The concomitant estrogen-dependent diseases and the ovarian reserve condition for patients with severe peritoneal endometriosis, included in the vitro fertilization programmes

Full Text

Введение

По разным экспертным оценкам, суммарная распространенность всех форм генитального эндометриоза составляет примерно 10–15% среди женщин репродуктивного возраста, а среди пациенток с бесплодием доля женщин с этим заболеванием возрастает до 25–35% [1–4]. Принято считать, что в структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз генитальной локализации стабильно делит 3–4-е место с опухолями яичников, уступая по частоте встречаемости лишь воспалительным процессам половых органов и миоме матки. В структуре генитального эндометриоза, классифицируемого по топографо-анатомическому принципу, у женщин с бесплодием лидирует перитонеальный эндометриоз (ПЭ) – 50–80% случаев, далее идут эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) – 20–30%, аденомиоз (10–20%) и ретроцервикальный эндометриоз (1–5%) [5].

Эндометриоз традиционно относят к эстрогензависимой патологии с учетом значимости в патогенезе этого заболевания фактора абсолютной или относительной гиперэстрогении [6, 7]. Однако известно, что усиление эффектов эстрогенов увеличивает риск развития не только разных форм эндометриоза, но и других гинекологических заболеваний, влияющих на репродуктивный потенциал. К таким заболеваниям традиционно относят миому матки, очаговую (полипы), диффузную и атипическую гиперплазию эндометрия (ГЭ) [8]. С учетом сходства гормонального звена в патогенезе перечисленных эстрогензависимых заболеваний (ЭЗЗ) представляется закономерным их нередкое сочетание у одной и той же пациентки. Хотя это положение кажется очевидным, тем не менее требует уточнения вопрос о том, какие из ЭЗЗ с наибольшей частотой сопутствуют самой тяжелой форме ПЭ. Аналогичным образом требует уточнения вопрос о том, с какой частотой тяжелый ПЭ сочетается с другими формами генитального эндометриоза, в частности с двусторонними ЭКЯ и аденомиозом. Очевидно, что ответы на эти вопросы позволят составить более объективное представление о роли в патогенезе инфертильности при тяжелом ПЭ эмбрионального и маточного факторов, связанных соответственно с состоянием овариального резерва и рецептивностью эндометрия. Эта же информация может помочь в объяснении факта низкой эффективности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с тяжелым ПЭ, что будет способствовать совершенствованию алгоритмов ведения таких сложных больных.

Цель исследования – уточнить характер и частоту сопутствующих форм генитального эндометриоза и других ЭЗЗ у инфертильных женщин с тяжелым ПЭ, а также исследовать состояние овариального резерва у пациенток разного возраста.

Материалы и методы

Обследуемый контингент составили 142 инфертильные пациентки с тяжелой формой ПЭ, соответствующей III–IV стадии распространения наружного генитального эндометриоза (НГЭ) по классификации AFS (1985 г.). Все участники исследования планировали реализацию репродуктивной функции и проходили лечение с использованием программы ЭКО в отделении репродуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ и на базе клиники репродуктивного здоровья “Prior Clinic” в 2019–2020 гг. Возраст женщин в среднем составлял 32,3±3,2 года (min–max = 23–40 лет). При анализе результатов исследования предусматривалась их раздельная оценка в группах ≤ и >35 лет для учета возможного влияния на определяемые показатели возрастного фактора.

Диагноз ПЭ и степень тяжести определялись на этапе хирургического лечения при проведении лапароскопии, которая позволяла не только определить стадию распространения НГЭ по критериям классификации AFS, но и обосновать репродуктивный прогноз у каждой пациентки и целесообразность использования методов вспомогательных репродуктивных технологий.

Наличие ЭКЯ, аденомиоза и миомы, сопутствующих ПЭ, подтверждали на основании данных ультразвукового исследования органов малого таза и выявления типичных клинических симптомов.

Для уточнения состояния эндометрия с целью подтверждения/исключения сопутствующего маточного фактора, аденомиоза, а также возможной патологии эндометрия (очаговой, диффузной, атипической) применяли гистероскопию с использованием при необходимости раздельного диагностического выскабливания и последующим гистологическим исследованием или прицельной биопсии эндометрия также с последующим гистологическим исследованием.

Овариальный резерв характеризовали по уровню антимюллерова гормона (АМГ), который определяли с применением иммуноферментного анализа. Уровень АМГ расценивали как низкий при его значениях 0,4–1 нг/мл (умеренная редукция овариального резерва) и как экстремально низкий при значениях <0,4 нг/мл (выраженная редукция овариального резерва) [9].

Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Исследование распространенности сопутствующих ЭЗЗ у женщин с тяжелым ПЭ показало (табл. 1), что у таких больных с наибольшей частотой встречались эндометриомы, поражающие оба яичника (95,8%). Причем доля двусторонних ЭКЯ в структуре диагностированных ЭЗЗ оказалась наибольшей и достигала 66,9%.

 

Таблица 1. Частота сопутствующих ЭЗЗ у пациенток с НГЭ III–IV стадии распространения (n=142) / Table 1. The incidence of concomitant estrogen-dependent diseases in patients with external genital endometriosis III–IV stage of spread (n=142)

Сопутствующие ЭЗЗ	n	Процент от числа	Процент от всех случаев ЭЗЗ
ЭКЯ (двусторонние)	136	95,8	66,9
Аденомиоз	24	16,9	11,8
Миома матки	28	19,7	13,8
ГЭ	14	9,8	6,9
АГЭ	1	0,7	0,5
Все случаи ЭЗЗ	203	–	–
Число больных с 2 сопутствующими ЭЗЗ и более	68	47,8	–

 

Аденомиоз и миома матки обнаруживались заметно реже и примерно с равной частотой (соответственно у 16,9 и 19,7% больных), а их доли в структуре ЭЗЗ равнялись 11,8 и 13,8%.

Очаговую и диффузную ГЭ суммарно выявили у 9,8% больных. Доля этой патологии в структуре ЭЗЗ не превышала 6,9%.

Атипическую гиперплазию эндометрия (АГЭ) диагностировали только у 1 из 142 пациенток, что составило 0,7% от числа всех наблюдавшихся больных с тяжелым ПЭ и 0,5% в общей структуре выявленных ЭЗЗ.

Заслуживает внимания, что почти 1/2 (47,8%) пациенток с тяжелым ПЭ имели по 2 сопутствующих ЭЗЗ и более.

При анализе этих же данных с учетом возрастного распределения наблюдавшихся больных установлено (табл. 2), что по частоте встречаемости двусторонние ЭКЯ лидировали с большим отрывом от всех других сопутствующих ЭЗЗ, причем они обнаруживались фактически с одинаковой частотой среди женщин ≤ и >35 лет (96,5% против 94,7%; р=0,617).

 

Таблица 2. Частота сопутствующих ЭЗЗ у пациенток с НГЭ III–IV стадии распространения с учетом возрастного распределения наблюдавшихся больных / Table 2. The incidence of concomitant estrogen-dependent diseases in patients with external genital endometriosis of III–IV stages of spread, taking into account the age distribution of the observed patients

Сопутствующие ЭЗЗ	Больные ≤35 лет (n=85), %	Больные >35 лет (n=57), %	р
ЭКЯ (двусторонние)	96,5	94,7	0,617
Аденомиоз	16,5	17,7	0,867
Миома матки	11,8	31,1	0,004
ГЭ	8,2	12,3	0,431
АГЭ	1,2	0,0	–
Число больных с 2 сопутствующими ЭЗЗ и более	37,6	63,2	0,003

 

Аналогичным образом не обнаружено разницы между сопоставлявшимися разновозрастными группами по частоте встречаемости аденомиоза (16,5% против 17,7%; р=0,867) и ГЭ (8,2% против 12,3%; р=0,431).

Однако оказалось, что среди женщин с тяжелым ПЭ частота сопутствующей миомы матки у пациенток старше 35 лет почти в 3 раза превышала аналогичный показатель у более молодых женщин – 31,1% против 11,8% (р=0,004). Кроме того, среди обследованных старше 35 лет доля больных с 2 ЭЗЗ и более оказалась вдвое большей, чем у более молодых пациенток – 63,2% против 37,6% (р=0,003).

Оценка состояния овариального резерва у женщин с тяжелым ПЭ позволила установить (табл. 3), что экстремально низкий уровень АМГ (<0,4 нг/мл) обнаруживался вдвое чаще среди пациенток старше 35 лет – 24,6% против 10,6% у более молодых больных. Важно отметить, что разница между частотой случаев выраженной редукции овариального резерва в сопоставлявшихся группах носила достоверный характер (р=0,028).

 

Таблица 3. Состояние овариального резерва у пациенток с НГЭ III–IV стадии распространения с учетом возрастного распределения наблюдавшихся больных / Table 3. The state of the ovarian reserve in patients with external genital endometriosis of the III–IV stage of spread, taking into account the age distribution of the observed patients

Состояние овариального резерва	Больные ≤35 лет (n=85), %	Больные >35 лет (n=57), %	р
Удовлетворительное (АМГ>1 нг/мл)	57,6	17,5	<0,001
Умеренная редукция (АМГ=0,4–1,0 нг/мл)	31,8	57,9	0,002
Выраженная редукция (АМГ≤0,4 нг/мл)	10,6	24,6	0,028

 

Низкий уровень АМГ (0,4–1,0 нг/мл) среди пациенток с тяжелым ПЭ в группах ≤ и >35 лет выявлялся с частотой 31,8 и 57,9% соответственно (р=0,002), что указывает на достоверное, почти 2-кратное увеличение больных с умеренной редукций овариального резерва в более старшей возрастной группе пациенток.

Удовлетворительный уровень АМГ (>1 нг/мл) среди женщин ≤ и >35 лет с тяжелым ПЭ подтвержден в 57,6 и 17,5% случаев соответственно (р<0,001). Очевидно, что столь существенная достоверная разница по числу пациенток с нормальным состоянием овариального резерва между группами больных младше и старше 35 лет объясняется статистически значимым, почти 2-кратным увеличением доли женщин как с умеренной, так и с выраженной редукцией овариального резерва, диагностируемой при определениях АМГ.

Обсуждение

Вопрос об истинных механизмах бесплодия при эндометриозе так же далек от своего разрешения, как и вопрос о причинах этого заболевания. Все существующие объяснения инфертильности при эндометриозе носят лишь предположительный характер, причем практика показывает, что у одной и той же пациентки нередко наблюдается сочетание сразу нескольких ассоциируемых с эндометриозом нарушений, оказывающих негативное влияние на репродуктивный потенциал [10–12]. Сами же инфертильные больные эндометриозом могут существенно отличаться друг от друга по набору и выраженности факторов, способных обусловливать бесплодие.

Исследования авторов показали, что тяжелому ПЭ может сопутствовать ряд эстрогензависимых патологий, к которым причастны другие формы генитального эндометриоза, в частности ЭКЯ и аденомиоз, а также выделяемые в отдельные нозологические единицы миому матки и ГЭ. Все эти патологии объединяет значимость абсолютной или относительной гиперэстрогении в патогенезе, что позволяет рассматривать их как ЭЗЗ, к ним с полным правом можно отнести и сам ПЭ.

Из полученных авторами результатов следует, что из сопутствующих ЭЗЗ наиболее тесную связь с тяжелым ПЭ имеют ЭКЯ, причем поражающие сразу оба яичника и обнаруживаемые у подавляющего большинства (95,8%) больных с НГЭ III–IV стадии распространения.

Связь ЭКЯ и бесплодия, вероятно, реализуется через эмбриональный фактор, который ассоциируется, во-первых, со снижением овариального резерва (фолликулярного запаса) и, во-вторых, с ухудшением качества созревающих ооцитов и, как следствие, со снижением имплантационного потенциала образуемых из таких ооцитов эмбрионов [13–15].

Предполагаемый повреждающий эффект эндометриомы, оказываемый на овариальный резерв, связывают с кистозной трансформацией, сопровождаемой образованием многочисленных цитокинов, медиаторов воспаления, протеолитических ферментов и свободных радикалов [16–19]. Эти биологически активные вещества непосредственно провоцируют дегенерацию и некроз ранних фолликулов, обусловливая их количественное уменьшение. Результатом редукции фолликулярного запаса становятся не только провоцирующие инфертильность нарушения в рекрутинге когорты созревающих фолликулов, но и проблемы с обеспечением адекватного ответа при использовании стимуляторов фолликулогенеза в программах ЭКО. Ситуация усугубляется тем, что пациентки с ПЭ и двусторонними ЭКЯ часто подвергаются резекциям яичников при удалении эндометриоидных гетеротопий на брюшине для устранения эндометриозассоциированных болей и по причине онкологической настороженности. Очевидно, что хирургическая травма яичников всегда приводит к потере части функциональной (содержащей фолликулы) корковой их ткани. Некоторые специалисты высказывают мнение о том, что у оперированных по поводу ЭКЯ больных овариальный резерв в большей степени повреждается именно из-за хирургической травмы яичников, в особенности у женщин, перенесших неоднократные вмешательства при рецидивах ЭКЯ [20, 21]. Очевидно, что у тех пациенток, у которых отмечается рецидив ЭКЯ после их удаления, происходит суммирование негативного влияния на овариальный резерв собственно самой, повторно образующейся эндометриомы и последствий хирургической травмы.

Кроме того, сопровождающие ЭКЯ изменения тканевого метаболизма могут негативно влиять на гомеостаз в растущих фолликулах, провоцируя дисфункцию митохондрий клеток гранулезы. Возникающий при этом энергетический дефицит способствует развитию оксидативного стресса, приводящего к повреждению генетического аппарата ооцита. Этому же, вероятно, может содействовать и обнаруживаемое в фолликулярной жидкости повышение концентраций интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-10, фактора некроза опухоли α, эндотелина-1 в сочетании с низким уровнем антиоксидантных и антиапоптотических факторов [16–19]. Генерация яйцеклеток с отклонениями в их генетическом аппарате становится причиной эмбрионов низкого морфологического качества, снижающего потенциал имплантации. На практике это проявляется в падении частоты наступления беременности (ЧНБ) при использовании ЭКО даже при условии отсутствия бедного ответа.

Таким образом, наблюдаемые при тяжелом ПЭ двусторонние ЭКЯ не только имеют связь с бесплодием, но и являются фактором, снижающим эффективность ЭКО, которая обусловлена снижением адекватного ответа на индукторы фолликулогенеза и вследствие ухудшения имплантационных свойств генерируемых in vitro эмбрионов. Особенно выраженно это проявляется у пациенток, которые переносят неоднократные хирургические вмешательства в связи с рецидивированием эндометриом.

Высокая частота двусторонних ЭКЯ, наблюдаемых при тяжелом ПЭ, объясняет хорошо известный факт снижения эффективности ЭКО по показателю ЧНБ у больных с такими проявлениями эндометриоза.

Исследование авторов также показало, что у инфертильных женщин с тяжелым ПЭ помимо ЭКЯ с достаточно большой частотой (примерно у 1/5 больных) обнаруживаются аденомиоз и миома, которые вполне обоснованно относят к эндометриальному/маточному фактору бесплодия. При аденомиозе и миоме рецептивность эндометрия в «окне имплантации» может снижать нарушения нормальных процессов децидуализации и секреторной трансформации эндометрия, а также уменьшение образования пиноподий. Кроме того, рецептивность эндометрия, возможно, является недостаточной из-за вероятных отклонений на молекулярном уровне. К настоящему времени разными авторами описаны наблюдаемые у инфертильных пациенток с аденомиозом и миомой многочисленные молекулярные дефекты, связанные с изменениями продукции и рецепции большого числа цитокинов и биологически активных веществ, регулирующих эндометриальный гомеостаз [22–25]. Очевидно, что наличие у женщины с тяжелым ПЭ еще и аденомиоза или миомы не только провоцирует и поддерживает бесплодие, но и ухудшает результаты ЭКО из-за эндометриального/маточного фактора, препятствующего успешной имплантации переносимых эмбрионов.

Не следует упускать из виду и негативное влияние возрастного фактора на овариальный резерв. Полученные авторами статьи данные показали, что среди пациенток со сходным клиническим статусом (по критериям выраженности ПЭ и набору сопутствующих ЭЗЗ) состояние овариального резерва подвержено значительно большей редукции у женщин старше 35 лет в сравнении с более молодыми пациентками. Из этого следует, что у обследованных в позднем репродуктивном возрасте результаты лечения бесплодия при тяжелом ПЭ, ожидаемо, будут значительно хуже, чем у женщин младше 35 лет. Возрастная редукция овариального резерва является закономерным (и, к сожалению, непреодолимым) явлением, затрудняющим или даже делающим невозможным выполнение успешной контролируемой стимуляции яичников, что очень негативно отражается на эффективности ЭКО.

Отдельно следует упомянуть об АГЭ у пациенток с тяжелым ПЭ. В данном исследовании авторы наблюдали всего 1 случай АГЭ на 142 больных с тяжелым ПЭ, что указывает на достаточно большую редкость такого изменения эндометрия. Хотя АГЭ традиционно рассматривают как патологию, больше типичную для пери- и постменопаузального возраста, выявленный авторами единственный случай этого заболевания отмечался у женщины моложе 35 лет. Данный факт указывает на то, что от возникновения АГЭ (предрака эндометрия) не застрахованы и молодые пациентки на фоне усилении эффектов эстрогенов, сопровождающих развитие различных ЭЗЗ. Следует помнить, что эстрогены, хотя и не являются классическими канцерогенами, повреждающими ДНК, тем не менее эти гормоны обладают способностью тормозить апоптоз и стимулировать деление клеток и поэтому могут потенцировать уже запущенные стадии канцерогенеза, спровоцированного пока неизвестными этиологическими факторами [26, 27]. Из этого следует, что онкологическая настороженность оправдана вне зависимости от возраста пациентки при развитии у нее любого из ЭЗЗ.

Заключение

У женщин с тяжелым ПЭ наиболее частой сопутствующей эстрогензависимой патологией, обнаруживаемой практически у всех больных, являются эндометриомы, поражающие оба яичника. Заметно реже, но также с достаточно большой частотой (почти у 1/5 пациенток) тяжелому ПЭ сопутствуют аденомиоз и миома. ГЭ (очаговая или диффузная) при тяжелом ПЭ выявляется у каждой 10-й больной, но случаи АГЭ являются достаточно большой редкостью.

У инфертильных пациенток с тяжелым ПЭ наиболее часто сопутствующие ЭЗЗ с большой вероятностью поддерживают бесплодие как за счет эмбрионального фактора (эффект ЭКЯ), так и эндометриального (последствия, ассоциируемые с аденомиозом и миомой). Эмбриональный фактор бесплодия проявляется в редукции овариального резерва и ухудшении качества созревающих ооцитов и генерируемых из них эмбрионов, а эндометриальный фактор провоцирует снижение рецептивности эндометрия. У пациенток с ЭКЯ наблюдаемое негативное воздействие эндометриом на овариальный резерв усугубляется хирургической травмой яичников при их эксцизии, причем при рецидивировании ЭКЯ происходит суммирование этих двух факторов, что потенциально в еще большей степени сокращает фолликулярный запас, создавая значительные проблемы для успешного использования ЭКО.

У женщин в позднем репродуктивном возрасте последствия негативного влияния на функциональное состояние яичников тяжелого ПЭ и сопутствующих ему кистозных поражений яичников проявляют себя более контрастно, что сопровождается увеличением в этой когорте доли пациенток с экстремально низкими значениями АМГ, свидетельствующими о выраженной редукции овариального резерва.

Наличие у инфертильных пациенток с тяжелым ПЭ перечисленных сопутствующих ЭЗЗ (часто сразу нескольких и к тому же еще в позднем репродуктивном возрасте) является очевидной предпосылкой, которая резко снижает эффективность ЭКО. Это объясняет причины достаточно скромных значений показателя ЧНБ на 1 попытку ЭКО, которые у пациенток с тяжелым ПЭ оказываются значительно ниже стандартных 30–40%, о чем следует предупреждать больных при их включении в программу ЭКО.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Irina Yu. Ershova

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology; Prior Clinic

Author for correspondence.
Email: i3236987@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9327-0656

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ksenia V. Krasnopolskaya

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology; Prior Clinic

Email: deti222@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1275-9220

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Lagutina

People’s Friendship University of Russia

Email: Lagutina_e.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3895-8359

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files