Hyperandrogenism syndrome: basic principles of diagnosis and treatment (review)

Full Text

Актуальность проблемы Синдром гиперандрогении (СГА) включает заболевания/состояния, связанные с избыточным синтезом и/или действием андрогенов в женском организме. Актуальность изучения СГА определяется рядом социальных и медицинских факторов: большой распространенностью (свыше 10% в женской популяции), значимым влиянием на качество жизни, связью с эндокринной формой бесплодия, а также высокой частотой сопутствующих метаболических заболеваний (ожирение, сахарный диабет – СД типа 2, атеросклероз) [1]. По данным общества изучения избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников – СПКЯ (AE-PCOS Society), 90% в структуре СГА занимают СПКЯ, неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НДКН), синдромы инсулинорезистентности и андрогенпродуцирующие опухоли. Среди указанных заболеваний бесспорным лидером по распространенности является СПКЯ [2] – эндокринопатия, для которой характерны гиперандрогения, нарушения менструального цикла (МЦ) и морфофункциональные изменения яичников [2–4]. Вторая по частоте встречаемости причина – НДКН – занимает всего 5%, а андрогенсекретирующие опухоли (более 1/2 из них злокачественные) – 0,2% в структуре СГА [5–7]. Около 10% приходится на гиперандрогению, развившуюся в результате классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), дисфункции щитовидной железы, гиперпролактинемии, акромегалии и синдрома Кушинга [8]. В комплекс клинических симптомов СГА входят признаки андрогенизации (гирсутизм, акне, жирная себорея, андрогенная алопеция) и вирилизации (гипертрофия или вирилизация клитора, барифония, маскулинизация фигуры). Признаки андрогенизации объединяются понятием «андрогензависимая дермопатия», поскольку их общей причиной является воздействие избытка андрогенов на волосяные луковицы, сальные железы и другие компоненты кожи [9]. Из перечисленных симптомов наиболее значимым в диагностике СГА считается гирсутизм – избыточный рост терминальных (стержневых) волос соответственно мужскому фенотипу у женщин [10]. В отличие от гирсутизма угревая сыпь и жирная себорея чаще являются результатом не избыточной продукции андрогенов, а повышенной чувствительности к ним кожи. Высокая чувствительность кожи, в свою очередь, обусловливается активностью фермента 5a-редуктазы 1-го типа, конвертирующей тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), а также плотностью рецепторов ДГТ в ядрах клеток. В возрасте 14–24 лет, когда наблюдается физиологическое повышение активности сетчатой зоны коры надпочечников, такая предрасположенность кожи становится причиной возникновения и себореи, и акне [9]. Но отсутствие увеличенной овариальной или адреналовой продукции андрогенов в основе данных вариантов кожных нарушений отнюдь не умаляет их клинического значения. Во многом это обусловлено тем, что внешние признаки избытка андрогенов, физиологического или патологического, очень часто сопровождаются эмоциональными и поведенческими расстройствами. Андрогензависимая дермопатия ассоциирована с низким качеством жизни, неудовлетворенностью своей внешностью, сексуальной неудовлетворенностью и расстройствами пищевого поведения [11], психоэмоциональными нарушениями тревожного и депрессивного характера [12]. При наличии других компонентов СГА ситуация еще больше отягощается влиянием на психологический статус и качество жизни женщин таких проблем, как нарушения МЦ, бесплодие, необходимость использования вспомогательных репродуктивных технологий [12, 13]. С медицинской точки зрения первоочередной задачей представляется, бесспорно, коррекция состояний, угрожающих общему и репродуктивному здоровью, второстепенной – косметическая коррекция. В результате пациенткам, к примеру, с гирсутизмом и олигоменореей прежде всего будет назначено лечение, направленное на восстановление МЦ, а коррекция избыточного роста волос может вообще проигнорироваться, несмотря на то, что гирсутизм имеет большую значимость, по сравнению с нарушениями МЦ, в формировании нозогенной депрессии. Анкетирование пациенток с СПКЯ показало, что большинство женщин толерантно относятся к отклонениям в регулярности МЦ, тогда как внешние проявления избытка андрогенов ассоциированы с тревогой и депрессией, причем акне в меньшей степени влияет на формирование тревоги, чем гирсутизм [14]. Учитывая тот факт, что у большинства пациенток с СГА манифестация заболевания происходит в пубертатном возрасте, носит прогрессирующий характер и, как правило, сопровождается присоединением других симптомов, их психологические проблемы перерастают в хроническое депрессивное состояние, тяжесть которого прямо зависит от выраженности и длительности андрогензависимых симптомов [14]. В результате складывается непростая проблема, все грани которой необходимо учитывать в клинической практике. При обращении к врачу основной жалобой пациентки часто являются косметические дефекты [15]. Сами по себе они не становятся причиной серьезных проблем со здоровьем, но могут быть важным индикатором его нарушений и в большей степени, чем иные жалобы, снижают качество жизни. Метаболические и дизовуляторные симптомы меньше влияют на психоэмоциональный статус больных, но требуют обязательной коррекции с целью уменьшения риска для здоровья в долгосрочной перспективе и сохранения (восстановления) фертильности [16]. Эта диссоциация между осознаваемыми женщиной и реальными угрозами для здоровья и качества жизни требует правильного консультирования. Отведение достаточного внимания вопросам дермопатии у пациенток с гиперандрогенией может значительно повысить уровень доверия врачу и оказываемому лечению, улучшить прогноз и повысить эффективность терапии опасных последствий СГА. Алгоритм обследования Обследование на предмет причины андрогензависимых симптомов необходимо при манифестации любого их них [17], но объем используемых тестов может различаться в зависимости от клинической картины заболевания, динамики патологических симптомов, сопутствующих нарушений менструальной и детородной функции и метаболических расстройств. В целом алгоритм обследования пациенток, обратившихся к врачу с симптомами гиперандрогении, включает несколько принципиальных этапов: 1) оценку выраженности и динамики компонентов андрогензависимой дермопатии; 2) выявление других компонентов СГА и дифференциальную диагностику в его пределах; 3) оценку ассоциированных с андрогензависимой дермопатией заболеваний/состояний, в первую очередь обменных нарушений. Оценка МЦ у больных с симптомами гиперандрогении проводится с позиций выявления расстройств овуляторной функции яичников. Клинически ановуляция и гиполютеинизм при гиперандрогении чаще проявляются в виде олигоменореи или аменореи, но и аномальные маточные кровотечения (метроррагии, менометроррагии) отнюдь не представляют редкость. Регулярные менструации и МЦ продолжительностью 23–35 дней с высокой вероятностью свидетельствуют об овуляции, которая наблюдается в 80% случаев при регулярном МЦ [5]. Цели и задачи обследования Основной целью проведения гинекологического осмотра у этой категории больных является исключение симптомов вирилизации: гипертрофия клитора, высокая задняя спайка, гипертрофия малых половых губ. Данные отклонения характеризуют высокое и/или раннее андрогенное воздействие, а в крайнем варианте представляются в виде двойственного, неопределенного строения половых органов при ВДКН. Следует обращать особенное внимание на указанные признаки у девочек-подростков и молодых женщин, поскольку их наличие в совокупности с изменениями стероидного профиля диктуют необходимость обследования с целью исключения ферментативных дефектов стероидогенеза в надпочечниках. В сочетании с быстро прогрессирующим гирсутизмом и маскулинизацией фенотипа вирилизация половых органов может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли надпочечников. В задачи ультразвукового исследования органов малого таза при СГА входят [18, 19]: • оценка эхографической картины в отношении ее соответствия критериям мультифолликулярных или поликистозных яичников; • оценка фолликулогенеза и наличия овуляции; • исключение объемных образований яичников. Одной из ведущих диагностических задач является оценка гормонального профиля. По мнению Международного общества эндокринологов (Endocrine Society) [20], нет необходимости подвергать этому исследованию женщин с изолированным легким гирсутизмом или другими формами дермопатий в отсутствие иных признаков СГА. Показаниями для определения уровня андрогенов в плазме крови считаются умеренно выраженный или тяжелый изолированный гирсутизм; гирсутизм любой выраженности или другие андрогензависимые кожные проявления в совокупности с нарушениями МЦ либо бесплодием, и/или абдоминальным ожирением, и/или негроидным акантозом, и/или вирилизацией; быстро прогрессирующий гирсутизм. Эндокринными маркерами андрогенной «зависимости» перечисленных симптомов являются повышенные уровни дигидроэпиандростерона (ДГЭА) или его сульфата (ДГЭАС), 17-оксипрогестерона (17-ОП), андростендиона, тестостерона, ДГТ, свободного тестостерона (или снижение глобулина, связывающего половые гормоны – ГСПГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) с увеличением индекса ЛГ/фолликулостимулирующий гормон более 2,5. Диагностические подходы Определение уровня общего и свободного тестостерона признается наиболее значимым тестом в диагностике СГА [5]. В периферической крови циркулирует только 1% свободного биологически активного тестостерона, 80% гормона находится в прочной связи с ГСПГ, и 19% легко диссоциирует из фракции, связанной с альбумином. Таким образом, биологической доступностью обладает около 20% тестостерона. Определение общего тестостерона позволяет оценить уровень андрогенпродуцирующей активности яичников и надпочечников, а расчет биодоступной фракции с учетом содержания ГСПГ – возможность реализации влияния тестостерона на зависимые ткани. Но при сопоставлении клинической и гормональной картины необходимо принимать во внимание, что волосяные фолликулы и кожа в большей степени являются точкой приложения ДГТ, чем тестостерона. В коже и ее производных тестостерон – прогормон для ДГТ, который образуется внутриклеточно и представляет мощный фактор роста волос на теле и развития акне [21]. Именно поэтому гирсутизм необязательный компонент СГА. У женщин с гиперандрогенией и наличием нарушений МЦ диагноз правомочен даже при отсутствии кожных проявлений избытка андрогенов [22]. С другой стороны, наличие гирсутизма делает правомочным диагноз СГА даже в отсутствие зарегистрированной гиперандрогенемии, но при условии, что исследуемые уровни андрогенов находятся в пределах верхнего диапазона лабораторной нормы. Определение концентраций ДГЭА и ДГЭАС, 17-ОП необходимо для уточнения надпочечниковой гиперандрогении. Уровень 17-ОП (утренние часы ранней фолликулярной фазы) подлежит обязательной оценке в этнических популяциях с повышенным риском НДКН (евреи, мексиканцы, славяне, южные европейцы) [6, 19]. Одновременно с определением уровня андрогенов рекомендуется исследование в плазме крови концентрации пролактина (диагностика синдрома гиперпролактинемии) во всех случаях, когда гормональная диагностика показана, и гонадотропинов при наличии нерегулярного цикла. Уточнение концентрации других гормонов гипофиза, кортизола, тироксина и прочих необходимо только при наличии симптомов соответствующих эндокринопатий (синдром Кушинга, акромегалия, дисфункция щитовидной железы) [6, 19]. По результатам первичного обследования последовательно рассматриваются все редкие причины гиперандрогении, т.е. все заболевания, кроме СПКЯ. При необходимости дополнительного обследования проводят определение уровня широкого спектра андрогенов, в том числе андростендиона [23]; компьютерную томографию, если в качестве причины андрогенного избытка предполагается опухоль надпочечника; пробы с адренокортикотропным гормоном, дексаметазоном, агонистом гонадолиберина; генотипирование CYP21A2; оценку ответа на гормональную терапию [20, 24]. Если иные причины не обнаружены, диагноз СПКЯ выставляется женщинам с клинической/биохимической гиперандрогенией/гиперандрогенемией и подтвержденной ановуляторной дисфункцией яичников [4, 25]. Для больных СПКЯ предусмотрено дополнительное обследование, направленное на уточнение расстройств метаболизма и сердечно-сосудистых рисков. Избыток висцеральной жировой ткани у больных СПКЯ ассоциирован с инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и, соответственно, риском развития СД типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительный вклад в патогенез метаболического синдрома и его последствий вносит гиперандрогения, взаимосвязь которой с инсулинорезистентностью у женщин считается доказанным фактом. Поэтому, в соответствии с рекомендациями AE-PCOS Society [4], пациенты с СПКЯ независимо от величины индекса массы тела должны подвергаться оральному глюкозотолерантному тесту с целью исключения нарушений толерантности к углеводам. Одновременное определение уровня инсулина в ходе орального глюкозотолерантного теста позволяет оценить чувствительность тканей к инсулину. При клинически или биохимически подтвержденной инсулинорезистентности требуется углубленное обследование на предмет выявления дислипидемий и раннего прогрессирования атеросклероза. Терапевтические подходы Лечение СГА также представляется комплексом мероприятий этиологического, патогенетического и симптоматического характера. Этиологическое лечение гиперандрогенных состояний – ликвидация источника избыточной продукции андрогенов – возможно в небольшом числе случаев, прежде всего при наличии гормонально-активных опухолей. Патогенетическое лечение проводится при СПКЯ и ВДКН/НДКН, а также иных заболеваниях, при которых возможно прямое или опосредованное снижение андрогенного биосинтеза в яичниках и надпочечниках. Подавление адреналовой андрогенной продукции с помощью глюкокортикоидов оправдано только у женщин с дисфункцией коры надпочечников, обусловленной ферментативными дефектами (ВДКН/НДКН). Снижение овариального биосинтеза андрогенов, преимущественно с помощью комбинированных оральных контрацептивов (КОК), используется не только при СПКЯ, но и в других случаях, даже в отсутствие избыточной андрогенной продукции при изолированных андрогензависимых дермопатиях. Симптоматическая терапия направлена на кожные проявления андрогенного избытка. Фармакологические средства, предназначенные для коррекции андрогензависимой дермопатии, включают препараты, которые ингибируют активность 5a-редуктазы в коже, – финастерид; блокирующие рецепторов андрогенов – спиронолактон (неселективно) и флутамид (селективно). Применение финастерида (суточная доза 2,5–7,5 мг) сопровождается редукцией гирсутизма на 30–60% с одновременным истончением стержневых волос [26]. Флутамид в суточной дозе от 250 до 750 мг столь же эффективен, как финастерид (5 мг/сут) или спиронолактон (100 мг/сут) [27], хотя некоторые данные позволяют говорить о более значимом влиянии флутамида на симптомы андрогензависимой дермопатии. Основной претензией к флутамиду является его гепатотоксичность [28], но этот побочный эффект имеет дозозависимый характер: у женщин, в том числе подростков, длительно получавших флутамид в суточной дозе до 375 мг, не отмечалось никаких реакций со стороны функций печени [29]. Применение препаратов из группы ретиноидов (изотретиноин) ограничено в связи с выраженным тератогенным эффектом и отсутствием данных о безопасности длительного применения, однако показана высокая их эффективность в исследованиях с коротким сроком наблюдения. Взаимосвязь метаболических (инсулинорезистентность) и эндокринных (гиперандрогения) расстройств стала основой для применения инсулиносенситайзеров в лечении женщин с СГА. Среди этой группы препаратов наибольшей и заслуженной популярностью пользуется метформин, который не содержит гипогликемических компонентов и не вызывает гипогликемии у лиц, не страдающих СД. Препарат увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину с помощью подавления продукции глюкозы печенью, повышения ее утилизации стенкой кишечника и потребления мышечной тканью, снижения окисления жирных кислот. Результатом становится редукция секреции инсулина и, следовательно, андрогенов. Метаанализ исследований эффектов метформина не подтвердил его антиандрогенного действия [30], но многие пациенты отмечают клиническое улучшение на фоне терапии. Назначение метформина способствует восстановлению нормальных овуляторных циклов у пациенток с гиперандрогенией, позволяет контролировать и немного снизить массу тела, что, безусловно, сказывается на общей субъективной оценке терапии. На сегодняшний день представляется целесообразным рекомендовать прием метформина не в качестве антиандрогенной терапии, а как метод метаболической коррекции исключительно больным с подтвержденной инсулинорезистентностью. Первая линия терапии В качестве первой линии терапии гирсутизма и угревой сыпи у женщин с СГА рассматриваются КОК [20]. Можно сказать, что коррекция проявлений гиперандрогении стала вторым по важности показанием к применению этой группы препаратов наряду с назначением для контроля нерегулярного МЦ [31]. КОК являются патогенетическим методом терапии СПКЯ, поскольку спектр их эффектов позволяет предотвращать неблагоприятные последствия двух главных патофизиологических механизмов заболевания – гиперандрогении и ановуляции, сопряженной с риском гиперплазии, кровотечений и рака эндометрия. Основной механизм действия КОК сводится к подавлению роста доминантного фолликула и андрогенного биосинтеза благодаря ингибирующему действию прогестинов на секрецию ЛГ. Одновременно под влиянием этинилэстрадиола происходит увеличение продукции ГСПГ, что значительно сокращает долю свободного тестостерона в крови, а вместе с тем и его биологические эффекты. В ряде случаев этого оказывается достаточно для клинического уменьшения выраженности симптомов гиперандрогении [32]. Конечный эффект от приема КОК в большой степени зависит от фармакологических свойств входящего в него прогестина. В большинстве препаратов используются производные 19-нортестостерона (левоноргестрел, гестоден, дезогестрел и др.), которые близки по структуре к самому тестостерону и обладают остаточной андрогенной активностью [33]. Другие прогестины – ципротерона ацетат (ЦПА), хлормадинона ацетат (ХМА) и дроспиренон (ДРСП), структурно не связанные с тестостероном, обладают свойством конкурентного ингибирования рецепторов андрогенов и выступают как антагонисты мужских половых гормонов. Выбор препарата В эксперименте наибольшую антиандрогенную активность демонстрировал ЦПА, однако в клинических исследованиях не обнаружено его преимуществ перед другими прогестинами в составе КОК [34, 35]. Одним из привлекательных вариантов антиандрогенных КОК является низкодозированный оральный контрацептив, содержащий ХМА (ХМА-КОК), давно известный в Европе и России как Белара®. ХМА является производным 17a-гидроксипрогестерона, по структуре близок к эндогенному прогестерону, обладает высокой аффинностью к рецепторам прогестерона, не связывается с рецепторами минералокортикоидов и характеризуется низкой тропностью к глюкокортикоидным рецепторам. Его антиандрогенная активность обусловлена разными эффектами, такими как конкурентное связывание и снижение активности андрогеновых рецепторов, ингибирование 5a-редуктазы и отсутствие влияния на положительные эффекты эстрогенов в отношении ГСПГ, так же как и отсутствие связывания с ним [36]. В итоге, наряду со снижением андрогенного биосинтеза в яичниках, на фоне приема ХМА-КОК меняется соотношение фракций связанного и свободного тестостерона в общей циркуляции: уровень связанного (биологического инертного) андрогена увеличивается, а свободного (активного) – падает почти вдвое. Доза ХМА, содержащаяся в КОК Белара®, обладает клинической антиандрогенной эффективностью, сопоставимой с ЦПА. После трех циклов приема ХМА-КОК число женщин, предрасположенных к угревой сыпи (имеющих расширенные кожные поры), снижается на 53%, а при продолжении приема в течение следующих 3 мес – на 79%. Прием Белары влияет на выраженность андрогензависимого роста волос: 36.4% женщин, принимавших Белару в течение 12 циклов отметили исчезновение проявлений гирсутизма, независимо от их локализации [39]. Помимо кожных проявлений гиперандрогении, практически важным аспектом применения КОК при синдроме СГА являются контроль МЦ, профилактика гиперплазии эндометрия или ее рецидивов, лечение дисменореи [37]. ХМА отличает достаточно сильное прогестагенное действие на эндометрий, позволяющее надежно контролировать пролиферативные процессы в слизистой оболочке тела матки и купировать менструальную боль [38]. По-видимому, у пациентов с сочетанием гиперандрогенных проявлений и склонности к пролиферативным процессам в эндометрии Белара® имеет преимущества перед ДРСП-КОК ввиду лучшей способности контроля МЦ. Влияние на метаболизм В отношении позитивного/нейтрального влияния на метаболизм препарат Белара®, уступая ДРСП-КОК, имеет преимущества перед ЦПА-КОК. Меньшая, по сравнению с ЦПА, способность ХМА взаимодействовать с рецепторами глюкокортикоидов обеспечивает клинически не значимое влияние ХМА-КОК на углеводный и жировой обмен. Разумеется, у лиц с нормальным метаболизмом использование ЦПА-КОК абсолютно безопасно, но при наличии инсулинорезистентности, нередко сопровождающей СГА, применение ЦПА может спровоцировать нежелательные последствия, которые не наблюдаются во время использования КОК Белара®. При сопутствующем СГА метаболическом синдроме выбор КОК становится непростой задачей. В подобных случаях прежде всего необходимо исключить артериальную гипертензию, дислипидемию и другие ассоциированные с сердечно-сосудистым риском состояния, ограничивающие область применения гормональных контрацептивов. Следует помнить, что коррекция обменных нарушений имеет самостоятельную ценность не только в лечении метаболического синдрома и ожирения, но и положительно влияет на андрогензависимые симптомы [15]. Поэтому назначение КОК в отсутствие противопоказаний желательно сочетать с рекомендацией приема метформина, нивелирующего возможный негативный эффект этинилэстрадиола на тканевую чувствительность к инсулину. Контрацептивы, содержащие ДРСП, становятся препаратами первого выбора у данной категории пациентов, но при сочетании гиперандрогении, метаболических расстройств и гиперплазии эндометрия комплексная терапия с использованием КОК Белара® может быть предпочтительна ввиду необходимости контроля пролиферативных процессов в эндометрии. Заключение Таким образом, СГА представляет собой разнородную группу заболеваний, объединенных избытком продукции и/или действия андрогенов. Вне зависимости от характера основного заболевания внешние проявления СГА требуют оценки и лечения ввиду выраженного влияния на качество жизни. В случаях, когда женщина обращается с жалобами на избыточный рост волос и другие симптомы андрогензависимых дермопатий, следует предусматривать проведение анализа крови на уровень андрогенов. При обращении по иному поводу показаниями для оценки уровня андрогенов являются умеренный/выраженный гирсутизм, внезапное начало избыточного роста волос, быстрая прогрессия гирсутизма или связь с такими нарушениями, как нарушения МЦ, ожирение, клиторомегалия. Фармакологическая коррекция андрогензависимых дермопатий предполагает прежде всего назначение КОК с возможным добавлением антиандрогенов при недостаточном эффекте [20]. КОК Белара® является препаратом выбора при большинстве гиперандрогенных заболеваний, но может также рекомендоваться здоровым женщинам, желающим улучшить состояние волосистой части головы, уменьшить избыточное оволосение и заинтересованным в надежной контрацепции.

About the authors

I V Kuznetsova

Email: ms_smith@list.ru

P A Nabiyeva

References

Supplementary files