакцины в отношении заболеваний, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, сопоставима с четырехвалентной вакциной [6]. Доказано, что все 3 зарегистрированные профилактические вакцины защищают от 16 и 18-го типов ВПЧ, вызывающих, как правило, более 70% всех случаев РШМ в мире, в том числе и в России. Четырех- и девятивалентные вакцины также защищают от 2 низкоонкогенных типов вируса - 6 и 11, ответственных за ~90% случаев аногенитальных кондилом. Основной путь передачи вируса - половой, поэтому основная «первичная» целевая группа, которой в первую очередь рекомендуется вакцинация, - девочки и мальчики в возрасте 9-14 лет (до начала половой жизни). Эффективность и безопасность созданных вакцин оценены в целом ряде рандомизированных клинических исследований. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом (62 центра, 16 стран) исследовании FUTURE I проведена оценка заболеваемости целым рядом заболеваний, ассоциированных с ВПЧ 6, 11, 16, 18: аногенитальными бородавками, интраэпителиальной неоплазией вульвы (VIN), интраэпителиальной неоплазией влагалища (VaIN), раком влагалища, цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN 1-3), аденокарциномой ШМ in situ (AIS) и РШМ - в течение 4 лет после вакцинации. В исследовании продемонстрирована 100% эффективность вакцины, подтвержденная тем, что в группе вакцинированных пациенток отсутствовали случаи развития аногенитальных бородавок, VIN 2/3, VaIN 2/3, CIN 2/3, АIS и РШМ [7]. В рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом (90 центров, 13 стран) исследовании FUTURE II также оценивалось число случаев ВПЧ 16, 18-ассоциированных CIN 2/3, AIS, РШМ в течение 4 лет после вакцинации. Эффективность профилактической вакцинации составила 98% [8]. В группе контроля ВПЧ-ассоциированные поражения возникли у 42 пациенток, в то время как в группе вакцинации данные поражения возникли только у 1 женщины. В рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом (38 центров, 7 стран) исследовании FUTURE III оценивались такие показатели, как общая заболеваемость ВПЧ 6, 11, 16, 18-ассоциированной ПВИ (6 мес и более), патология ШМ и другие гинекологические заболевания (включая CIN, VIN, VaIN, AIS, РШМ, рак влагалища, вульвы и аногенитальные кондиломы). Медиана продолжительности наблюдения составила 56 004 человеко-лет наблюдения. Эффективность вакцины для профилактики ПВИ, CIN и наружных генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов, составила 88,7% [9]. В дальнейших исследованиях проводилась оценка долгосрочной эффективности четырехвалентной вакцины против ВПЧ: в исследовании S. Kjaer и соавт. доказана 90% эффективность вакцины в предотвращении CIN 2+, аногенитальных кондилом в течение 10 лет. В анализе данных финского регистра онкологических заболеваний использовано в качестве конечной точки развитие инвазивного рака в когорте пациенток 14-19 лет, вакцинированных (9 529 участниц) и невакцинированных (17 838 участниц) от ВПЧ. В данном исследовании продемонстрирована высокая эффективность вакцинации. Согласно результатам анализа в группе невакцинированных пациенток выявлено 10 случаев инвазивной карциномы (8 случаев РШМ, 1 - рака ротоглотки и 1 - рака вульвы), в то время как в группе вакцинированных против ВПЧ женщин не зарегистрировано ни одного случая. Совокупная оценка эффективности вакцины составила 100% [10]. В результате анализа данных Кокрановского обзора (2018 г.), который суммировал конечную информацию о 26 исследованиях, включивших около 74 тыс. пациентов, получены убедительные доказательства защиты вакцинации от предраковых заболеваний ШМ у девушек и молодых женщин (15-26 лет), а также у взрослых женщин (до 45 лет). При этом серьезных нежелательных явлений, связанных с применением вакцины или в процессе вакцинации, не выявлено. По результатам исследований исходов беременностей (с 1 июня 2006 г. по 31 мая 2012 г. - 6 лет), которые наступили после вакцинации четырехвалентной вакциной против ВПЧ (США, Канада, Франция) отсутствовали различия в группе вакцинированных пациенток по сравнению c общей популяцией женщин. Несмотря на то что вакцинация против ВПЧ не применяется для лечения вызванных им патологических состояний, недавние исследования подтверждают ее способность снижать риск рецидива HSIL после хирургического лечения дисплазий ШМ на 64,9% [11]. Как известно, ПВИ носит рецидивирующий характер. S. Garland и соавт. опубликовали данные о снижении рецидивов после хирургического лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний у вакцинированных женщин на 88,2% [12]. Аналогичные результаты получены применительно к мужчинам: ряд ретроспективных исследований показали существенный протективный эффект вакцинации против ВПЧ как у женщин, так и у мужчин после хирургического лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний [13, 14]. Национальные программы вакцинации В настоящее время вакцина от ВПЧ включена в национальную программу иммунизации. По состоянию на февраль 2019 г. 91 страна включила ВПЧ-вакцину в свои национальные программы иммунизации (WHO. Vaccine in National Immunization Programme Update February 2019 Available at: https://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/VaccineIntroStatus.pptx), а гендерно-нейтральная программа применяется в 17 странах, в частности в Австралии, США, Канаде, Германии, Новой Зеландии, Норвегии, Италии и др. Среди вакцинированных молодых женщин Австралии, США и Европейского союза получены значимые результаты применения четырехвалентной вакцины: быстрое снижение распространенности ПВИ, ассоциированной с 6, 11, 16 и 18-м типами ВПЧ, аногенитальных бородавок, CIN легкой степени тяжести и высокой степени тяжести и инвазивного РШМ [15]. В Австралии и США, в которых ранее других начали применять вакцинацию, значения показателя распространенности ВПЧ 6, 11, 16, 18-ассоциированной инфекции и аногенитальных бородавок снизились менее чем за 4 года со времени начала применения вакцины от ВПЧ [15]. В течение 6 лет применения четырехвалентной вакцины в Австралии распространенность ПВИ 6, 11, 16, 18-го типов среди женщин 18-24 лет снизилась на 86% по сравнению с невакцинированными женщинами (рис. 1) [15]. При этом, по данным статистики, распространенность ПВИ, ассоциированной с ВПЧ 16, 18-го типов, в Австралии сократилась на 75-80% среди женщин моложе 25 лет. В США в когорте женщин 20-29 лет выявлено выраженное снижение распространенности ПВИ, ассоциированной с ВПЧ 16 и 18-го типов, на 26-56% [16] (рис. 2). Сходные данные относительно снижения частоты регистрации интраэпителиальных дисплазий легкой степени тяжести (20-40%) среди вакцинированных в сравнении с невакцинированными женщинами 11-27 лет получены в штате Квинсленд, Австралия. В штате Виктория (Австралия) среди вакцинированных (1 и более доз) женщин 12-26 лет (в 2007 г.) установлено снижение частоты случаев CIN 2/3 и AIS с 39 до 5% в сравнении с невакцинированными женщинами (см. рис. 1). Аналогичные данные опубликованы в Канаде, где также показано снижение частоты случаев интраэпителиальных дисплазий легкой степени тяжести (20-45%) среди вакцинированных девочек в возрасте 14-17 лет в сравнении с невакцинированными [16]. При оценке эффекта вакцинации против ВПЧ в Канаде выявлено снижение частоты случаев CIN 2+ на 69% в популяции пациентов 15-17 лет, проходящих программу скрининга (в сравнении с невакцинированными), после внедрения программы вакцинации против ВПЧ [17]. По результатам повторного одномоментного исследования, проведенного в Австралии в 2017-2018 гг. и включившего данные наиболее длительного периода наблюдения за вакцинированными девушками в возрасте 12-26 лет, получены данные о снижении распространенности типов ВПЧ, входящих в состав квадривалентной вакцины, на 92% - в когорте женщин в возрасте 18-35 лет. В странах с охватом вакцинацией более 50% женской популяции показатель распространенности ВПЧ 16, 18-ассоциированной инфекции в поствакцинальный период в сравнении с довакцинальным достоверно снизился на 68%, частота регистрации аногенитальных бородавок достоверно уменьшилась на 61% в когорте девочек 13-19 лет [15]. В настоящее время доказано, что наиболее эффективным методом профилактики РШМ и других ВПЧ-ассоциированных заболеваний является вакцинация, которая позволяет предупредить развитие РШМ, вульвы и влагалища, генитальных кондилом, AIS, цервикальной внутриэпителиальной неоплазии 1/2/3, внутриэпителиальной неоплазии вульвы 1/2/3 и внутриэпителиальной неоплазии влагалища степени 1/2/3. Прогресс продолжается, и на разных стадиях исследований находятся терапевтические вакцины. В настоящее время II стадию клинических исследований проходит бивалентная (ВПЧ 16/18) терапевтическая вакцина GTL001. Она разработана для профилактики развития РШМ у женщин, уже инфицированных ВПЧ 16 или 18-го типа с нормальной цитологической картиной или поражениями легкой степени тяжести. На I стадии исследования на мышах продемонстрирована 100% эффективность вакцины: у всех привитых животных отмечено полное исчезновение новообразований к 60-му дню исследования [18]. Несмотря на многообещающие результаты в перспективе, потребуется оценить эффективность и безопасность таких вакцин. В России в настоящее время доступна и четырех-, и двухвалентная профилактические вакцины от ВПЧ и ассоциированных с ним заболеваний. По состоянию на февраль 2019 г. 91 страна включила ВПЧ-вакцину в свои национальные программы иммунизации (WHO. Vaccine in National Immunization Programme Update February 2019 Available at: https://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/VaccineIntroStatus.pptx). При этом серьезных нежелательных эффектов, связанных с применением вакцинации, не зарегистрировано ни в одной стране.

About the authors

Vera N Prilepskaya

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: VPrilepskaya@mail.ru
D. Sci. (Med.), Full Prof. Moscow, Russia

Kirill I Gusakov

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: kigusakov@gmail.com
Graduate Student Moscow, Russia

Niso M Nazarova

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: grab2@yandex.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files