Pharmacoepidemiology and pharmacovigilance in pregnancy: experience of the regional service of clinical pharmacology

Full Text

Введение Одной из ведущих причин детской инвалидности является врожденная патология. Частота врожденных пороков развития (ВПР) в мире различна и в большей степени зависит от того, насколько корректно организована система мониторинга на территории. Средняя частота ВПР среди плодов в популяции, как правило, не превышает 2% (от 0,5 до 3,2%) [1]. По данным зарубежных авторов, предположительно 1–3% ВПР являются следствием приема беременной лекарственных тератогенов [2]. Проблема взаимоотношения лекарственных средств (ЛС) и развивающегося плода приобретает все большую остроту. До 5% всех врожденных аномалий имеет связь с фармакотерапией, проводимой будущей матери [3–6]. Одним из способов направлений профилактической работы считается кооперация службы клинических фармакологов и медицинских генетиков. Специалистами указанных служб проводится консультирование беременных группы повышенного риска по рождению ребенка с ВПР вследствие приема ЛС. На первом уровне (акушерско-гинекологические службы лечебно-профилактических учреждений) производится отбор беременных группы повышенного риска по рождению ребенка с врожденными аномалиями развития или наследственным заболеванием. На втором уровне (краевые медико-генетическая консультация, служба клинической фармакологии и детская хирургическая служба) проводится консультирование беременных группы высокого риска по рождению ребенка с ВПР, ультразвуковое исследование плода 2-го уровня, инвазивная пренатальная диагностика, определение прогноза для жизни и здоровья плода. Сроки проведения и виды исследования определены нормативными документами Минздрава РФ [7]. Материал и методы Работа выполнена в форме ретроспективного одномоментного описательного исследования. Методом сплошной выборки проведен анализ фармакотерапии 1306 беременных, которые самостоятельно или по назначению лечащего врача принимали какие-либо ЛС и в последующем обратились за консультацией врача – клинического фармаколога для получения информации о риске отрицательного влияния фармакотерапии на плод. В ходе исследования, помимо сбора анамнеза, проанализированы индивидуальные карты беременных, выписки из истории болезни, амбулаторные карты. При анализе безопасности фармакотерапии использовалась классификация риска применения ЛС при беременности, разработанная Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA). Результаты исследования Наиболее часто ЛС принимались в первый и второй критические периоды. В среднем каждая женщина получила 3,53±0,15 ЛС. Показаниями к фармакотерапии явились воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции дыхательных путей, мочевыделительной системы, патология органов желудочно-кишечного тракта, оперативные вмешательства, аллергические реакции. В ряде случаев женщины самостоятельно принимали ЛС с целью снижения массы тела, проведения медикаментозного аборта, купирования болевого, катарального синдромов, при наркозависимости. Несколько беременных получали базисную терапию по поводу бронхиальной астмы, эпилепсии, депрессивных состояний, артериальной гипертензии, сахарного диабета, ревматоидного артрита, заболеваний щитовидной железы. Исследование показало, что наиболее часто женщины принимали противоинфекционные препараты (см. рисунок). В группе антибиотиков лидировали b-лактамы в 291 случае, фторхинолоны – 281, нитроимидазолы – 271, макролиды – 132. Нередко в I триместре беременности использовались аминогликозиды – 81 и тетрациклины – 91. Поводом для обращений к генетику и клиническому фармакологу послужил также прием ко-тримоксазола в 25 случаях, нитрофуранов – 33, линкосамидов – 18. Антибактериальные препараты прочих групп назначены в 60 случаях. На долю противогрибковых препаратов пришлось 250 назначений, противовирусных – 87, противотуберкулезных – 58, противопаразитарных – 31. Применение препаратов половых гормонов и их антагонистов. Выявлены случаи приема беременными эстрогенов – 61, назначенных как с терапевтической целью, так и в составе комбинированных средств для плановой контрацепции; гестагенов – 95, в том числе гестагенных препаратов, принимаемых в период беременности, – 32. Применялись препараты для медикаментозного прерывания беременности в 18 случаях, антиэстрогенные – 2 и антиандрогенные – 2 ЛС. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В указанной группе 90 назначений пришлось на долю производных салициловой кислоты. Другие неселективные НПВП (индометацин, диклофенак, кетопрофен, напроксен, ибупрофен, парацетамол) составили 411 назначений, селективные НПВП (мелоксикам, нимесулид) – 24, малые иммунодепрессанты – 2. В большинстве случаев фармакотерапия проводилась женщинами самостоятельно с целью купирования гипертермического и болевого синдромов. Шесть беременных получали НПВП в составе базисной терапии ревматоидного артрита. ЛС, применяемые при заболеваниях органов дыхания, были распределены нами на средства, которые используются при бронхиальной астме, за исключением топических глюкокортикостероидов (ГКС), – 50, секретолитики и средства, стимулирующие моторную функцию дыхательных путей и противокашлевые средства, – 158. Из антигипертезивных препаратов в первые два триместра беременности в 7 случаях использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. На долю b-адреноблокаторов пришлось 17 назначений, блокаторов медленных кальциевых каналов – 2, антигипертензивных средств центрального действия – 6, диуретиков – 1, a-адреноблокаторов – 1, антигиперлипидемических средств – 2. ЛС, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС). Наиболее часто в медико-генетическую консультацию обращались пациентки, принимавшие противосудорожные препараты, – 66, анксиолитики – 36, антидепрессанты – 38, нейролептики – 18. Показаниями для консультации генетика и клинического фармаколога также явились ноотропы в 33 случаях, корректоры нарушений мозгового кровообращения – 13, наркотические анальгетики – 11, наркотики – 10, миорелаксанты – 9, средства для ингаляционного – 4 и неингаляционного – 11 наркоза, серотонинергические средства – 5, дофаминомиметики – 8, регуляторы аппетита – 4, снотворные – 3 и седативные средства – 2, ненаркотические анальгетики центрального действия – 1. Применение ГКС. Как правило, применялись топические ГКС для местного лечения и в составе базисной терапии бронхиальной астмы в 58 случаях. Системные ГКС (37 случаев) использовались с целью оказания неотложной помощи при острой крапивнице, ангионевротическом отеке, а также в составе базисной терапии ревматоидного артрита. Вакцины. Живые вакцины против кори и краснухи были введены в 32 случаях, инактивированные вакцины и анатоксины против вирусного гепатита В, дифтерии/ столбняка, клещевого энцефалита, бешенства – в 88. Вакцинация проводилась как в плановом порядке, так и по экстренным показаниям. В группу «прочее» включены антигистаминные препараты – 195, витамины – 193, иммуномодуляторы – 179, общетонизирующие средства и адаптогены – 94, деконгестанты – 86, спазмолитики – 84, антисептики – 73, микроэлементы – 61, антидоты – 56, травы – 51, биологически активные добавки – 42, энтеросорбенты – 33, ферменты и антиферменты – 33, местные анестетики – 32, пробиотики – 27, гепатопротекторы – 23, лекарственные препараты животного – 6 и растительного происхождения – 22, гипогликемические средства – 21, средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта, – 19, антиоксиданты и антигипоксанты – 15, средства, снижающие кислотность, – 14, простагландины – 11, плазмозамещающие средства – 10, диуретики – 10, желчегонные препараты – 9, кровоостанавливающие средства – 9, дерматотропные средства – 9, хондропротекторы – 5, антиагреганты – 5, М-холиноблокаторы – 5, ангиопротекторы – 5, органические производные мышьяка – 5, ингибиторы фибринолиза – 4, антикоагулянты – 4, иммунодепрессанты – 4, антитиреоидные препараты – 4, анаболики – 4, гормоны щитовидной железы – 3, антиангинальные средства – 2, аминокислоты – 1, антиаритмики – 1, гомеопатические средства – 1, антихолинэстеразные средства – 1, противоопухолевые препараты – 1, противоподагрические средства – 1, средства для коррекции нарушений при алкоголизме токсико- и наркомании – 1, рентгеноконтрастные средства – 1. Обсуждение полученных данных Безопасными для плода (категории А, В) являлись 27,93% назначенных ЛС. К данной группе отнесены b-лактамные антибиотики, полиены, гормоны щитовидной железы, некоторые антигистаминные ЛС и витамины. В группе последних ведущими экспертами в качестве препарата выбора рекомендован поливитаминный комплекс Элевит Пронаталь, эффективность которого хорошо изучена при прегравидарной подготовке супружеских пар, а также в протоколах профилактики невынашивания и фетоплацентарной недостаточности. Применение данного препарата на этапе планирования и во время беременности является доказанным эффективным методом превентирования патологии беременности и гипогалактии, позволяет предупредить развитие внутриутробных заболеваний плода и алиментарно-зависимых состояний у детей раннего возраста. Сочетанное назначение препарата Элевит Пронаталь с препаратами йода и L-тироксином позволяет индивидуализировать применение данных ЛС при осложненном течении I триместра беременности у пациенток с заболеваниями щитовидной железы [8, 9]. Эффективность препарата Элевит Пронаталь доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 5500 беременных женщин, а его безопасность – многолетним опытом применения у сотен тысяч пациенток по всему миру. В 36,12% случаев применялись препараты с неустановленной безопасностью (N FDA). Некоторые из них (растительные, гомеопатические, метаболические средства, антигипоксанты, иммуномодуляторы) относились к ЛС с недоказанной эффективностью. В 35,93% использовались препараты, обладающие риском тератогенного или эмбриотоксического эффектов для плода (категории C, D, X); см. таблицу. Комбинированные препараты оценивались по компонентам, входящим в их состав [5]. Опубликованные данные отечественных и зарубежных фармакоэпидемиологических исследований также свидетельствуют о том, что уровень назначения ЛС беременным женщинам чрезвычайно высок. По результатам ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в 2003–2004 гг. в шести городах Центральной России, в котором изучалась практика применения ЛС во время беременности, установлено, что 13,5% назначенных ЛС представляли потенциальный риск для плода (категории С, D, X) [4, 10]. Исследование, проведенное в 2005 г. в Северной Индии, показало, что 12,1–16,9% женщин получали во время беременности потенциально опасные для плода ЛС [10, 11]. По данным многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в 2007 г. в Пакистане, каждая беременная получала от 1 до 10 ЛС, при этом препараты с подтвержденным тератогенным потенциалом составили 0,5% [10, 12]. Рекомендации Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют сформулировать следующие рекомендации по проведению фармакотерапии разных заболеваний в период беременности. · При планировании фармакотерапии беременных женщин следует консультироваться с врачом – клиническим фармакологом. При выборе поливитаминных препаратов для протоколов прегравидарной подготовки и приема во время беременности предпочтение следует отдавать препаратам с доказанной эффективностью и изученной безопасностью. · Вопрос о назначении или продолжении лекарственной терапии беременной решается индивидуально в каждом конкретном случае исходя из клинического диагноза и анамнеза, срока беременности. Ожидаемая польза от лекарственной терапии, назначаемой беременной, должна превышать потенциальный вред для плода. · Изменение фармакокинетики ЛС во время беременности требует консультации клинического фармаколога для проведения соответственно коррекции разовой дозы, кратности и пути введения. · Пациентку следует информировать о пользе, риске фармакотерапии, желательно получить информированное согласие на лечение в письменной форме. · Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предварительное исключение возможной беременности и использование надежной контрацепции на весь период терапии ЛС с возможным тератогенным эффектом. · Введение системы интеграции служб генетики и клинической фармакологии позволяет повысить безопасность использования ЛС при фармакотерапии беременных.

About the authors

E V Eliseeva

Email: yeliseeff@rbcmail.ru

Yu V Feoktistova

E A Poddubnyi

I I Shmykova

R K Goncharova

References

Supplementary files