Pregravidal preparation of the endometrium and secondary nreproductive technologies


Cite item

Full Text

Abstract

ART progress was tremendous in the last decade with the growth of total quantity and availability of procedures. However current clinical purpose remains an improvement of efficiency and safety of reproductive technologies. The health condition of endometrium and optimal receptivity in time of implantation are well known as crucial factor of ART success. Clinical application of trophic factors can be used in pregnancy preparation management in patients with thin endometrium and any pathology to improve tissue receptivity.

Full Text

За последние десятилетия вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) проделали огромный путь, аккумулируя новейшие научные достижения и самые революционные идеи современной биологии. При этом общемировые тенденции по статистике ВРТ и динамике показателей за прошедшее десятилетие в целом едины в разных регионах. Согласно Регистру Российской ассоциации репродукции человека в Российской Федерации за 2010 г. было произведено около 40 тыс. циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в 110 клиниках, родились 9,5 тыс. детей, средняя частота наступления беременности на перенос эмбрионов в 2010 г. составила 37,8%, в циклах с донорскими ооцитами – 44,3% [1]. По данным Российской ассоциации репродукции человека, за последние 10 лет в РФ отмечается стойкая тенденция улучшения показателей эффективности ВРТ. По официальным данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, США – CDC, число обращений за ВРТ в последние 10 лет удвоилось, в 2010 г. в 443 ЭКО-клиниках США было выполнено 147 тыс. циклов ВРТ, закончившихся рождением 61,5 тыс. детей. За период с 2001 по 2010 г. число проведенных в год циклов ВРТ возросло почти на 50%: с 107,5 тыс. до 147 тыс. Число многоплодных беременностей уменьшилось на 15% – с 36 до 30%. Почти 1% детей, рождающихся ежегодно в США, являются результатом использования ВРТ [2]. При этом важно отметить серьезные изменения показателей эффективности репродуктивных технологий за последнее десятилетие. По данным CDC, в США за период с 2001 по 2010 г. процент переносов эмбрионов, закончившийся рождением здоровых детей, у пациенток до 35 лет возрос в среднем с 41 до 48%, 35–37 лет – с 35 до 38%, 38–40 лет – с 25 до 28% и 41–42 лет – с 15 до 17%. Приблизительно такие же тенденции по статистике ВРТ в Европе за последние 10 лет опубликованы в официальных регистрах ESHRE [3]. Безусловно, ключевую роль здесь играют новые технологии культивирования, модернизация схем стимуляции, новые технологии криоконсервации, тактика ведения беременности после ВРТ. Одними из серьезных задач остаются не только наращивание числа высокоспециализированных клиник репродукции, снижение стоимости процедур и повышение их доступности для пациентов, но и повышение эффективности программ ВРТ с одновременным снижением рисков. Традиционно принято считать, что на эффективность программ ВРТ влияет возраст пары, параметры спермы и овариального резерва, наличие сочетанной патологии, отягощенный анамнез. Полноценная имплантация, безусловно, зависит от качества эмбриона и состояния эндометрия, это всегда сложный и многоуровневый диалог равновеликих по биологической значимости объектов – организма матери и эмбриона. Состояние полости матки и эндометрия как предикторы успеха репродуктивных программ давно и активно обсуждаются в мировой литературе. Важно отметить, что это та составляющая успеха технологии, которой можно в большей степени управлять в отличие от потерь, связанных с генетическими факторами и возрастом пациентов. Нормальное состояние эндометрия и адекватная структурно-функциональная трансформация в течение менструального цикла являются важными условиями для успешной имплантации и наступления беременности. Продолжается поиск маркеров рецептивности эндометрия, которые позволили бы в клинической практике оценивать функциональную готовность или степень повреждения эндометрия, а также прогнозировать успех программ ВРТ и управлять процессами их эффективности [4–7]. Спектр патологии полости матки, связанный с изменением параметров рецептивности и имплантации, довольно широкий – пороки развития, миомы, полипы, аденомиоз, воспаление, а также целый ряд системных заболеваний [5, 7]. Наличие хронического воспалительного процесса в полости матки давно ассоциируется с нарушением процессов имплантации и плацентации, что связано прежде всего с изменением клеточного и молекулярного гомеостаза, нарушением ангиогенеза и рецепторной активности ткани [8–12]. Сложной клинической проблемой остается хронически «тонкий» эндометрий, не достигающий в циклах стимуляции так называемых минимальных критериев для переноса эмбрионов. Минимальной толщиной эндометрия, при которой наступление беременности считается возможным, составляет не менее 7 мм, хотя в литературе описаны беременности и при меньших показателях. Так, описан казуистический случай наступления беременности в программе ЭКО при толщине эндометрия 3,7 мм, однако это скорее исключение из правил. С точки зрения патологии в основе неадекватного роста эндометрия могут лежать разные процессы. Это часто скрытый хронический эндометрит, повреждение стволовых клеток базального слоя эндометрия, нарушение рецепторного аппарата, аденомиоз, миомы матки, особенно крупные узлы с тенденцией к субмукозному росту, которые резко изменяют иммунологическое окружение и кровоток в подлежащих тканях, возможно и сочетание нескольких патологических процессов. В исследованиях было показано, что миомы матки посредством выброса в окружающие ткани факторов роста FGF и PDGF и изменения экспрессии в подлежащем эндометрии HOXA-10 могут значимо снижать рецептивность ткани и влиять на фертильность [13]. В таких условиях повреждается трофика эндометрия, и запуск программ адекватной пролиферации и функционирования ткани является сложной и многоступенчатой задачей. Понятие трофика (от греч. trophē – питание) включает в себя совокупность процессов клеточного питания, обеспечивающих сохранение структуры и функции ткани или органа. Расстройства трофики — это нарушения процессов клеточного питания, ответственных за сохранение структуры и функции ткани или органа. Понятие трофотропный (от греч. trophē – питание и tropos – направление), или трофический, фактор подразумевает под собой фактор, воздействие которого направлено на коррекцию трофических нарушений. Трофические факторы – это вещества, обеспечивающие рост, развитие и функционирование систем организма. Трофический контроль в любой ткани осуществляют медиаторы, комедиаторы, трофогены и макромолекулярные вещества белковой, пептидной и нуклеиновой природы, осуществляющие собственно трофическое влияние на нервные клетки и иннервируемые ими ткани: гормоны, эндорфины, субстанция Р и другие химические соединения, влияющие на метаболизм клетки [14]. В научных исследованиях рецептивность эндометрия как ключевую функциональную характеристику связывают с трофическими процессами в ткани – пролиферацией клеток, ангиогенезом, адекватным кровотоком и иннервацией, стероидной рецепцией [15, 16]. Много лет предпринимаются попытки оптимизировать параметры эндометрия в рамках программ ВРТ, а также найти критерии идеальной готовности эндометрия к имплантации эмбриона. Для оптимизации неинвазивной диагностики состояния эндометрия и рецептивности традиционно предлагается сонография высокого разрешения с целью оценки структуры ткани и параметров кровотока [6, 17, 18]. Ученые предлагают геномный (ERA – Endometrial Receptivity Array), протеомный или липидомный (простагландины) анализ жидкости из полости матки с целью оценки рецептивности и неинвазивного поиска маркеров максимальной функциональности эндометрия [19, 20]. Терапевтические мероприятия, направленные на коррекцию трофических нарушений, являются обязательным этапом подготовки эндометрия к имплантации и направлены на восстановление морфофункционального потенциала ткани, устранение последствий вторичных повреждений: коррекцию метаболических нарушений, последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. С целью подготовки эндометрия к программам ВРТ и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности в клиниках мира используются разные методы: применение эстрогенов, аспирина, витамина Е, вазоделататоров типа силденафил цитрат, пентоксифиллина, b-блокаторов типа атенолол, глюкокортикоидов и дегидроэпиандростерона [4, 20]. Крайне интересные работы последних лет связаны с применением антагонистов рецепторов окситоцина, локальной трансплантации аутологических стволовых клеток и трансвагинальной внутриматочной перфузии колонийстимулирующих факторов типа G-CSF [22, 23]. Важным методом коррекции трофики является применение прямых метаболических активаторов, что приводит к усилению тканевого обмена, активации энергетических процессов в клетках, устранению последствий гипоксии ткани, в том числе угнетению анаэробного гликолиза и стабилизации цикла Кребса в аэробных параметрах функционирования. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 нед. Ярким представителем данной группы препаратов является Актовегин [24]. Препарат представляет собой высокоочищенный гемодериват крови телят, полученный посредством диализа и ультрафильтрации, в состав которого входят низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Актовегин активирует клеточный метаболизм путем увеличения транспорта, накопления и усиления внутриклеточной утилизации глюкозы и кислорода, что приводит к ускорению метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты и повышению энергетических ресурсов клетки. Положительное влияние Актовегина на кровообращение связано с улучшением доставки и утилизации кислорода, увеличением перфузии глюкозы и восстановлением аэробного метаболизма как в периферических тканях, так и в нейрональных структурах. Путем активации фермента супероксиддисмутазы препарат оказывает выраженное антиоксидантное и противоишемическое действие. Актовегин применяют по 1 таблетке внутрь 2 раза в сутки в течение не менее 25 дней, возможны сочетание с курсом физиотерапии или заместительной гормональной терапии, а также повторные курсы приема препарата в течение года в зависимости от результатов эхографического и морфологического исследований эндометрия. Обосновано применение препарата не только на этапе прегравидарной подготовки, но и во время беременности у пациенток после проведения программ ВРТ, с патологией эндометрия в анамнезе, а также у групп риска по развитию дистрофических процессов.
×

About the authors

A V Shurshalina

References

  1. РАРЧ. Национальный Российский Регистр ВРТ. www.rahr.ru.
  2. CDC ART National Summary Report. www.cdc.gov.
  3. ESHRE. Newsletters. www.eshre.eu.
  4. Penzias A.S. Recurrent IVF failure: other factors. Fertil Steril 2012; 97 (5): 1033–8.
  5. Revel A. Defective endometrial receptivity. Fertil Steril 2012; 97 (5): 1028–32.
  6. Senturk L.M, Erel C.T. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol 2008; 20 (3): 221–8.
  7. Simon A, Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. Fertil Steril 2012; 97 (5): 1039–43.
  8. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010.
  9. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failures after in vitro fertilization. Fertil Steril 2010; 93 (2): 437–41.
  10. Dekel N, Gnainsky Y, Granot I, Mor G. Inflammation and implantation. Am J Reprod Immunol 2010; 63 (1): 17–21.
  11. Granot I, Gnainsky Y, Dekel N. Endometrial inflammation and effect on implantation improvement and pregnancy outcome. Reproduction 2012; 144 (6): 661–8.
  12. Simon A, Laufer N. Assessment and treatment of repeated implantation failure (RIF). J Assist Reprod Genet 2012; 29 (11): 1227–39.
  13. Horne A.W, Critchley H.O. The effect of uterine fibroids on embryo implantation. Semin Reprod Med 2007; 25 (6): 483–9.
  14. Физиология человека. Под ред. Р.Шмидта, Г.Тевса. Пер. с англ. Т. 3–4. М., 1985.
  15. Boudjenah R, Molina-Gomes D, Wainer R. The vascular endothelial growth factor (VEGF) +405 G/C polymorphism and its relationship with recurrent implantation failure in women in an IVF programme with ICSI. J Assist Reprod Genet 2012; 29 (12): 1415–20.
  16. Bourdiec A, Shao R, Rao C.V. Human chorionic gonadotropin triggers angiogenesis via the modulation of endometrial stromal cell responsiveness to interleukin 1: a new possible mechanism underlying embryo implantation. Biol Reprod 2012; 87 (3): 66.
  17. Check J.H. The importance of sonographic endometrial parameters in influencing success following embryo transfer in the modern era and therapeutic options: the importance of late proliferative phase endometrial thickness. Clin Exp Obstet Gynecol 2011; 38 (3): 197–200.
  18. Neeta S, Bahadur M, Mittal S. Predictive value of endometrial thickness, pattern and sub - endometrial blood flows on the day of hCG by 2D doppler in in - vitro fertilization cycles: A prospective clinical study from a tertiary care unit. J Hum Reprod Sci 2011; 4 (1): 29–33.
  19. Salamonsen L.A, Edgell T, Rombauts L.J. Proteomics of the human endometrium and uterine fluid: a pathway to biomarker discovery. Fertil Steril 2012; 6 (12): 2192–9.
  20. Vilella F, Ramirez L.B, Simon C. Lipidomics as an emerging tool to predict endometrial receptivity. Fertil Steril 2013. pii: S0015-0282(12)02535-6.
  21. Boomsma C.M, Keay S.D, Macklon N.S. Peri - implantation glucocorticoid administration for assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD005996.
  22. Gargett C.E, Healy D.L. Generating receptive endometrium in Asherman's syndrome. J Hum Reprod Sci 2011; 4 (1): 49–52.
  23. Gleicher N, Kim A, Michaeli T. A pilot cohort study of granulocyte colony - stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. Hum Reprod 2013; 1: 172–7.
  24. Wang X.W, Lin X.Y, Bi Y.H, Han J.Q. Effect of actovegin on intestinal mucosa and expression of bcl-2/bax genes in rats with acute radiation enteritis. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2009; 31 (10): 742–5.

Copyright (c) 2013 Shurshalina A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies