Hyperandrogenism syndrome: basic principles of diagnosis and treatment (review)

Full Text

Abstract

The hyperandrogenism syndrome (HAS) brings together a number of diseases/conditions associated with excessive production of androgens in the female body, or increased sensitivity to them in hormone- dependent organs. Nosological SGA forms range from isolated lesions of the skin and its appendages to systemic diseases associated with a high risk of metabolic disorders, cardiovascular disease, infertility, hyperplastic processes of the reproductive system and cancer. Algorithms for management of these patients are processed in endocrinology, gynecology and dermatology, but in actual practice, a multidisciplinary approach to the management of patients is rare. In most cases, clinicians cannot avoid polypharmacy in treatment planning, and the number of medications that can have a multi-dimensional effect is small. This determines the need of continuing the search for drugs, including hormonal treatment strategies for patients with HAS, depending on the endocrinopathy primary display.

Full Text

Актуальность проблемы Синдром гиперандрогении (СГА) включает заболевания/состояния, связанные с избыточным синтезом и/или действием андрогенов в женском организме. Актуальность изучения СГА определяется рядом социальных и медицинских факторов: большой распространенностью (свыше 10% в женской популяции), значимым влиянием на качество жизни, связью с эндокринной формой бесплодия, а также высокой частотой сопутствующих метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет – СД типа 2, атеросклероз) [1]. По данным общества изучения избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников – СПКЯ (AE-PCOS Society), 90% в структуре СГА занимают СПКЯ, неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НДКН), синдромы инсулинорезистентности и андрогенпродуцирующие опухоли. Среди указанных заболеваний бесспорным лидером по распространенности является СПКЯ [2] – эндокринопатия, для которой характерны гиперандрогения, нарушения менструального цикла (МЦ) и морфофункциональные изменения яичников [2–4]. Вторая по частоте встречаемости причина – НДКН – занимает всего 5%, а андрогенсекретирующие опухоли (более 1/2 из них злокачественные) – 0,2% в структуре СГА [5–7]. Около 10% приходится на гиперандрогению, развившуюся в результате классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), дисфункции щитовидной железы, гиперпролактинемии, акромегалии и синдрома Кушинга [8]. В комплекс клинических симптомов СГА входят признаки андрогенизации (гирсутизм, акне, жирная себорея, андрогенная алопеция) и вирилизации (гипертрофия или вирилизация клитора, барифония, маскулинизация фигуры). Признаки андрогенизации объединяются понятием «андрогензависимая дермопатия», поскольку их общей причиной является воздействие избытка андрогенов на волосяные луковицы, сальные железы и другие компоненты кожи [9]. Из перечисленных симптомов наиболее значимым в диагностике СГА считается гирсутизм – избыточный рост терминальных (стержневых) волос соответственно мужскому фенотипу у женщин [10]. В отличие от гирсутизма угревая сыпь и жирная себорея чаще являются результатом не избыточной продукции андрогенов, а повышенной чувствительности к ним кожи. Высокая чувствительность кожи, в свою очередь, обусловливается активностью фермента 5a-редуктазы 1-го типа, конвертирующей тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), а также плотностью рецепторов ДГТ в ядрах клеток. В возрасте 14–24 лет, когда наблюдается физиологическое повышение активности сетчатой зоны коры надпочечников, такая предрасположенность кожи становится причиной возникновения и себореи, и акне [9]. Но отсутствие увеличенной овариальной или адреналовой продукции андрогенов в основе данных вариантов кожных нарушений отнюдь не умаляет их клинического значения. Во многом это обусловлено тем, что внешние признаки избытка андрогенов, физиологического или патологического, очень часто сопровождаются эмоциональными и поведенческими расстройствами. Андрогензависимая дермопатия ассоциирована с низким качеством жизни, неудовлетворенностью своей внешностью, сексуальной неудовлетворенностью и расстройствами пищевого поведения [11], психоэмоциональными нарушениями тревожного и депрессивного характера [12]. При наличии других компонентов СГА ситуация еще больше отягощается влиянием на психологический статус и качество жизни женщин таких проблем, как нарушения МЦ, бесплодие, необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий [12, 13]. С медицинской точки зрения первоочередной задачей представляется, бесспорно, коррекция состояний, угрожающих общему и репродуктивному здоровью, второстепенной – косметическая коррекция. В результате пациенткам, к примеру, с гирсутизмом и олигоменореей прежде всего будет назначено лечение, направленное на восстановление МЦ, а коррекция избыточного роста волос может вообще проигнорироваться, несмотря на то, что гирсутизм имеет большую значимость, по сравнению с нарушениями МЦ, в формировании нозогенной депрессии. Анкетирование пациенток с СПКЯ показало, что большинство женщин толерантно относятся к отклонениям в регулярности МЦ, тогда как внешние проявления избытка андрогенов ассоциированы с тревогой и депрессией, причем акне в меньшей степени влияет на формирование тревоги, чем гирсутизм [14]. Учитывая тот факт, что у большинства пациенток с СГА манифестация заболевания происходит в пубертатном возрасте, носит прогрессирующий характер и, как правило, сопровождается присоединением других симптомов, их психологические проблемы перерастают в хроническое депрессивное состояние, тяжесть которого прямо зависит от выраженности и длительности андрогензависимых симптомов [14]. В результате складывается непростая проблема, все грани которой необходимо учитывать в клинической практике. При обращении к врачу основной жалобой пациентки часто являются косметические дефекты [15]. Сами по себе они не становятся причиной серьезных проблем со здоровьем, но могут быть важным индикатором его нарушений и в большей степени, чем иные жалобы, снижают качество жизни. Метаболические и дизовуляторные симптомы меньше влияют на психоэмоциональный статус больных, но требуют обязательной коррекции с целью уменьшения риска для здоровья в долгосрочной перспективе и сохранения (восстановления) фертильности [16]. Эта диссоциация между осознаваемыми женщиной и реальными угрозами для здоровья и качества жизни требует правильного консультирования. Отведение достаточного внимания вопросам дермопатии у пациенток с гиперандрогенией может значительно повысить уровень доверия врачу и оказываемому лечению, улучшить прогноз и повысить эффективность терапии опасных последствий СГА. Алгоритм обследования Обследование на предмет причины андрогензависимых симптомов необходимо при манифестации любого их них [17], но объем используемых тестов может различаться в зависимости от клинической картины заболевания, динамики патологических симптомов, сопутствующих нарушений менструальной и детородной функции и метаболических расстройств. В целом алгоритм обследования пациенток, обратившихся к врачу с симптомами гиперандрогении, включает несколько принципиальных этапов: 1) оценку выраженности и динамики компонентов андрогензависимой дермопатии; 2) выявление других компонентов СГА и дифференциальную диагностику в его пределах; 3) оценку ассоциированных с андрогензависимой дермопатией заболеваний/состояний, в первую очередь обменных нарушений. Оценка МЦ у больных с симптомами гиперандрогении проводится с позиций выявления расстройств овуляторной функции яичников. Клинически ановуляция и гиполютеинизм при гиперандрогении чаще проявляются в виде олигоменореи или аменореи, но и аномальные маточные кровотечения (метроррагии, менометроррагии) отнюдь не представляют редкость. Регулярные менструации и МЦ продолжительностью 23–35 дней с высокой вероятностью свидетельствуют об овуляции, которая наблюдается в 80% случаев при регулярном МЦ [5]. Цели и задачи обследования Основной целью проведения гинекологического осмотра у этой категории больных является исключение симптомов вирилизации: гипертрофия клитора, высокая задняя спайка, гипертрофия малых половых губ. Данные отклонения характеризуют высокое и/или раннее андрогенное воздействие, а в крайнем варианте представляются в виде двойственного, неопределенного строения половых органов при ВДКН. Следует обращать особенное внимание на указанные признаки у девочек-подростков и молодых женщин, поскольку их наличие в совокупности с изменениями стероидного профиля диктуют необходимость обследования с целью исключения ферментативных дефектов стероидогенеза в надпочечниках. В сочетании с быстро прогрессирующим гирсутизмом и маскулинизацией фенотипа вирилизация половых органов может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли надпочечников. В задачи ультразвукового исследования органов малого таза при СГА входят [18, 19]: • оценка эхографической картины в отношении ее соответствия критериям мультифолликулярных или поликистозных яичников; • оценка фолликулогенеза и наличия овуляции; • исключение объемных образований яичников. Одной из ведущих диагностических задач является оценка гормонального профиля. По мнению Международного общества эндокринологов (Endocrine Society) [20], нет необходимости подвергать этому исследованию женщин с изолированным легким гирсутизмом или другими формами дермопатий в отсутствие иных признаков СГА. Показаниями для определения уровня андрогенов в плазме крови считаются умеренно выраженный или тяжелый изолированный гирсутизм; гирсутизм любой выраженности или другие андрогензависимые кожные проявления в совокупности с нарушениями МЦ либо бесплодием, и/или абдоминальным ожирением, и/или негроидным акантозом, и/или вирилизацией; быстро прогрессирующий гирсутизм. Эндокринными маркерами андрогенной «зависимости» перечисленных симптомов являются повышенные уровни дигидроэпиандростерона (ДГЭА) или его сульфата (ДГЭАС), 17-оксипрогестерона (17-ОП), андростендиона, тестостерона, ДГТ, свободного тестостерона (или снижение глобулина, связывающего половые гормоны – ГСПГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) с увеличением индекса ЛГ/фолликулостимулирующий гормон более 2,5. Диагностические подходы Определение уровня общего и свободного тестостерона признается наиболее значимым тестом в диагностике СГА [5]. В периферической крови циркулирует только 1% свободного биологически активного тестостерона, 80% гормона находится в прочной связи с ГСПГ, и 19% легко диссоциирует из фракции, связанной с альбумином. Таким образом, биологической доступностью обладает около 20% тестостерона. Определение общего тестостерона позволяет оценить уровень андрогенпродуцирующей активности яичников и надпочечников, а расчет биодоступной фракции с учетом содержания ГСПГ – возможность реализации влияния тестостерона на зависимые ткани. Но при сопоставлении клинической и гормональной картины необходимо принимать во внимание, что волосяные фолликулы и кожа в большей степени являются точкой приложения ДГТ, чем тестостерона. В коже и ее производных тестостерон – прогормон для ДГТ, который образуется внутриклеточно и представляет мощный фактор роста волос на теле и развития акне [21]. Именно поэтому гирсутизм необязательный компонент СГА. У женщин с гиперандрогенией и наличием нарушений МЦ диагноз правомочен даже при отсутствии кожных проявлений избытка андрогенов [22]. С другой стороны, наличие гирсутизма делает правомочным диагноз СГА даже в отсутствие зарегистрированной гиперандрогенемии, но при условии, что исследуемые уровни андрогенов находятся в пределах верхнего диапазона лабораторной нормы. Определение концентраций ДГЭА и ДГЭАС, 17-ОП необходимо для уточнения надпочечниковой гиперандрогении. Уровень 17-ОП (утренние часы ранней фолликулярной фазы) подлежит обязательной оценке в этнических популяциях с повышенным риском НДКН (евреи, мексиканцы, славяне, южные европейцы) [6, 19]. Одновременно с определением уровня андрогенов рекомендуется исследование в плазме крови концентрации пролактина (диагностика синдрома гиперпролактинемии) во всех случаях, когда гормональная диагностика показана, и гонадотропинов при наличии нерегулярного цикла. Уточнение концентрации других гормонов гипофиза, кортизола, тироксина и прочих необходимо только при наличии симптомов соответствующих эндокринопатий (синдром Кушинга, акромегалия, дисфункция щитовидной железы) [6, 19]. По результатам первичного обследования последовательно рассматриваются все редкие причины гиперандрогении, т.е. все заболевания, кроме СПКЯ. При необходимости дополнительного обследования проводят определение уровня широкого спектра андрогенов, в том числе андростендиона [23]; компьютерную томографию, если в качестве причины андрогенного избытка предполагается опухоль надпочечника; пробы с адренокортикотропным гормоном, дексаметазоном, агонистом гонадолиберина; генотипирование CYP21A2; оценку ответа на гормональную терапию [20, 24]. Если иные причины не обнаружены, диагноз СПКЯ выставляется женщинам с клинической/биохимической гиперандрогенией/гиперандрогенемией и подтвержденной ановуляторной дисфункцией яичников [4, 25]. Для больных СПКЯ предусмотрено дополнительное обследование, направленное на уточнение расстройств метаболизма и сердечно-сосудистых рисков. Избыток висцеральной жировой ткани у больных СПКЯ ассоциирован с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и, соответственно, риском развития СД типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительный вклад в патогенез метаболического синдрома и его последствий вносит гиперандрогения, взаимосвязь которой с инсулинорезистентностью у женщин считается доказанным фактом. Поэтому, в соответствии с рекомендациями AE-PCOS Society [4], пациенты с СПКЯ независимо от величины индекса массы тела должны подвергаться оральному глюкозотолерантному тесту с целью исключения нарушений толерантности к углеводам. Одновременное определение уровня инсулина в ходе орального глюкозотолерантного теста позволяет оценить чувствительность тканей к инсулину. При клинически или биохимически подтвержденной инсулинорезистентности требуется углубленное обследование на предмет выявления дислипидемий и раннего прогрессирования атеросклероза. Терапевтические подходы Лечение СГА также представляется комплексом мероприятий этиологического, патогенетического и симптоматического характера. Этиологическое лечение гиперандрогенных состояний – ликвидация источника избыточной продукции андрогенов – возможно в небольшом числе случаев, прежде всего при наличии гормонально-активных опухолей. Патогенетическое лечение проводится при СПКЯ и ВДКН/НДКН, а также иных заболеваниях, при которых возможно прямое или опосредованное снижение андрогенного биосинтеза в яичниках и надпочечниках. Подавление адреналовой андрогенной продукции с помощью глюкокортикоидов оправдано только у женщин с дисфункцией коры надпочечников, обусловленной ферментативными дефектами (ВДКН/НДКН). Снижение овариального биосинтеза андрогенов, преимущественно с помощью комбинированных оральных контрацептивов (КОК), используется не только при СПКЯ, но и в других случаях, даже в отсутствие избыточной андрогенной продукции при изолированных андрогензависимых дермопатиях. Симптоматическая терапия направлена на кожные проявления андрогенного избытка. Фармакологические средства, предназначенные для коррекции андрогензависимой дермопатии, включают препараты, которые ингибируют активность 5a-редуктазы в коже, – финастерид; блокирующие рецепторов андрогенов – спиронолактон (неселективно) и флутамид (селективно). Применение финастерида (суточная доза 2,5–7,5 мг) сопровождается редукцией гирсутизма на 30–60% с одновременным истончением стержневых волос [26]. Флутамид в суточной дозе от 250 до 750 мг столь же эффективен, как финастерид (5 мг/сут) или спиронолактон (100 мг/сут) [27], хотя некоторые данные позволяют говорить о более значимом влиянии флутамида на симптомы андрогензависимой дермопатии. Основной претензией к флутамиду является его гепатотоксичность [28], но этот побочный эффект имеет дозозависимый характер: у женщин, в том числе подростков, длительно получавших флутамид в суточной дозе до 375 мг, не отмечалось никаких реакций со стороны функций печени [29]. Применение препаратов из группы ретиноидов (изотретиноин) ограничено в связи с выраженным тератогенным эффектом и отсутствием данных о безопасности длительного применения, однако показана высокая их эффективность в исследованиях с коротким сроком наблюдения. Взаимосвязь метаболических (инсулинорезистентность) и эндокринных (гиперандрогения) расстройств стала основой для применения инсулиносенситайзеров в лечении женщин с СГА. Среди этой группы препаратов наибольшей и заслуженной популярностью пользуется метформин, который не содержит гипогликемических компонентов и не вызывает гипогликемии у лиц, не страдающих СД. Препарат увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину с помощью подавления продукции глюкозы печенью, повышения ее утилизации стенкой кишечника и потребления мышечной тканью, снижения окисления жирных кислот. Результатом становится редукция секреции инсулина и, следовательно, андрогенов. Метаанализ исследований эффектов метформина не подтвердил его антиандрогенного действия [30], но многие пациенты отмечают клиническое улучшение на фоне терапии. Назначение метформина способствует восстановлению нормальных овуляторных циклов у пациенток с гиперандрогенией, позволяет контролировать и немного снизить массу тела, что, безусловно, сказывается на общей субъективной оценке терапии. На сегодняшний день представляется целесообразным рекомендовать прием метформина не в качестве антиандрогенной терапии, а как метод метаболической коррекции исключительно больным с подтвержденной инсулинорезистентностью. Первая линия терапии В качестве первой линии терапии гирсутизма и угревой сыпи у женщин с СГА рассматриваются КОК [20]. Можно сказать, что коррекция проявлений гиперандрогении стала вторым по важности показанием к применению этой группы препаратов наряду с назначением для контроля нерегулярного МЦ [31]. КОК являются патогенетическим методом терапии СПКЯ, поскольку спектр их эффектов позволяет предотвращать неблагоприятные последствия двух главных патофизиологических механизмов заболевания – гиперандрогении и ановуляции, сопряженной с риском гиперплазии, кровотечений и рака эндометрия. Основной механизм действия КОК сводится к подавлению роста доминантного фолликула и андрогенного биосинтеза благодаря ингибирующему действию прогестинов на секрецию ЛГ. Одновременно под влиянием этинилэстрадиола происходит увеличение продукции ГСПГ, что значительно сокращает долю свободного тестостерона в крови, а вместе с тем и его биологические эффекты. В ряде случаев этого оказывается достаточно для клинического уменьшения выраженности симптомов гиперандрогении [32]. Конечный эффект от приема КОК в большой степени зависит от фармакологических свойств входящего в него прогестина. В большинстве препаратов используются производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел и др.), которые близки по структуре к самому тестостерону и обладают остаточной андрогенной активностью [33]. Другие прогестины – ципротерона ацетат (ЦПА), хлормадинона ацетат (ХМА) и дроспиренон (ДРСП), структурно не связанные с тестостероном, обладают свойством конкурентного ингибирования рецепторов андрогенов и выступают как антагонисты мужских половых гормонов. Выбор препарата В эксперименте наибольшую антиандрогенную активность демонстрировал ЦПА, однако в клинических исследованиях не обнаружено его преимуществ перед другими прогестинами в составе КОК [34, 35]. Одним из привлекательных вариантов антиандрогенных КОК является низкодозированный оральный контрацептив, содержащий ХМА (ХМА-КОК), давно известный в Европе и России как Белара®. ХМА является производным 17a-гидроксипрогестерона, по структуре близок к эндогенному прогестерону, обладает высокой аффинностью к рецепторам прогестерона, не связывается с рецепторами минералокортикоидов и характеризуется низкой тропностью к глюкокортикоидным рецепторам. Его антиандрогенная активность обусловлена разными эффектами, такими как конкурентное связывание и снижение активности андрогеновых рецепторов, ингибирование 5a-редуктазы и отсутствие влияния на положительные эффекты эстрогенов в отношении ГСПГ, так же как и отсутствие связывания с ним [36]. В итоге, наряду со снижением андрогенного биосинтеза в яичниках, на фоне приема ХМА-КОК меняется соотношение фракций связанного и свободного тестостерона в общей циркуляции: уровень связанного (биологического инертного) андрогена увеличивается, а свободного (активного) – падает почти вдвое. Доза ХМА, содержащаяся в КОК Белара®, обладает клинической антиандрогенной эффективностью, сопоставимой с ЦПА. После трех циклов приема ХМА-КОК число женщин, предрасположенных к угревой сыпи (имеющих расширенные кожные поры), снижается на 53%, а при продолжении приема в течение следующих 3 мес – на 79%. Прием Белары влияет на выраженность андрогензависимого роста волос: 36.4% женщин, принимавших Белару в течение 12 циклов отметили исчезновение проявлений гирсутизма, независимо от их локализации [39]. Помимо кожных проявлений гиперандрогении, практически важным аспектом применения КОК при синдроме СГА являются контроль МЦ, профилактика гиперплазии эндометрия или ее рецидивов, лечение дисменореи [37]. ХМА отличает достаточно сильное прогестагенное действие на эндометрий, позволяющее надежно контролировать пролиферативные процессы в слизистой оболочке тела матки и купировать менструальную боль [38]. По-видимому, у пациентов с сочетанием гиперандрогенных проявлений и склонности к пролиферативным процессам в эндометрии Белара® имеет преимущества перед ДРСП-КОК ввиду лучшей способности контроля МЦ. Влияние на метаболизм В отношении позитивного/нейтрального влияния на метаболизм препарат Белара®, уступая ДРСП-КОК, имеет преимущества перед ЦПА-КОК. Меньшая, по сравнению с ЦПА, способность ХМА взаимодействовать с рецепторами глюкокортикоидов обеспечивает клинически не значимое влияние ХМА-КОК на углеводный и жировой обмен. Разумеется, у лиц с нормальным метаболизмом использование ЦПА-КОК абсолютно безопасно, но при наличии инсулинорезистентности, нередко сопровождающей СГА, применение ЦПА может спровоцировать нежелательные последствия, которые не наблюдаются во время использования КОК Белара®. При сопутствующем СГА метаболическом синдроме выбор КОК становится непростой задачей. В подобных случаях прежде всего необходимо исключить артериальную гипертензию, дислипидемию и другие ассоциированные с сердечно-сосудистым риском состояния, ограничивающие область применения гормональных контрацептивов. Следует помнить, что коррекция обменных нарушений имеет самостоятельную ценность не только в лечении метаболического синдрома и ожирения, но и положительно влияет на андрогензависимые симптомы [15]. Поэтому назначение КОК в отсутствие противопоказаний желательно сочетать с рекомендацией приема метформина, нивелирующего возможный негативный эффект этинилэстрадиола на тканевую чувствительность к инсулину. Контрацептивы, содержащие ДРСП, становятся препаратами первого выбора у данной категории пациентов, но при сочетании гиперандрогении, метаболических расстройств и гиперплазии эндометрия комплексная терапия с использованием КОК Белара® может быть предпочтительна ввиду необходимости контроля пролиферативных процессов в эндометрии. Заключение Таким образом, СГА представляет собой разнородную группу заболеваний, объединенных избытком продукции и/или действия андрогенов. Вне зависимости от характера основного заболевания внешние проявления СГА требуют оценки и лечения ввиду выраженного влияния на качество жизни. В случаях, когда женщина обращается с жалобами на избыточный рост волос и другие симптомы андрогензависимых дермопатий, следует предусматривать проведение анализа крови на уровень андрогенов. При обращении по иному поводу показаниями для оценки уровня андрогенов являются умеренный/выраженный гирсутизм, внезапное начало избыточного роста волос, быстрая прогрессия гирсутизма или связь с такими нарушениями, как нарушения МЦ, ожирение, клиторомегалия. Фармакологическая коррекция андрогензависимых дермопатий предполагает прежде всего назначение КОК с возможным добавлением антиандрогенов при недостаточном эффекте [20]. КОК Белара® является препаратом выбора при большинстве гиперандрогенных заболеваний, но может также рекомендоваться здоровым женщинам, желающим улучшить состояние волосистой части головы, уменьшить избыточное оволосение и заинтересованным в надежной контрацепции.
×

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

P A Nabiyeva

References

  1. Futterweit W, Nestler J, Reaven G. American Association of Clinical Endocrinologists. Position Statement on Metabolic and Cardiovascular Consequences of Polycystic Ovary Syndrome. Endocrine Practice 2005; 11 (2): 125–30.
  2. Ehrmann D.A. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223–36.
  3. Escobar-Morreale H.F. Polycystic ovary syndrome: treatment strategies and management. Expert Opin Pharmacother 2008; 9 (17): 2995–3008.
  4. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. The androgen excess and PCOS society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Task force on the phenotype of the polycystic ovary syndrome of the androgen excess and PCOS society. Fertil Steril 2009; 91: 456–88.
  5. Azziz R, Sanchez L.A, Knochenhauer E.S et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 453–62.
  6. Carmina E, Rosato F, Janni A et al. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2–6.
  7. Kaltsas G.A, Isidori A.M, Kola B.P et al. The value of the low - dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2634–43.
  8. Escobar-Morreale H.F, Sanchуn R, San Millon J.L. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (2): 527–33.
  9. Schaefer I, Rustenbach S.J, Zimmer L et al. Prevalence of skin diseases in a cohort of 48,665 employees in Germany. Dermatology 2008; 217 (2): 169–72.
  10. Rosenfield R.L. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005; 353: 2578–88.
  11. Hahn S, Janssen O.E, Tan S, Pleger K. Clinical and psychological correlates of quality - of - life in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2005; 153: 853–60.
  12. Himelein M.J, Thatcher S.S. Polycystic ovary syndrome and mental health. A review. Obstet Gynecol Surv 2006; 61 (11): 723–32.
  13. Ching H.L, Burke V, Stuckey B.G.A. Quality of Life and Psychological Morbidity in Women with Polycystic Ovary Syndrome: Body Mass Index, Age and the Provision of Patient Information Are Significant Modifiers. Clin Endocrinol 2007; 66 (3): 373–9.
  14. Elsenbruch S, Hahn S, Kowalsky D. Quality of life, psychosocial well - being, and sexual satisfaction in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (12): 5801–7.
  15. Halvorsen J.A, Dalgard F, Thoresen M. Is the association between acne and mental distress influenced by diet? Results from a crosssectional population study among 3775 late adolescents in Oslo, Norway. BMC Public Health 2009; 9: 340.
  16. Azziz R, Woods K.S, Reyna R et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2745–9.
  17. Collier C.N, Harper J.C, Cafardi J.A. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol 2008; 58 (1): 56–9.
  18. Balen A, Laven J, Tan S. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Human Reproduction Update 2003; 9 (6): 505–14.
  19. Buggs C, Rosenfield R.L. Polycystic ovary syndrome in adolescence. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 677–705.
  20. Martin K.A, Chang R.J, Ehrmann D.A et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocr Metab 2008; 93 (4): 1105–20.
  21. Stener-Victorin E, ran Holm G, Labrie F et al. Are There Any Sensitive and Specific Sex Steroid Markers for Polycystic Ovary Syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 810–9.
  22. Souter I, Sanchez L.A, Perez M et al. The prevalence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair growth. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 1914–20.
  23. Cho L.W, Kilpatrick E.S, Jayagopal V. Biological variation of total testosterone, free androgen index and bioavailable testosterone in polycystic ovarian syndrome: implications for identifying hyperandrogenaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68 (3): 390–4.
  24. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The evaluation and treatment of androgen excess. Fertil Steril 2006; 86: S241–7.
  25. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81: 19–25.
  26. Townsend K.A, Marlowe K.F. Relative safety and efficacy of finasteride for treatment of hirsutism. Ann Pharmacother 2004; 38: 1070–3.
  27. Inal M.M, Yildirim Y, Taner C.E. Comparison of the clinical efficacy of flutamide and spironolactone plus Diane 35 in the treatment of idiopathic hirsutism: a randomized controlled study. Fertil Steril 2005; 84: 1693–7.
  28. Osculati A, Castiglioni C. Fatal liver complications with flutamide. Lancet 2006; 367: 1140–1.
  29. Calaf J, Lopez E, Millet A et al. Long - term efficacy and tolerability of flutamide combined with oral contraception in moderate to severe hirsutism: a 12-month, double - blind, parallel clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3446–52.
  30. Tang T, Lord J.M, Norman R.J. Insulin - sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D - chiro - inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010. Issue 1. Art. No.: CD003053. doi: 10.1002/14651858. CD003053.pub4.
  31. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Гинекология. 2006; 8 (5): 34–7.
  32. Nader S, Aamanti-Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives and metabolic issues: new perspectives and a unifying hypothesis. Hum Reprod 2007; 22 (2): 317–22.
  33. Zouboulis C.C, Chen W.C, Thornton M.J et al. Sexual hormones in human skin. Horm Metab Res 2007; 39: 85–95.
  34. Van der Spuy Z.M, le Roux P.A. Cyproterone acetate for hirsutism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 4: CD001125.
  35. Batukan C, Muderris I.I, Ozcelik B, Ozturk A. Comparison of two oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the treatment of hirsutism. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 38–44.
  36. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs 2003; 63: 463–92.
  37. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA – containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and ANTI – androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305–12.
  38. Zahradnik H.P. Belara – a reliable oral contraceptive with additional benefits for health and efficacy in dysmenorrhea. Eur J Contracept Reprod Health Care 2005; 10: 8–12.
  39. Worret I, 2001 CMA 2mg/EE 0.03 mg (n=101) vs LNG 0.15mg/EE 0.03mg (n=98) for 12 cycles, phase III, single - blind, randomized CT.

Statistics

Views

Abstract: 174

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies