Papillomavirusnaya infektsiya: sovremennyy vzglyad na epidemiologiyu, profilaktiku i lechenie

Full Text

Введение Вирусные инфекции в настоящее время представляют наиболее значимую проблему для здоровья человека, учитывая высокую заболеваемость, большое их разнообразие, как правило, пожизненное течение и отсутствие средств специфического лечения. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) приобретает все большее распространение в мире: по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире диагностируется около 2,5–3 млн ее случаев. Помимо дерматологических проявлений (аногенитальные бородавки, папилломатоз), которые являются прямым следствием генитальной ПВИ, в значительном проценте регистрируется онкологическая патология, вызываемая этим вирусом. К ней в первую очередь следует отнести рак шейки матки (РШМ), основным этиологическим фактором которого является вирус папилломы человека (ВПЧ). Роль определенных типов ВПЧ в возникновении РШМ общепризнанна. Более 70% РШМ вызваны ВПЧ 16 и 18-го типа. ВПЧ также обусловливают развитие рака вульвы, влагалища и ануса в 40–90% случаев, а также ротоглотки и ротовой полости – в 3–12% (табл. 1) [1]. Очевидно, что высокие распространенность и заболеваемость РШМ в мире обусловлены низким уровнем выявления ВПЧ на ранних стадиях, а также недостаточно используемыми методами вакцинации и терапии. Распространенность ВПЧ Генитальная ПВИ является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, среди женщин во всем мире. ВПЧ характеризуется широким спектром распространения, включая слизистые оболочки шейки матки, вагины, вульвы и ануса [1, 2]. Среди женщин, не имеющих симптоматики, инфекция выявляется в 2–44% в зависимости от возраста, географического региона и социально-экономического уровня в популяции. В результате метаанализа 78 научных исследований, проведенных во многих регионах мира, общая распространенность ВПЧ у женщин с нормальной цитологией составила 10,4%, со значительными различиями между регионами мира (табл. 2) [2]. Проведенный анализ также показал, что частота выявления инфекции наибольшая среди молодых женщин и снижается у лиц среднего возраста, вновь увеличиваясь у женщин старше 65 лет. Появление этого второго пика неясно, однако предполагается ряд возможных объяснений: 1) реактивация ранее не распознанной инфекции происходит из-за снижения типоспецифического иммунитета или гормональной перестройки во время менопаузы; 2) контакт с новым партнером в среднем возрасте; 3) вероятен и так называемый когортный эффект, т.е. разные поколения женщин по-разному относились к случайным половым связям, и имелась разная доступность средств барьерной контрацепции. Изменения сексуальной морали коснулись и различных социальных групп. У мужчин методы, использующиеся в определении ДНК ВПЧ, обнаруживают вирус в уретре, анальной слизистой и ротовой полости примерно в 3,5–45%. Однако в целом в сравнительных исследованиях частота обнаружения ВПЧ у мужчин в 2–3 раза ниже, чем у женщин. Причиной этого могут быть недостаточная валидизация диагностических тест-систем у мужчин и трудность получения материала. Доказательствами прямого пути передачи вируса при половом контакте являются следующие: • возникновение аногенитальных бородавок у партнера; • заражение обоих партнеров одним типом ВПЧ; • крайне редкая заболеваемость у женщин, никогда не практиковавших вагинальные контакты; • воспроизведенная во многих исследованиях ассоциация между числом половых партнеров в течение жизни и у мужчин, и у женщин; • высокий риск заражения при незащищенном контакте с новым половым партнером. Существуют и другие пути передачи, кроме полового, например при рукопожатии, так как в отдельных случаях ВПЧ обнаруживается на подушечках и под ногтями пальцев рук, но они не имеют существенного значения. Определяли возможность заражения генитальной инфекцией ВПЧ после контакта с покрытием пола и сидений в помещениях для купания общего пользования, однако это встречается крайне редко, как и перинатальный путь передачи от инфицированной матери ребенку [2]. Инфицирование ВПЧ может произойти при соприкосновении кожи при генитальном контакте [3, 4], даже если имел место непроникающий половой контакт [4, 5]. В настоящее время известно, что использование презервативов не гарантирует 100% защиты, а только снижает риск передачи ВПЧ [4–7]. Особенно это относится к презервативам 1-й генерации, которые имеются в России (в Европе доступны презервативы 3-й генерации), поэтому становится очевидным, что столь популярный индивидуальный метод профилактики инфекций, передаваемых половым путем, не обеспечивает надежной защиты в отношении вирусных инфекций даже при правильном и постоянном их использовании. Обычно ВПЧ-инфекция носит временный характер, и при первичном проникновении вируса в организм человека самоизлечение может наступить через 6–8 мес. Антитела к ВПЧ перестают выявляться через 1–1,5 года у 70–80% инфицированных женщин. Однако период реконвалесценции затягивается при повторных заражениях штаммами ВПЧ, относящимися к высокому риску, при инфекции несколькими типами папилломавирусов, а также увеличении возраста пациентки. У 20–30% инфицированных женщин не происходит полной элиминации вируса из организма, поэтому возможно в дальнейшем прогрессирование и развитие ВПЧ-ассоциированных заболеваний. ВПЧ и иммунный ответ ВПЧ относятся к семейству папилломавирусов (Papillomaviridae), группе Papillomavirus. Диаметр вирусных частиц 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. Его генетический материал представлен кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК длиной около 8 тыс. пар оснований. Одна из нитей ДНК содержит 9 открытых рамок считывания, которые потенциально кодируют до 10 протеинов, и регуляторный участок генома. ВПЧ является исключительно эпителиотропным вирусом и способен поражать клетки эпителия только эктодермального происхождения (кожа, слизистые половых органов, ануса, ротовой полости). Характерная особенность вируса заключается в его способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек. Прогрессия клеток, содержащих ВПЧ, в дисплазии слабой и тяжелой степени, с последующей малигнизацией и инвазией опухолевых клеток определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина. Иммунная система особенно важна для контроля ПВИ. Активная роль иммунной системы в предотвращении возникновения РШМ подтверждается тем, что больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом имеют большую частоту ВПЧ-ассоциированных дисплазий и РШМ. По разным данным, от 32 до 50% ВИЧ-инфицированных женщин имеют цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN). У женщин, получавших длительное время иммунодепрессанты при трансплантации органов, наблюдается усиление частоты инфекции ВПЧ в 9, а скорости прогрессии CIN – в 17 раз по сравнению с общей популяцией [8]. Во время регрессии CIN действуют механизмы гуморального и клеточного иммунного ответов. Распознавание ВПЧ-антигенов продуктами генов основного комплекса гистосовместимости HLA I и II класса необходимо для элиминации вирусинфицированных клеток. Поскольку гены HLA I и II класса отличаются генетическим полиморфизмом, предполагают, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предопределена и может быть важна для прогрессии CIN и РШМ. Многочисленные исследования, проведенные в разных популяциях, показали, что среди женщин с CIN и РШМ чаще встречаются женщины с определенными вариантами генов HLA I и II класса. Однако частота распространения того или иного варианта HLA I и II класса варьирует в разных популяциях. Тем не менее наиболее часто встречается ассоциация между наличием B1* аллелей HLA II класса DR B1* 1501 и DQ B1* 0602 и инфекцией ВПЧ 16-го типа [9]. Поскольку эти аллели чаще встречаются не только среди больных РШМ, но и у «здоровых» женщин с инфекцией ВПЧ 16-го типа, они, по-видимому, обусловливают длительную персистенцию вируса в организме. Высокие титры ВПЧ 16-го типа у женщин с раком in situ выявляются в течение ряда лет еще до появления цитологических изменений. Таким образом, на начальном этапе инфекции ВПЧ нарушения в иммунном ответе могут способствовать длительной персистенции вируса в относительно высоких титрах. На основании данных Шведского онкологического регистра показано существование генетической предрасположенности к цервикальному раку: риск РШМ достоверно вдвое выше у сестер по сравнению со сводными сестрами или падчерицами [10]. Однако гены, ответственные за эту предрасположенность, пока не выявлены. Существует путь блокировки транскрипции ДНК ВПЧ, запускаемый паракринной стимуляцией клеток эпителия шейки матки макрофагами и цитокинами, в частности фактором некроза опухолей a (ФНО-a). Это приводит к индукции эндогенного синтеза интерферона (ИНФ) b и модификации транскрипционного фактора AP-1, взаимодействующего с промотором ВПЧ. Предполагают, что модификация AP-1 влияет на транскрипцию ВПЧ высокого риска на ранних стадиях канцерогенеза. В иммортализованных клетках транскрипционный фактор AP-1 состоит из гомодимера c-jun/c-jun, а обработка ФНО-a приводит к сдвигу с образованием гетеродимера c-jun/fra 1 и подавлению транскрипции ВПЧ. Суперэкспрессия с-fos в иммортализованных клетках вызывает образование гетеродимера с-jun/c-fos и малигнизацию соответствующих клонов. Однако этот путь не функционирует в опухолевых клетках, так как сигнальный каскад ФНО-a прерывается при злокачественной трансформации [11]. В тканях эпителиальных дисплазий шейки матки обнаруживаются эписомальные формы ДНК ПВИ. В большинстве случаев РШМ определяется в интегрированной форме (отсутствует продукция вирусных частиц). Предполагают, что процесс интеграции составляет механизм прогрессии от дисплазии тяжелой степени к раку, который первоначально носит поликлональный характер и происходит на фоне недостаточности клеточного и гуморального иммунитета. Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ПВИ. Онкогенные типы ВПЧ и РШМ РШМ в мире является третьей по частоте причиной смертности женщин от рака после рака молочной железы и рака легкого [12]. Для здравоохранения Российской Федерации РШМ является также значимой проблемой и занимает пятое место в структуре онкологических заболеваний, а среди женщин социально активного и благоприятного для рождения детей возраста (15–40 лет) РШМ является наиболее важной причиной онкологической смертности [13]. Среди основных причин РШМ следует выделить вирусные инфекции (ВПЧ 16, 18, 31, 45-го типов), раннее начало половой жизни, беспорядочные половые связи, травмы шейки матки в родах, курение. Наиболее часто РШМ регистрируется в возрасте старше 45 лет [14]. В последние годы обозначилась тенденция роста заболеваемости РШМ у женщин в возрастной группе до 29 лет – в России за последние 10 лет прирост заболеваемости составил 150%. В Новосибирске первичная регистрация злокачественных новообразований шейки матки с 2005 г. возросла на 4% и составила в 2007 г. 15,1 на 100 тыс. населения, а смертность от этой патологии с 2005 г. увеличилась на 40%. Ежегодно в Новосибирске выявляется более 110 новых случаев РШМ. Отмечается и высокий уровень смертности от РШМ в течение первого года после выявления заболевания – 21,7% в 2007 г. при среднероссийском показателе 16,3%. В 2007 г. среди впервые выявленного РШМ: III стадия составила 33% (РФ 28,8%), IV – 12,1% (РФ 10,1%). Таким образом, в Новосибирске отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания – более 45% в 2007 г. При этом 5-летняя выживаемость составила 67,6%, (т.е. 32,4% женщин не проживают 5 лет после постановки диагноза). Имеющаяся тенденция роста запущенных случаев объясняется недостаточно разработанной системой скрининга на ВПЧ-инфекцию женского населения, которая связана с развитием РШМ в 100%, а с раком вульвы – в 40%. Как следствие – в Новосибирске низкие показатели выявляемости РШМ при профилактических осмотрах. Из впервые диагностированных случаев РШМ при плановых осмотрах в 2007 г. выявлено только 19,1%, что значительно ниже даже среднероссийских цифр (РФ 28,3%). Преждевременная смерть от РШМ поражает женщин в наиболее активный период жизни, когда они занимаются воспитанием детей, заняты карьерой, активно участвуют в социальной жизни и вносят вклад в общество. В РФ от РШМ ежегодно умирают более 6 тыс. женщин. Проблема профилактики РШМ во всем мире в настоящее время решается с помощью вакцинопрофилактики против ВПЧ. Риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ПВИ. Их обозначают как вирусы высокого онкогенного риска. Наиболее распространенные генотипы ВПЧ в этиологии РШМ – это ВПЧ 16, 18, 45 и 31-го типа. ВПЧ 16 и 18-го типа вызывают более 70% случаев РШМ. ВПЧ 16, 18, 45 и 31-го типа вызывают более 90% случаев аденокарциномы [15–17]. К вирусам низкого риска относят 5 типов: 6, 11, 42, 43, 44-й. В РФ зарегистрированы две профилактические вакцины (Гардасил и Церварикс), позволяющие предотвратить инфицирование онкогенными типами (16 и 18-й) вируса ВПЧ и защитить женщин от РШМ. В настоящее время ряд зарубежных стран уже приняли национальные рекомендации по массовой вакцинации для профилактики РШМ. В 54 странах мира, в том числе в Европе, США, Австралии, Канаде, вакцинопрофилактика РШМ включена в национальный календарь прививок [12]. Перспективы вакцинации против ВПЧ В настоящее время оценить эффективность вакцинации против ВПЧ очень сложно. Однако проведение рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований с участием девушек-подростков и молодых женщин показали многообещающие результаты использования двух зарегистрированных вакцин – Гардасила (квадривалентная) и Церварикса (бивалентная). При длительном наблюдении было показано, что серологический ответ на введение двухвалентной вакцины был в 2 раза выше у девочек 10–14 лет, чем у девушек-подростков и молодых женщин в возрасте 15–25 лет, что указывает на целесообразность прививок в более раннем возрасте [18]. Актуальным остается вопрос об эффективности вакцинации для женщин более зрелого возраста, учитывая, что средний возраст больных РШМ в настоящее время составляет 54,6 года. Женщины старших возрастных групп также могут получить профилактическую пользу от вакцинации, но не во всех случаях одинаковую. На модели квадривалентной вакцины было установлено, что отмечалось снижение частоты заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-вакцинными типами, у женщин, которые на момент вакцинации были ВПЧ-позитивными, но у которых еще не было отмечено сероконверсии. Для ВПЧ-позитивных женщин при наличии сероконверсии это отмечено не было [19]. Несмотря на положительные результаты клинических исследований вакцин, реальные последствия широкомасштабной вакцинации, которая приведет к снижению заболеваемости от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, станут достоянием не ранее чем через два десятилетия. В то же время, как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Однако остается ряд вопросов медицинского, экономического, общеобразовательного и психологического характера относительно вакцинации против ВПЧ, которые еще требуется решить: • вопросы организационного плана (решение их способствовало бы включению вакцинации против ВПЧ в государственные программы вакцинации населения); • определение наиболее приемлемого возраста для вакцинации подростков в России (возможно, это будет 10–14 лет, когда отсутствует существенная «прививочная нагрузка», имеется минимальный риск предшествующего инфицирования и максимально высока иммуногенность вакцины [12]); • изучение экономической эффективности программ массовой иммунизации против ВПЧ (для стран с низким подушевым доходом – менее 825 дол. США на одного человека – экономически обоснованной цена вакцины для массовой иммунизации должна быть менее 60 дол. США, в настоящее время 360 дол. США [20]); • повышение общеобразовательного уровня среди врачей акушеров-гинекологов, онкологов, педиатров, а также санитарной культуры женского населения о необходимости вакцинации против ВПЧ. Анализ уровня знаний врачей о ВПЧ в европейских странах и России показал, что в Европе 85% гинекологов и 93% педиатров знают, что ВПЧ является причиной развития РШМ, в России – только 21%. В Европе 93% врачей имеют информацию о профилактической вакцине против ВПЧ, в России – 28%. Достаточно низким остается и уровень знаний об этой проблеме среди женского населения. Также требуется дальнейшее изучение возможности создания коллективного иммунитета в отношении онкогенных типов ВПЧ – решение вопроса о необходимости вакцинации подростков мужского пола и мужчин, целесообразности создания мультивалентной вакцины. Несмотря на многие еще не решенные вопросы, полученные и накапливаемые в настоящее время данные позволяют уже сейчас рассматривать вакцинацию как вполне реальный путь борьбы с РШМ в качестве первичной профилактики. Новые возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний Одним из основных направлений профилактики РШМ является раннее выявление и лечение женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями. В настоящее время придается большое значение изучению ускорения элиминации высокоонкогенных типов ВПЧ при их персистенции, разрабатываются наиболее эффективные, малотравматичные и безопасные методы лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. У пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки (ASCUS) с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительным ВПЧ-тестом актуальным является применения препарата Изопринозин (инозин пранобекс) с двойным противовирусным действием на пораженную вирусом ткань. К настоящему времени опубликованы результаты многочисленных клинических исследований по препарату Изопринозин (инозин пранобекс). В частности, систематический обзор источников литературы и метаанализ применения Изопринозина в виде монотерапии убедительно свидетельствуют о высоком лечебном эффекте препарата при ВПЧ-ассоциированных патологических изменениях слизистых оболочек урогенитального тракта (см. рисунок) [21–23]. Инозин пранобекс входит в Европейские рекомендации по иммунотерапии ладонно-подошвенных бородавок и остроконечных кондилом [24]. Успешное применение Изопринозина при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний связано с двойным противовирусным действием препарата: прямым ингибированием процесса репликации вируса (за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки) и иммуномодулирующим действием (повышение продукции ИНФ-a и ИНФ-g лимфоцитами, обладающими противовирусными свойствами, активизация клеточно-опосредованного иммунного ответа) [23]. Изопринозин используется в течение более чем 35 лет в медицинской практике во всем мире. При этом препарат не обладает выраженным токсическим эффектом даже при назначении в больших дозах, кроме того, имеется возможность индивидуальной коррекции дозы препарата в зависимости от показаний и массы тела пациента – 50 мг/кг в сутки, разделенная на 3–4 приема. Например, рекомендуемая доза детям (с 3-летнего возраста) по 500 мг (1 таблетка) Изопринозина на 10 кг массы тела в сутки, а взрослым по 3000–4000 мг (6–8 таблеток) в сутки, разделенная на 3–4 приема. Изопринозин является единственным из зарегистрированных в России иммуномодуляторов, содержит в инструкции по медицинскому применению расширенный спектр показаний по лечению пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями (папилломы гортани/голосовых связок фиброзного типа, ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавки, дисплазия шейки матки) и включен в Российский протокол ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска [25]. По результатам многочисленных зарубежных клинических исследований, Изопринозин с успехом применяется для лечения разных форм ПВИ (включая летентные и субклинические формы) как в монотерапии, так и в комбинированном режиме [21–24]. Изопринозин воздействует на все известные типы ВПЧ и при любой форме ПВИ элиминирует вирус до 98% случаев, кроме того, в комбинации с деструктивным лечением позволяет снизить частоту рецидивов в 3 раза [26]. Крайне важно отметить, что только соблюдение полного курса терапии (Изопринозин) позволяет обеспечить женщине эрадикацию от ВПЧ, снижая вероятность возникновения рецидивов. При несоблюдении пациенткой полноценного курса врачебных назначений высоко вероятны рецидивы и риски малигнизации. В связи с этим приходится констатировать тот факт, что приверженность женщин с ПВИ к лечению в 20–30% случаев остается низкой. Во многом это связано с непониманием тяжести последствий, длительностью и определенной сложностью проводимой терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Кроме того, время, которое установлено для консультирования таких женщин, не является достаточным и приемлемым в нашей стране. Врачу необходимо больше времени, чтобы в доступной и грамотной форме объяснить суть данной проблемы пациентке и убедить ее в важности строгого соблюдения терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Таким образом, ВПЧ у значительной части инфицированных может приводить к развитию РШМ. Кроме того, проблема ПВИ имеет не только медицинское, но и социальное значение, снижая качество жизни у инфицированных женщин. Поэтому широкое внедрение специфической и неспецифической иммунопрофилактики имеет важные практические перспективы. Наряду с решением вопросов о вакцинопрофилактике в фокусе внимания врача должны находиться: скрининговые программы, адекватное лечение клинических форм, повышение знаний о проблеме среди населения и профилактика инфицирования среди активной группы старше 26 лет. С позиции доказательной медицины имеется возможность назначения Изопринозина в терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Полное соблюдение курсов лечения препаратом обеспечивает элиминацию вируса до 98% случаев, что позволяет устранить ПВИ и патологии шейки матки, с ней связанные, а также снизить риск рецидивов и прогрессирования вплоть до развития РШМ.

About the authors

Aleksey Alekseevich Khryanin

Email: khryanin@mail.ru

Oleg Vadimovich Reshetnikov

References

Supplementary files