Urogenital'nye rasstroystva v klimakterii: vybor gormonal'noy terapii

Abstract

Урогенитальные расстройства (УГР) – второй по частоте (после климактерического синдрома) «маркер» наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. Несмотря на большое количество научных исследований, более 20 лет ведутся споры о виде (локальной или системной) заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при развитии симптомов УГР, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения.В настоящее время альтернативы гормональной терапии УГР не существует. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения является применение локальных форм эстриола. Проводятся исследования по изучению эффективности и безопасности новых видов SERM (лазоксифен) и витамина D, однако возможность использования этих препаратов остается вопросом будущего.

Full Text

Урогенитальные расстройства (УГР) – второй по частоте (после климактерического синдрома) «маркер» наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. Несмотря на большое количество научных исследований, более 20 лет ведутся споры о виде (локальной или системной) заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при развитии симптомов УГР, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения. Самые горячие дискуссии касаются лечения разных видов недержания мочи в климактерии, что еще требует дополнительных исследований. Особенности УГР в климактерическом периоде УГР в климактерическом периоде – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимом УГР является термин «урогенитальная атрофия». Данные о распространенности симптомов УГР практически не отражают реальную ситуацию. Так, в исследовании D.Barlow и соавт. [1], включившем 2045 женщин из Великобритании в возрасте 55–85 лет, урогенитальные симптомы выявлялись у каждой второй женщины, но лишь 11% пациенток акцентировали внимание врача на наличие этих симптомов. По мнению ряда авторов, частота УГР длительностью более 5 лет колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе [2, 3]. У 70% женщин с УГР отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% предъявляли жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симптомами снижение сексуальности. Наибольшие частота и выраженность УГР наблюдаются у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы [4]. Возрастные изменения в урогенитальном тракте могут доминировать либо в структурах влагалища, либо в нижней трети мочевыводящего отдела, что клинически может проявляться преимущественным развитием вагинальной, либо цистоуретральной атрофии с явлениями нарушения контроля мочеиспускания или без такового. Симптомы цистоуретральной и вагинальной атрофии встречаются почти с одинаковой частотой, что, по-видимому, связано с очень сходными морфологическими характеристиками эпителия влагалища и уротелия [5]. Мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. В настоящее время признано единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта и предполагается, что производными мезодермы являются мочеточники, основание треугольника Лието, эпителий мочевого пузыря. К производным эндодермы относят эпителий, покрывающий треугольник Лието, стенки мочевого пузыря, верхние 2/3 влагалища. Из эктодермы происходят преддверие влагалища, дистальная часть уретры. Шейка мочевого пузыря имеет смешанное (экто- и эндодермальное) происхождение. Рецепция урогенитального тракта Общее эмбриональное происхождение структур урогенитального тракта объясняет наличие в них рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам и их высокую чувствительность к стероидным гормонам. Установлено, что популяция и плотность рецепторов в структурах мочевых путей и влагалища различны, что, по-видимому, является результатом тонкой дифференцировки тканей в процессе эмбриогенеза, а также, возможно, объясняет разновременный ответ разных структур на ЗГТ. Кроме того, рецепторы к половым стероидам реже определяются в передней части шейки или своде мочевого пузыря, что объясняет неравномерное снижение интенсивности УГР при проведении ЗГТ. Сравнительно недавно с помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация a- и b-эстрогеновых рецепторов (ER-a, ER-b), прогестероновых рецепторов (ПР) типов А и В, рецепторов к андрогенам. Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-полосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенке мочевого пузыря и уретры [6, 7]. Наибольшую плотность имеют рецепторы к эстрогенам, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний вульвы. В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значительно расширяющие наше представление о рецепции урогенитального тракта: в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов – эстрогенсвязанных рецепторов ERR, включающих три изоформы (ERR-a, ERR-b, ERR-g) [8]. Авторами показано, что содержание ER-a существенно не отличается у пациенток в пре- и постменопаузе, в отличие от ER-b, уровень которых снижается в постменопаузе. Выдвинуто предположение о коэкспрессии ER-a и ERR-a в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровен м-РНК ER-b, ERR-a и ERR-g в биоптатах влагалищной стенки, что может объяснить клинический эффект изофлавонов и натуральных компонентов ЗГТ при развитии вагинальной атрофии [8]. ПР функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР. Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [9]. Последствия дефицита эстрогенов В климактерии дефицит эстрогенов приводит к нарушению пролиферации вагинального эпителия и уротелия. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпителия происходит уменьшение синтеза гликогена и изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоединению вторичной инфекции. Нарушение кровоснабжения ведет к развитию ишемии влагалища, детрузора и мочеиспускательного канала, следствием чего является снижение транссудации влагалища, развитие гиперактивного мочевого пузыря и стрессового недержания мочи. В связочном аппарате малого таза происходит нарушение обмена коллагена, повышение его деградации и снижение синтеза, способствующее развитию опущения стенок влагалища, нарушению подвижности и положения уретры, что вносит важный вклад в развитие стрессового недержания мочи [10, 11]. Эстрогенный дефицит играет патогенетическую роль в развитии различных нарушений мочеиспускания в климактерии, вызывая уменьшение количества a- и b-адренорецепторов в уретре, шейке и дне мочевого пузыря, изменение чувствительности мускариновых рецепторов к ацетилхолину, снижение чувствительности миофибрилл к норадреналину, уменьшение объема мышечной массы и сократительной активности миофибрилл. Клинические проявления В клинической картине УГР в климактерическом периоде выделяют: • симптомы, связанные с атрофией влагалища; • расстройства мочеиспускания. Среди симптомов вагинальной атрофии выделяют сухость, зуд, жжение во влагалище, диспареунию, рецидивирующие выделения из влагалища, контактные кровянистые выделения и опущение стенок влагалища. Полагают, что симптомы диспареунии возникают при снижении кровоснабжения и оксигенации стенки влагалища, ведущего к уменьшению транссудации. Однако пациентки с вышеуказанными жалобами часто не обращаются за помощью и считают их естественными возрастными изменениями [12]. Расстройства мочеиспускания включают симптомокомплекс гиперактивного мочевого пузыря (поллакиурию, ноктурию, ургентность и ургентное недержание мочи), стрессовое и смешанное недержание мочи, цисталгию (частые, болезненные мочеиспускания при отсутствии объективных признаков поражения мочевого пузыря) и рецидивирующие циститы (в основе развития которых лежит не инфекционное поражение, а атрофические изменения в урогенитальном тракте). У 78% пациенток симптомы вагинальной атрофии сочетаются с расстройствами мочеиспускания. Терапевтические возможности Лечение пациенток с УГР является сложной задачей и связано с устранением атрофических изменений не только в вагинальном эпителии, но и в уротелии. Патогенетической терапией являются эстрогены, эффективность которых не вызывает сомнений [10, 13]. Дискуссию вызывает выбор наиболее оптимального вида терапии – системного или локального пути введения эстрогенов. На протяжении многих лет обсуждаются вопросы преимущества и недостатков влияния системного и локального пути введения гормональных препаратов на симптомы УГР. В ряде исследований установлено, что препараты системной ЗГТ в 30–45% случаев не оказывают должного эффекта на симптомы вагинальной атрофии [4, 10]. Эффективность немедикаментозного лечения приближается к таковой плацебо и уступает эстрогенам. Показано, что прием низкодозированных локальных эстрогенов при лечении симптомов УГР в постменопаузе имеет более высокую эффективность, чем системные препараты [12]. Проведенный метаанализ 54 исследований показал статистически значимую эффективность эстрогенов при лечении симптомов УГР у женщин в постменопаузе, максимальная эффективность отмечалась к 3-му месяцу терапии [2]. Местная терапия эстрогенами включает свечи и крем с эстриолом, вагинальные таблетки и силиконовые вагинальные кольца с эстрадиолом [15, 16]. В фундаментальных исследованиях начиная с 1980-х годов показано, что наименьшим системным эффектом обладает эстриол (свечи, крем) по сравнению с вагинальной формой эстрадиола (уровни сывороточного эстриола и эстрадиола определялись до и после лечения), что подтверждается исследованиями последних лет [4]. Учитывая возможность стимуляции пролиферативной активности эндометрия и риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия при применении высоких доз локального эстрадиола, рекомендовано проведение ежегодной оценки состояния эндометрия [4, 10]. Эстриол, применяемый по рекомендованным схемам, не вызывает гиперпластических процессов эндометрия. Единственным зарегистрированным в России оригинальным препаратом, содержащим эстриол, является Овестин® (свечи, крем). Эстриол – естественный эстроген короткого действия, обладающий способностью восстанавливать структуру слизистой оболочки урогенитального тракта. В вагинальном суппозитории содержится 0,5 мг эстриола, а в каждой дозе крема – 0,5 мг эстриола. Оказывая быстрый эффект в отношении урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, препарат Овестин®: 1. Восстанавливает нормальную структуру слизистой оболочки влагалища и мочевого пузыря, препятствует развитию инфекции и воспаления. 2. Стимулирует пролиферацию влагалищного эпителия и уротелия, а также секрецию слизи во влагалище и в просвете уретры. 3. Улучшает кровоснабжение слизистой оболочки уретры и влагалища. 4. Увеличивает содержание коллагена в соединительной ткани влагалища и уретры, связочном аппарате малого таза. 5. Повышает тонус гладкой мускулатуры влагалища, уретры, мышц тазового дна, способствует удержанию мочи. Первые признаки клинического улучшения наблюдаются уже через 5 дней терапии Овестином® в обычном режиме. Однако для достижения оптимального клинического эффекта необходимо не менее 3 недель ежедневной терапии. Скорость наступления клинического эффекта, как правило, зависит от степени атрофии влагалищного эпителия или уротелия, и индивидуальной чувствительности к препарату. В последующем рекомендуется переход на поддерживающий режим применения препарата с целью предупреждения/ возобновления рецидивов урогенитальных расстройств. В большинстве случаев при приеме ЗГТ сексуальная функция восстанавливается недостаточно, поэтому целесообразно комбинировать терапию с андрогенами [12]. В связи с пересмотром многих аспектов применения ЗГТ после известного исследования WHI (2002 г.) уточнена их эффективность при лечении УГР [17]. Симптомы вагинальной атрофии остаются главным показанием для назначения гормонотерапии. Назначение системной терапии показано при сочетании симптомов вагинальной атрофии с другими климактерическими нарушениями (климактерический синдром, остеопороз и т.д.). Эффективность монотерапии эстрогенами (системной или локальной) при нарушениях мочеиспускания не доказана [13, 18]. При сочетании вагинальной атрофии с симптомами гиперактивного мочевого пузыря «золотым стандартом» является комбинированное лечение препаратами антимускаринового действия и локальных эстрогенов. Применение ЗГТ малоэффективно при изолированных симптомах стрессового недержания мочи [13, 18]. Основным методом лечения женщин с «чистой» формой стрессового недержания мочи остается хирургический. Однако при подготовке к оперативному лечению необходимо выявлять симптомы вагинальной атрофии и купировать их. Во многих исследованиях показано снижение частоты и степени проявления рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин в постменопаузе при приеме локальных эстрогенов. Подобный эффект можно объяснить прямым пролиферативным действием эстрогенов на вагинальный эпителий и уротелий, восстановлением популяции лактобацилл, нормализацией рН и поддержанием колонизационной резистентности [18]. В 2009 г. были опубликованы результаты фармакоэкономического исследования, согласно которому количество рецидивов циститов у женщин в постменопаузе на фоне использования препарата Овестин® снизилось в 11 раз. Общая стоимость ведения больных с использованием препарата Овестин® была в 2,5 раза ниже стоимости ведения с использованием самого дешевого антибиотика [19]. Таким образом, в настоящее время альтернативы гормональной терапии УГР не существует. Наиболее эффективным и безопасным методом лечения является применение локальных форм эстриола. Проводятся исследования по изучению эффективности и безопасности новых видов SERM (лазоксифен) и витамина D, однако возможность использования этих препаратов остается вопросом будущего.