On the resistant pathogens problem of the recurrent vulvovaginal candidiasis

Full Text

Р ецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (РВВК), который встречается у 5-8% женщин дето- родного возраста, представляет важную медицин- скую проблему [1-3]. Частые рецидивы (не менее 4 в тече- ние года) нарушают качество жизни больных РВВК. Хотя предлагаемые схемы профилактического применения ан- тимикотических препаратов позволяют избегать рециди- вов вульвовагинального кандидоза (ВВК) более чем у 90% пациенток, сохраняется устойчивая тенденция к возобнов- лению РВВК после окончания предписанного курса лече- ния. По данным некоторых авторов, у 57% больных от- мечены повторные рецидивы ВВК в течение 6-12 мес после отмены профилактического лечения [4, 5]. Механизмы рецидивирования ВВК до настоящего момента широко обсуждаются. Большинство исследователей считают, что в основе частых рецидивов ВВК лежит недо- статочность факторов локального иммунитета вагиналь- ного эпителия, обусловленная либо врожденными особен- ностями эпителиоцитов, либо адаптивной иммунной дис- функцией [6-8]. Существует мнение, что возобновление рецидивов ВВК связано с формированием резистентности Candida albi- cans к азоловым препаратам, в частности к флуконазолу, а также с селекцией штаммов C. не-albicans, резистентных к флуконазолу, таких как Candida krusei и Candida glabrata [5, 9, 10]. По результатам глобального международного много- центрового проспективного исследования ARTEMIS Disk в 2003-2008 гг. в России 97% возбудителей ВВК были чув- ствительны к флуконазолу in vitro. В это исследование включали как больных неосложненным (острым) ВВК (преимущественно), так и больных РВВК [11]. В то же время сведения о чувствительности к флукона- золу возбудителей РВВК остаются противоречивыми. Ча- стота резистентности Candida spp., выделенных от боль- ных РВВК, к азоловым антимикотикам in vitro варьирует от 3 до 35% [5, 10, 12]. По данным исследования, проведенного в 2003-2006 гг. авторами настоящей статьи, резистент- ными к флуконазолу были 12% всех возбудителей РВВК [13]. Для оценки вероятных изменений этиологии РВВК с ян- варя 2007 г. по март 2013 г. в микологической клинике НИИ медицинской микологии им. П.Н.Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУим.И.И.МечниковаМинздраваРоссии(г.Санкт-Пе- тербург) было проведено проспективное сравнительное клиническое исследование. Цель исследования - определить виды возбудителей РВВК и оценить чувствительность выделенных возбудите- лей к флуконазолу in vitro. Материалы и методы Обследованы 904 больных РВВК в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 29,3±6,5 года) с длительностью за- болевания от 6 мес до 20 лет (в среднем 5,8±4,7 года), с ча- стотой рецидивов от 4 до 12 в течение 1 года (в среднем 7,4±3,8). В качестве группы сравнения была использована группа «исторического контроля» - 251 больная РВВК в возрасте от 17 до 70 лет (средний возраст 30,5±8,7 года), обследованная в ходе проспективного клинического ис- следования, выполнявшегося в НИИ медицинской миколо- гии им. П.Н.Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Таблица 1. Фоновая и сопутствующая патология у больных РВВК в основной и контрольной группах (n=1155) Патология Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), % Гинекологические заболевания 74 70 Урогенитальная инфекция (инфекции, передаваемые половым путем) 53 59 Экстрагенитальные заболевания 59 53 Таблица 2. Факторы, способствовавшие рецидиву РВВК у больных основной и контрольной групп (n=1155) Факторы, способствовавшие рецидиву ВВК Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), % Антибактериальная терапия 48 51 Патология щитовидной железы 21 17 Гормональная контрацепция 10 15 Глюкокортикостероиды 5 3 Нерациональное использование гигиенических средств 2 2 Не выявлены 14 12 Таблица 3. Критерии оценки чувствительности Candida spp. к флуконазолу in vitro (протокол CLSA M44-A) Диаметр зоны отсутствия роста грибов, мм Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл Оценка чувствительности штаммов ≥19 ≤8 Ч 15-18 16-32 ЧДЗ ≤14 ≥64 Р Примечание. Здесь и далее в табл. 5-7: Ч - чувствительные; ЧДЗ - чувствительные дозозависимые; Р - резистентные. Минздрава России с сентября 2003 г. по май 2006 г. Дли- тельность заболевания у больных контрольной группы со- ставила от 4 мес до 20 лет (средняя длительность 3,8±3,3 года, что достоверно ниже, чем у больных основной группы; p<0,05), частота рецидивов - от 4 до 12 в течение 1 года (в среднем 7,6±3,3). Все пациентки были обследованы с целью выявления факторов риска, сопутствующей генитальной и экстраге- нитальной патологии с использованием стандартных кли- нических, лабораторных и инструментальных методов (табл. 1, 2). Генитальная патология (инфекции, передавае- мые половым путем, хронический воспалительный про- цесс придатков матки, миома матки, эндометриоз, наруше- ния менструального цикла на фоне дисфункции гипота- ламо-гипофизарно-яичниковой системы, эктопия шейки матки) была выявлена у 97% больных основной группы и 94% контрольной группы (p>0,05). Экстрагенитальную па- тологию (хронический тонзиллит, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, дисбиоз кишечника, хрониче- ский пиелонефрит, хронический цистоуретрит) выявили у 59 и 53% пациенток основной и контрольной групп соот- ветственно (p>0,05). Длительные и повторные курсы анти- бактериальной терапии для лечения генитальной и экстра- генитальной патологии, инфекций, передаваемых поло- вым путем, отмечены у больных основной и контрольной групп в 48 и 51% случаев (p>0,05). Антибактериальная тера- пия - самая частая причина рецидивов ВВК. Патологию щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, гиперпла- зия щитовидной железы со снижением ее функции) вы- явили у 21 и 17% больных основной и контрольной групп соответственно (p>0,05). Таким образом, характер фоновой и сопутствующей патологии у больных основной и контрольной групп не имел статистически значимых отличий. Диагноз ВВК был установлен на основании жалоб паци- енток (зуд, жжение, выделения из половых путей, дизуриче- ские явления, диспареуния), клинических проявлений (отечность, гиперемия слизистых оболочек вульвы влага- лища, экто- и эндоцервикса, губок уретры, наличие эрозий и трещин слизистых оболочек вульвы, вагины, дерматит перигенитальной области и межъягодичных складок, раз- личающиеся по интенсивности выделения из половых пу- тей). Во всех случаях диагноз верифицировали на основании общепризнанных критериев: выявление почкующихся дрожжевых клеток, псевдомицелия, мицелия при микроскопии нативных и окрашенных по Граму мазков, взятых из пораженных участков слизистой оболочки нижнего от- дела полового тракта, и рост колоний Candida spp. в резуль- тате культурального исследования. Патологический мате- риал из пораженных участков слизистой оболочки поло- вого тракта засевали на среду Сабуро с последующим коли- чественным учетом дрожжевых колоний. Идентификацию C. albicans проводили с помощью экс- пресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сы- воротке крови или с использованием хромогенной среды «Candi Select»; для определения других видов Candida были использованы тест-системы Auxacolor-2 (BIO RAD, США). Определение чувствительности всех выделенных культур грибов к флуконазолу in vitro проводили диско-диффу- зионным методом согласно протоколу CLSA M44-A [14]. Критерии оценки чувствительности представлены в табл. 3. Статистическую обработку полученных данных прово- дили с использованием методов параметрической и непа- раметрической статистики (Statistica for Windows 6.0, Stat- Soft, Tulsa, Okla). Результаты исследования В течение десятилетнего периода (2003-2013 гг.) были обследованы 1155 больных РВВК. В результате проведен- ного обследования от больных основной группы в 2007-2013 гг. выделили 904 штамма Candida spp. От боль- ных из группы «исторического контроля» в 2003-2006 гг. получили 251 штамм Candida spp. В табл. 4 представлены данные о видах возбудителей РВВК. С 2003 по 2013 г. грибы C. albicans были возбудителями РВВК у 88% обследованных больных. В остальных случаях были выделены 11 видов C. не-albicans, самыми частыми из которых были C. glabrata и C. krusei (3,6 и 2% соответ- ственно). Следует отметить, что у больных основной группы C. albicans вызывали РВВК достоверно чаще, чем у больных из группы «исторического контроля» (90,4% про- тив 83,2%; p<0,05). Результаты исследования свидетельствуют, что большинство возбудителей РВВК (94%) оказались чувствительными к флуконазолу (табл. 5). Частота выделения резистентных к флуконазолу штаммов от общего количества выделенных культур составила 3%. С такой же частотой встречались штаммы с дозозависимой чувствительностью. От больных основной группы достоверно чаще выделяли штаммы Can- dida spp., чувствительные к флуконазолу, чем от больных группы «исторического контроля» (95% против 88%; p<0,05). ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 16 | №1 111 Таблица 4. Виды возбудителей РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1155) Вид гриба Основная группа (n=904) Основная группа,% Группа контроля (n=251) Группа контроля,% Общая группа (n=1155) Общая группа,% C. albicans 817 90,4* 209 83,2* 1020 88,4 C. glabrata 29 3,2 13 5,2 42 3,6 Candida parapsilosis 14 1,5 4 1,6 18 1,8 C. krusei 10 1,1 12 4,8 22 2,0 Candida guilliermondii 10 1,1 3 1,2 13 1,2 Candida tropicalis 9 1,0 1 0,4 10 0,9 Candida dubliniensis 9 1,0 - - 9 0,8 Candida kefyr 6 0,7 3 1,2 9 0,8 Candida zeylanoides - - 2 0,8 2 0,2 Candida famata - - 1 0,4 1 0,1 Candida lipolytica - - 1 0,4 1 0,1 Candida norvegensis - - 1 0,4 1 0,1 *Здесь и далее в табл. 5, 7: p<0,05. Таблица 5. Чувствительность к флуконазолу in vitro грибов Candida spp., выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1155) Чувствительность Candida spp. к флуконазолу in vitro Основная группа (n=904), % Группа контроля (n=251), % Общая группа (n=1155), % Ч 95* 88* 94 ЧДЗ 3 4 3 Р 2* 8* 3 Таблица 6. Чувствительность к флуконазолу in vitro C. albicans, выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=1020) Оценка чувствительности Основная группа (n=817), % Группа контроля (n=209), % Общая группа (n=1020), % Ч 98,9 98,5 98,8 ЧДЗ 0,7 0,5 0,7 Р 0,4 1 0,5 Таблица 7. Чувствительность к флуконазолу in vitro C. не-albicans, выделенных от больных РВВК за период с 2003 по 2013 г. (n=129) Оценка чувствительности Основная группа (n=87), % Группа контроля (n=42), % Общая группа (n=129), % Ч 60* 38* 53 ЧДЗ 22 21 22 Р 18* 41* 25 Среди изолятов C. albicans, полученных от больных как основной, так и контрольной групп, 99% оказались чув- ствительными к флуконазолу (табл. 6). В целом частота резистентности C. albicans к флукона- золу in vitro за десятилетний период составила всего 0,5% (6 изолятов). Всего с 2003 по 2013 г. выделено 129 изолятов C. не-albi- cans, измененная чувствительность к флуконазолу (ЧДЗ и Р) отмечена у 47% штаммов (табл. 7). Частота выявления штаммов с дозозависимой чувствительностью не менялась на протяжении 10 лет и составила 22% (22 и 21% в основ- ной и контрольной группах соответственно; p>0,05). Ча- стота резистентности к флуконазолу среди штаммов C. не-albicans в целом составила 25%. При этом среди возбу- дителей, выделенных от больных основной группы, рези- стентность к флуконазолу in vitro выявляли достоверно реже, чем в группе «исторического контроля» (18% против 41%; p<0,05); см. табл. 5. Обсуждение полученных результатов РВВК - распространенное заболевание, которым страдают в основном женщины репродуктивного возраста. Ча- стые рецидивы вульвовагинита существенным образом влияют на качество жизни этих женщин. Широко внедрен- ные в клиническую практику схемы длительного профи- лактического применения антимикотических препаратов позволяют не только избегать обострений заболевания во время приема антимикотиков, но и способствуют удлине- нию периода ремиссии после прекращения предписан- ного курса лечения [1, 4, 15]. В настоящее время препаратом 1-й линии для лечения РВВК является флуконазол, который рекомендуют приме- нять в два этапа. Первый этап - купирование рецидива. С этой целью назначают 150 мг флуконазола внутрь трое- кратно с интервалом в 72 ч. Второй этап - 150 мг флукона- зола еженедельно в течение не менее 6 мес. Эта схема заре- комендовала себя как эффективный, безопасный и удоб- ный метод купирования и профилактики рецидивов РВВК. Большинство многоцентровых исследований по эффек- тивности лечения РВВК проводили с применением ориги- нального препарата Дифлюкан [2, 3, 16-22]. В то же время проблема возобновления рецидивов после прекращения применения антимикотиков до сих пор не решена [4, 6, 23, 24]. Кроме того, широкое применение су- прессивной антимикотической терапии вызывает беспо- койство некоторых практических врачей в основном из-за возможности появления резистентных к флуконазолу штаммов Candida spp. Эта точка зрения подкрепляется тем фактом, что в последние годы среди возбудителей инвазив- ного кандидоза, выделенных из крови больных многопро- фильных стационаров и отделений интенсивной терапии, частота резистентности к флуконазолу составила 22-50% [21, 25]. Результаты исследования, изложенные выше, доказы- вают, что за последнее десятилетие этиология РВВК не претерпела существенных изменений. Возбудителем РВВК в подавляющем большинстве случаев являлся вид C. albi- cans - 88%. В 2007-2013 гг. C. albicans выделяли от больных РВВК достоверно чаще, чем в 2003-2006 гг. (90% против 83%; p<0,05). Таким образом, основным возбудителем РВВК по-прежнему остается C. albicans, причем значение этого возбудителя не только не уменьшилось, но и воз- росло. Эти данные сопоставимы с результатами много- центровых исследований, проведенных в последнее деся- тилетие [2, 4, 11, 12]. Результаты определения чувствительности возбудителей РВВК к флуконазолу in vitro свидетельствуют, что 94% из них оказались чувствительными к флуконазолу. В подав- ляющем количестве случаев (98,8%) изоляты C. albicans, вы- деленные от больных РВВК, обладали высокой чувстви- тельностью к этому препарату. Только 0,5% культур C. albi- cans оказались резистентными к флуконазолу. Это доказы- вает, что флуконазол по-прежнему является препаратом выбора для купирования и профилактики обострений РВВК у женщин. Вместе с тем следует отметить, что среди C. не-albicans чувствительность к флуконазолу отмечена в 53% случаев, а частота выделения резистентных к флукона- золу штаммов составила 25%. Частота выделения чувствительных к флуконазолу штам- мов Candida spp. в основной группе была достоверно выше, чем в группе «исторического контроля» (95% против 88%; p<0,05). Частота резистентности к флуконазолу среди не-albicans, выделенных от больных основной группы, достоверно ниже частоты резистентности к флуконазолу у больных из группы «исторического контроля» (18% против 41%; p<0,05). Таким образом, за последнее десятилетие частота выявления C. не-albicans, в том числе резистентных к флуко- назолу in vitro, достоверно уменьшилась. Это позволяет утверждать, что назначение флуконазола для купирования и профилактики рецидивов кандидозного вульвовагинита является эффективным, удобным и безопасным методом лечения РВВК. Следует отметить, что во всех случаях режим поддержи- вающей антимикотической терапии необходимо сочетать с патогенетическим лечением РВВК, направленным на кор- рекцию имеющейся у пациенток фоновой генитальной и экстрагенитальной патологии (максимальная компенса- ция сахарного диабета, дисфункции щитовидной железы, устранение абсолютной или относительной гиперэстроге- нии, обусловленной гинекологическими заболеваниями). Важным моментом является индивидуальный подход к вы- бору адекватных методов контрацепции, учитывающий пе- ренесенную генитальную инфекцию и наличие хрониче- ских воспалительных и гормонозависимых заболеваний половых органов [1, 13, 15, 22]. Однако не всегда удается выявить предрасполагающий фактор развития рецидива или провести его эффективную коррекцию, в связи с чем этиотропная терапия РВВК в на- стоящее время является единственной возможностью до- стичь длительной ремиссии заболевания и улучшить каче- ство жизни больных. Современные исследования, посвященные изучению па- тогенетических аспектов, свидетельствуют, что причиной рецидивирующего течения заболевания является генетиче- ски детерминированное нарушение механизмов противо- инфекционной резистентности на уровне вагинального эпителия [6, 7]. Выводы Анализ этиологии РВВК у обследованных в последнее десятилетие 1155 больных позволил сделать следующие вы- воды. Основным возбудителем РВВК является C. albicans (88%). К флуконазолу in vitro чувствительны 94% возбудите- лей РВВК. Флуконазол является препаратом выбора для лечения РВВК.

About the authors

Yu V Dolgo-Saburova

Email: j.dsaburova@gmail.com

A K Mirzabalaeva

N N Klimko

References

Supplementary files