First clinical-morphological tendencies of the treatment ofpatients with myoma of womb with ulipristal acetate


Cite item

Abstract

The objective. To assess the effectiveness of the selective progesterone receptor modulator ulipristal (Esmya) in presurgicaltherapy of patients with uterine myoma.Patients and methods. The examination included 23 patients with uterine myoma aged 37 to 42 years, 13 patients with uterine myoma aged 21 to 41 years who received Esmya (5 mg/day for 3 months) as a presurgical treatment, 10 patients with uterine myoma aged 33 to 48 years - control group. Removed myoma nodules underwent complex histological examination that included immunohistochemical testing with the use of monoclonal antibodies to estrogen and progesterone receptors; Кi-67; phospho-histone; Вах; Bcl-2; cleaved caspase-3; VEGF.Results. After a 3-month Esmya therapy in 13 patients, the sizes of uterine myoma decreased to correspond to 2-3 wks of gestation, the sizes of the dominant nodule were reduced on the average by 3±0,4 cm in diameter, amenorrhea developed as soon as in the first cycle (complaints of profuse menstrual bleeding stopped). No undesirable effects were noted, the women pointed out to the convenient use of the drug. A morphological examination found large sites of dystrophic changes of leiomyocytes; low-active perivascular growth areas; pseudocapsule sclerosis, single mitotic figures, and marked apoptosis. Analysis of the results of immunohistochemical examination found the following results: phospho-histone and Ki-67 - in single cells; Bax - marked induction; cleaved caspase-3 - distinct expression; VEGF - weak-to-moderate expression; expression of progesterone - 78-87%.Conclusion. As has been demonstrated a decreasing of proliferation and hypertrophy of smooth muscle cells of uterine myoma, under the influence of Esmya; while the surrounding myometrium does not change. The mechanism of the regression effect of Esmya on uterine myoma has been confirmed as a selective tissue-specific «noneffective» receptor protein conformator, inhibiting transcription of progesterone in cells of uterine myoma.

Full Text

В структуре гинекологических заболеваний лейо- миома матки (ЛМ) занимает значительное место - диагностируется у 20-40% женщин репродуктивного возраста [1-3]. ЛМ являются одной из основных при- чин аномальных маточных кровотечений, железодефицит- ной анемии, учащенного мочеиспускания, тазовой боли, диспареунии, бесплодия и выкидышей, что снижает каче- ство жизни пациенток [4-6]. ЛМ развивается при овуляторном менструальном цикле, а прогестерон является индуктором ее роста [1]. На клеточ- ном уровне прогестерон вызывает рост клеток лейомиомы, об этом свидетельствует увеличение экспрессии маркеров таблица 1. клинические показатели пациенток основной группы, М±s основная группа (n=13) клинические показатели до лечения через 3 мес после лечения Возраст, лет 36,7±4,7 Жалобы, % 84,6 - гиперполименорея30,8 - симптомы сдавления органов малого таза (учащенное мочеиспускание) Нет Размеры миомы матки, неделя беременности 15,4±1,0 12,5±0,9 Размеры доминантного узла (средний диаметр), см 10,0±0,7 6,9±0,4 Локализация доминантного узла Межмышечная (с центростремительным и центробежным ростом) Характер менструаций Меноррагии Аменорея Сопутствующие заболевания Нет Нежелательные явления Нет Оценка удобства применения препарата Эсмия Отлично таблица 2. клинические показатели пациенток контрольной группы, М±s клинические показатели контрольная группа (n=10) Возраст, лет 40,2±4,4 Размеры доминантного узла (средний диаметр), см 3,99±1,85 Локализация доминантного узла,% 80 (n=8) - интрамуральные лейомиомы 20 (n=2) - субмукозные лейомиомы Жалобы Меноррагия пролиферации в миоме во время лютеиновой фазы мен- струального цикла [7]. Иммуногистохимические исследо- вания доказывают, что до 90% клеток пролиферирующих миом матки содержат активные рецепторы прогестерона (РП), являющегося стимулятором эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста 1 - главных ми- тогенов миомы и антиапоптотического протоонкогена Bcl-2, и тем самым прогестерон способствует росту миомы [1, 7]. В секреторную фазу цикла экспрессия маркеров про- лиферации в клетках ЛМ повышается, а активность апоп- тоза, соответственно, снижается. Улипристала ацетат (УА) является мощным и селектив- ным модулятором РП (СМРП) [8-10]. В проведенных иссле- дованиях на культурах клеток ЛМ были продемонстриро- ваны антипролиферативный и проапоптотический эф- фекты УА на клетки ЛМ, а также отсутствие его воздействия на нормальные клетки миометрия [11]. УА тканеспеци- фично обратимо конформирует прогестероновые рецеп- торы в тканях-мишенях, а также подавляет овуляцию без повышения уровня эстрогенов и антиглюкокортикоидной активности [9, 12]. СМРП лишь супрессируют выработку го- надотропинов и действуют непосредственно на эндомет- рий, вызывая аменорею. СМРП обладают фармакодинами- ческим эффектом в отношении эндометрия, который мо- жет способствовать индукции аменореи [13-15]. Учитывая, что прогестерон оказывает протективный эффект в отно- шении эстрогениндуцированной пролиферации эндомет- рия, возникает вопрос о продолжительном использовании СМРП в отношении риска развития гиперплазии эндомет- рия. В исследованиях применения УА в лечении больных миомой матки показано, что, несмотря на развивающиеся десинхронизации между железами и стромой эндометрия, а также расширение желез, они являются не вполне физио- логичными, но полностью доброкачественными и обрати- мыми через 6 мес после окончании курса терапии [13, 16]. Эти изменения в эндометрии под воздействием УА отне- сены к новой морфологической категории - PAEC (PRM-as- sociated endometrial changes - изменения эндометрия, ас- социированные с использованием модуляторов ПР) и авто- ризованы Европейским медицинским агентством (Eu- ropian Medicine Agency) [17, 18]. В культуре ткани гладкомышечных клеток (ГМК) ЛМ про- демонстрированы подавление пролиферативной активно- сти и индукция апоптоза [1, 19]. Однако исследования in vitro исключают значение аутокринно-паракринных пато- генетических механизмов, которые являются неотъемле- мыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотической активности и пролиферации не вполне информативна. Таким образом, целью данного исследования стало про- ведение клинико-морфологического исследования с уче- том основных показателей роста миомы матки in vivo. Материалы и методы Нами отобраны группы пациенток с миомой матки, клинически однородные по возрасту, размерам миомы матки и доминантного узла, его локализации, клинической симпто- матике и гистологическому строению ЛМ (простые или обычные ЛМ). Из исследования были исключены паци- ентки с сочетанной патологией репродуктивной системы и соматическими заболеваниями (табл. 1, 2). Всего были обследованы 23 пациентки. Основную группу составили 13 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст 36,7±4,7 года), которым с целью предопе- рационного лечения назначали Эсмию (5 мг/сут в течение 3 мес), затем были выполнены органосохраняющие опера- ции - миомэктомии. В контрольную группу вошли 10 пациенток с ЛМ в возрасте от 33 до 48 лет (средний возраст 40,2±4,4 года), подвергнутые миомэктомии (4 наблюдения) и гистерэктомии (6 наблюдений), выполненным без предопе- рационной гормональной терапии или контрацепции. Критерии исключения: пациентки с гормональной терапией или контрацепцией в течение последних 3 мес перед назначением УА, оперативными вмешательствами на репродуктивных органах, онкологическими заболева- ниями (в том числе в анамнезе), наличием патологии эндо- метрия (гиперплазия, полипы и т.д.), шейки матки или яич- ников на момент операции, системными соматическими заболеваниями и нарушениями обмена веществ. Проведено комплексное гистологическое, иммуномор- фологическое и морфометрическое исследование удален- ных узлов ЛМ. Гистологический метод Использовали парафиновые блоки, изготовленные из операционного материала - фрагментов ткани лейомиом, фиксированных в 10% нейтральном забуференном форма- лине и по общепринятой методике залитых в парафин. Ги- стологические срезы толщиной 4-5 мкм, полученные на микротоме Leica (Германия), окрашивали гематоксилин- эозином и пикрофуксином по ван Гизону. Окрашенные гистологические препараты изучали и фо- тографировали, используя световой микроскоп DM-LB (Leica, Германия). Иммуноморфологический метод Использовали непрямой иммунопероксидазный метод с применением 7 первичных специфических моноклональ- ных антител. Гистологические срезы толщиной 4-5 мкм, изготовлен- ные из парафиновых блоков с помощью микротома Leica, помещали на покрытые специальным адгезивом (APES-аце- тон) предметные стекла. Эндогенную пероксидазу в депа- рафинированных срезах блокировали 3% перекисью водо- рода. Демаскировку антигенов производили по стандарт- ной схеме, в микроволновой печи в течение 20 мин при 600 Вт в 0,1 М растворе цитратного буфера (рH 6,0). Использовали 7 первичных специфических монокло- нальных антител к рецепторам эстрогенов (rabbit mono- clonal antibody, IgG [SP1], C-term, Spring Bioscience, USA); РП (rabbit monoclonal antibody, IgG [SP2], C-term, Spring Bio- science, USA); белку Ki-67 (mouse monoclonal antibody, IgG1 [MM1], Leica, UK); маркеру митозов, ядерному белку фосфо- гистону Н3 (Phosphohistone H3 [PHH3], rabbit polyclonal an- tibody, Cell Marque, Inc., USA); маркеру апоптоза - активной (расщепленной) каспазе-3 (apoptosis-related cysteine pepti- dase 3 [асtive], rabbit monoclonal antibody, IgG [E83-77], N-term, GeneTex, Inc., USA); ингибитору апоптоза Bсl-2 (Bcl-2 [124], mouse monoclonal antibody, IgG1, Cell Marque, USA); индуктору апоптоза Вах (Bax-antibody [E63], rabbit monoclonal antibody, IgG, GeneTex, USA). Гистологические срезы инкубировали с первичными ан- тителами 30-60 мин при температуре 37°С (рабочее разве- дение антисывороток от 1:100 до 1:400). Для визуализации результата реакции связывания антигена с антителом ис- пользовали систему детекции Novolink Polymer Detection System (Leica, UK). Применяли фермент (пероксидазу хрена) в присутствии субстрата (перекиси водорода) и спе- циального реактива (диаминобензидина). Конечный продукт реакции представляет собой мелкие коричневатые гранулы в участках локализации антигена. Для таких антигенов, как рецепторы к эстрогенам и проге- стерону, Ki-67, фосфогистону Н3 - это ядра клеток, для дру- гих - цитоплазма (активная каспаза-3) и/или цитоплазма и ядра клеток (Bcl-2, Bax). Проводили общепринятые отрицательные и положи- тельные контрольные процедуры на используемые ре- агенты и ткани при обработке параллельных срезов. Отри- цательный контроль заключался в проведении реакции с исключением первичных специфических антител (путем их замены неиммунным реактивом - бычьей сывороткой) или специфических антигенов. Положительный конт- роль - с использованием гистологических препаратов рака молочной железы. После проведения иммунопероксидазной реакции ги- стологические препараты докрашивали гематоксилином, изучали и фотографировали, используя световой микро- скоп DM-LB (Leica, Германия). Морфометрический метод Результаты иммуногистохимических реакций оценивали с помощью полуколичественного морфометрического ме- тода [20]. Вычисляли коэффициенты экспрессии (КЭ) изучаемых антигенов по единой схеме. Визуально оценивали интен- сивность окраски клеток (или только их ядер - для рецеп- торов эстрогенов и прогестерона, Ki-67, фосфогистона Н3) в баллах от 0 до 3 (отрицательная, слабая, умеренная и вы- раженная окраска) и подсчитывали процент позитивно окрашенных клеток при каждом значении интенсивности окраски (по 1000 клеток в 10 полях зрения с наиболее выраженной иммуногистохимической реакцией при ×400). КЭ рассчитывали для каждого наблюдения по формуле: КЭ=∑(Б×П)/100, где Б - интенсивность окраски в баллах (от 0 до 3), П - процент окрашенных ядер или клеток (от 0 до 100%) для каждого значения Б. Статистическую обработку исходных данных, в том числе определение выборочных средних и выборочных стандартных отклонений, проводили с использованием рис. 1. взаимосвязь размеров миомы матки до лечения и после в основной группе. Примечание. Область А - нет лечебного эффекта, область Б - есть лечебный эффект. рис. 2. относительные изменения размеров миомы матки в зави- симости от исходных значений, %. статистического пакета STATISTICA 7.0. Для проверки гипо- тезы о равенстве средних значений рассматриваемых вы- борок использован t-критерий Стьюдента. Гипотеза о до- стоверном различии средних значений принималась при уровне значимости a=0,05. Результаты исследования и их обсуждение На рис. 1 представлен результат сопоставления размеров миомы матки до и после лечения в виде графического ото- бражения (скатерограммы) пар значений: размеров миомы до и после лечения каждого из обследованных лиц. При этом по оси абсцисс откладывается показатель размеров ЛМ до лечения, а по оси ординат - размеров ЛМ после лече- ния. Линия диагонали отражает ситуацию/условие равен- ства размеров миомы, т.е. границу лечебного эффекта. На этом рисунке область А - нет лечебного эффекта, область Б - есть лечебный эффект, при этом чем дальше точка рас- полагается от диагонали, тем больше проявляет себя мас- штаб лечебного эффекта. Поэтому расстояние от диаго- нали до точки может быть использовано в качестве допол- нительной меры, характеризующей масштаб лечебного эффекта. Клинические показатели после 3 мес лечения препара- том Эсмия по 5 мг/сут у всех 13 пациенток изменились ста- тистически значимо по сравнению с исходными данными: размеры миомы матки сократились с соответствующих 15,4±1,0 нед беременности до соответствующих 12,5±0,9 нед беременности. Размеры доминантного узла досто- верно уменьшились на 3±0,4 см в диаметре, в первом же цикле развилась аменорея (прекратились жалобы на обильные менструации), отсутствовали симптомы сдавле- ния органов малого таза. При этом не было отмечено никаких нежелательных явлений, все женщины подчеркивали удобство использования препарата. Такие результаты со- гласуются с данными исследований зарубежных авторов [21-23]. Различие среднегрупповых значений размеров миомы матки статистически достоверно. Так, через 3 мес уменьше- ние среднегруппового значения размера миоматозного узла составило 30,4±2,8% (рис. 2). Данные результаты свиде- тельствуют о значительном терапевтическом эффекте на миому матки УА. Иммуногистохимическое исследование продемонстри- ровало в ЛМ основной группы тенденцию к повышению экспрессии РП ядрами ГМК ЛМ при сохранении рецепто- ров эстрогенов (рис. 3, а). В ЛМ основной группы статисти- чески достоверно РП экспрессировали 78,3±9,1% ядер ГМК ЛМ (КЭ равен 1,82±0,21), а в группе сравнения - только 67,4±3,3% ядер ГМК ЛМ (КЭ - 1,58±0,17). Статистически не- достоверно: меньшее число ядер ГМК ЛМ экспрессировало рецепторы эстрогенов, чем РП (табл. 3). В ЛМ основной группы выявлено выраженное и статисти- чески значимое снижение на 34,3% пролиферативной (экс- прессия Ki-67) и митотической активности ГМК ЛМ (экс- прессия фосфогистона Н3): достоверное снижение в основ- ной группе составило на 45,8% в сочетании со значитель- ной индукцией апоптоза (экспрессия активной каспазы-3: достоверное увеличение в основной группе на 94,4%); рис. 3, б-г. Так, в ЛМ основной группы зарегистрированная экспрессия в ГМК составила: Ki-67 - 0,0048±0,002, фосфоги- стона Н3 - 0,0006±0,0005, расщепленной каспазы-3 - 0,0035±0,0015. Соответствующие показатели в ГМК ЛМ группы сравнения составили: 0,0073±0,003, 0,001±0,001 и 0,002±0,001 при уровне значимости a=0,05 (см. табл. 3). Представляет интерес обнаруженное незначительное и статистически недостоверное снижение экспрессии инги- битора апоптоза Bcl-2 и повышение экспрессии индуктора апоптоза Вах (рис. 3, д, е). КЭ Bcl-2 в ГМК ЛМ основной группы составил 1,43±0,24, а группы сравнения - 1,56±0,18. Показатели КЭ Вах были равны соответственно 1,01±0,11 и 0,93±0,07 (см. табл. 1). В результате минимальное увеличе- ние индекса Bax/Bcl-2 (с 0,6 до 0,7) не соответствовало от- меченному нарастанию апоптоза ГМК ЛМ основной группы после терапии УА. Результаты исследования показали, что, несмотря на свойственный ЛМ полиморфизм строения даже в пределах одного гистологического варианта (в частности, простых ЛМ, включенных в исследование), в наблюдениях основ- ной группы был более выражен неравномерный склероз и гиалиноз стромы узлов и их псевдокапсулы. В отличие от ЛМ группы сравнения, в ЛМ после 3-месячных предопера- ционных курсов использования УА были значительно скле- розированы и гиалинизированы периваскулярные зоны роста, нередко с выраженным стенозом просвета артерий и редукцией микроциркуляторного русла (рис. 4, а). Только в ЛМ основной группы в отдельных сосудах были выявлены гиалиновые и смешанные тромбы (рис. 4, б), хотя они могут встречаться в любых подобных узлах ЛМ [24]. Для наблюдений основной группы были характерны более распространенные острые вторичные изменения ЛМ, представленные дистрофией ГМК ЛМ с формирова- нием очагов отека, некроза и кровоизлияний (рис. 4, в, г). В сходных по строению участках ЛМ из основной группы и группы сравнения обращал на себя внимание заметно меньший размер ГМК и их ядер в узлах ЛМ основной группы, что позволяет предположить уменьшение степени гипертрофии ГМК ЛМ после курса терапии УА. Иммуногистохимическое исследование продемонстри- ровало молекулярно-биологические основы действия УА на клетки ЛМ. УА подавляет пролиферативную и митотиче- скую активность в сочетании с индукцией апоптоза ГМК ЛМ, что подтверждает данные, полученные ранее в экспе- риментах in vitro, и результаты изучения активности про- цессов апоптоза ГМК ЛМ in vivo [1, 19]. Такое прямое или опосредованное пара- и аутокринными механизмами влияние УА на ГМК ЛМ объясняет гистологические особен- ности строения ЛМ после курса терапии с малоактивными рис. 3. основная группа, простые лейомиомы: а - экспрессия яд- рами ГМК ЛМ прогестероновых рецепторов; б - белка Ki-67; в - фос- фогистона Н3; г - экспрессия ГМК ЛМ активной (расщепленной) ка- спазы-3; д - Bcl-2; е - Bax. Примечание. Иммуногистохимическое исследование: а, д, е - ×250; б- г - ×400. таблица 3. экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона, маркеров пролиферации (Ki-67), митотической активности (фос- фогистона н3), апоптоза (расщепленной каспазы-3), ингибитора (Bcl-2) и индуктора (Bax) апоптоза в ГМк лМ основной и группы сравнения, М±s экспрессия маркеров показатель контрольная группа (n=10) основная группа (n=13) рецепторы эстрогенов % 57,2±9,8% 63,1±10,4% КЭ 1,43±0,2 1,58±0,22 рп % 67,4±3,3% 78,3±9,1% КЭ 1,58±0,17 1,82±0,21* % 0,73±0,27% 0,48±0,16% Кi-67 0,007±0,003 0,005±0,002* фосфогистон н3 % 0,12±0,11% 0,07±0,05% КЭ 0,001±0,001 0,0006±0,0005* Активная каспаза-3 % 0,18±0,12% 0,35±0,16% КЭ 0,002±0,001 0,003±0,001* Bcl-2 % 66,5±7,6% 61,1±9,9% КЭ 1,56±0,18 1,43±0,24 вах % 61,7±11,26% 67,7±11,2% КЭ 0,93±0,07 1,01±0,11 *Различие показателей основной и группы сравнения статистически достоверно при уровне значимости a=0,05. периваскулярными зонами роста и признаками преоблада- ния синтетической активности ГМК ЛМ. рис. 4. основная группа, простые лейомиомы: а - выраженный склероз и гиалиноз периваскулярной зоны роста со стенозом про- света артерии; б - тромб в просвете вены; в - очаг дистрофических изменений ГМК ЛМ; г - очаг некроза с кровоизлиянием, склероз пе- риваскулярной зоны роста. Примечание: а - окраска пикрофуксином по ван Гизону; б- г - гема- токсилином и эозином; а, б -×400, в, г - ×250. Обнаруженная тенденция к повышению экспрессии РП клетками ЛМ после терапии УА, возможно, представляет со- бой компенсаторный процесс. Несмотря на статистически достоверное повышение ак- тивности процессов апоптоза ГМК ЛМ в наблюдениях ос- новной группы, обнаружено лишь незначительное и стати- стически недостоверное снижение экспрессии ингиби- тора апоптоза Bcl-2 и повышение - индуктора апоптоза Вах. В результате индекс Bax/Bcl-2 увеличивается мини- мально. Необходимы дальнейшие исследования для вы- яснения механизмов индукции апоптоза УА. Заключение Таким образом, молекулярно-биологические механизмы подавления роста и уменьшения размеров ЛМ под влиянием УА заключаются в ряде механизмов селективного влияния УА на миому матки: снижение процессов пролиферации и гипертрофии; индуцирование апоптоза; уменьшение мито- тической активности; снижение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста; склероз и гиалиноз ЛМ. Рекомендованной пероральной дозой препарата Эсмия при лечении больных миомой матки является 1 таблетка (5 мг) 1 раз в сутки. Лечение следует начинать в течение 1-й недели менструального цикла и продолжать 3 мес. Паци- ентки должны быть проинформированы, что лечение пре- паратом Эсмия приводит к заметному уменьшению мено- метроррагий уже в течение первых 10 дней терапии и вы- зывает аменорею. Возобновление нормальных менструа- ций происходит, как правило, в течение 4 нед после завер- шения курса терапии препаратом Эсмия, если пациентка до этого времени не прооперирована. В настоящее время препарат Эсмия по 5 мг/сут зареги- стрирован в Российской Федерации для предоперацион- ного лечения умеренных и выраженных геморрагических и компрессионных симптомов у больных миомой матки. Однако уже вносятся изменения в инструкцию о возмож- ности повторных курсов терапии препаратом Эсмия при положительной клинической динамике. При дальнейшем изучении свойств этого препарата, дифференцированном подходе к выбору метода лечения он сможет занять и само- стоятельную нишу в лечении ряда больных миомой матки.
×

References

  1. Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М., 2013.
  2. Morrison J, Mac Kenzie I.Z. Uterine fibroids. M.Rees, S.Hope, V.Ravnikar (eds). The Abnormal Menstrual Cycle. Abingdon: Taylor and Francis, 2005; p. 79-93.
  3. Dixon D, Parrott E.C, Segars J.H et al. The second National Institutes of Health International Congress on advances in uterine leiomyoma research: conference summary and future recommendations. Fertil Steril 2006; 86: 800-6.
  4. Levy B.S. Management of uterine fibroids. Acta Obstet Gynecol Scand 2008; 87 (8): 812-23.
  5. Somigliana E, Vercellini P, Daguati R et al. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007; 13: 465-76.
  6. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive Sur geons. Myomas and reproductive function. Fertil Steril 2008; 90 (Suppl. 5): S125-S130.
  7. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz I.M. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005; 11: 293-307.
  8. Attardi B.J, Burgenson J, Hild S.A, Reel J.R. In vitro antiprogestational/ antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 88: 277-88.
  9. Attardi B.J, Burgenson J, Hild S.A et al. CDB-4124 and its putative mon - odemethylated metabolite, CDB-4453, are potent antiprogestins with reduced antiglucocorticoid activity: in vitro comparison to mifepristone and CDB-2914. Mol Cell Endocrinol 2002; 188: 111-23.
  10. Gainer E.E, Ulmann A. Pharmacologic properties of CDB(VA)-2914. Steroids 2003; 68: 1005-11.
  11. Yoshida S, Ohara N, Xu Q et al. Celltype specific actions of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth. Semin Reprod Med 2010; 28: 260-73.
  12. Chabbert-Buffet N et al. Effects of the progesteron receptor modulator VA2914 in continuous low dose on the hypothalamic - pituitary - ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo - controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (9): 3582-9.
  13. Mutter G.L, Bergeron C, Deligdisch L et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21: 591-8.
  14. Spitz I.M. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium. Curr Opin Obstet Gynecol 2009; 21: 318-24.
  15. Ioffe O.B, Zaino R.J, Mutter G.L. Endometrial changes from short - term therapy with CDB-4124, a selective progesterone receptor modulator. Mod Pathol 2009; 22: 450-9.
  16. Home F.M, Blithe D.L. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update 2007; 13: 567-80.
  17. Зайратьянц О.В. PAEC (Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes). Изменения эндометрия, ассоциированные с модулятором РП. Новый вид обратимых морфологических изменений эндометрия при терапии лейомиом матки препаратом Эсмия® (улипристала ацетат, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»). Руководство для врачей - патологоанатомов и акушеров - гинекологов.М.,2013.
  18. Williams А, Glant М. PRM-Associated Endometrial Changes (PAEC). ESMYA® (ulipristal acetate). Pathologist’s guide. Medical Information Service Preglem S.A. Geneva, Switzerland, 2012.
  19. Maruo T, Ohara N, Yoshida S et al. Translational research with progesterone receptor modulator motivated by the use of levonorgestrel - releasing intrauterine system. Contraception 2010; 82 (5): 435-41.
  20. Kinsel L.B, Szabo E, Greene G.L et al. Immunocytochemical analysis of estrogen receptors as a predictor of prognosis in breast cancer patients: comparison with quantitative biochemical methods. Cancer Res 1989; 49 (4): 1052-6.
  21. Jacques Donnez et al. Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery. N Engl J Med 2012; 366: 409-20.
  22. Jacques Donnez et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366 (5): 421-32.
  23. Rabe T, Ahrendt H.J, Albring C, Bitzer J et al. Ulipristal Acetate for Symptomatic Uterine Fibroidsand Myoma-Related Hypermenorrhea Joint Statement by the German Society for Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine (DGGEF) and the German Professional Association of Gynecologists (BVF). J Reproduktionsmed Endokrinol 2013; 10 (Sonderheft 1): 82-101.
  24. Kurman R.J, Ellenson L.H, Ronnett B.M. Blaustein`s Pathology of the Female Genital Tract. 6th Edition, Springer, N.-Y. et al., 2011; p. 453-528.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies