Comprehensive treatment of cervical dysplasia from moderate to severe degree on the HPV infection background

Abstract

The article is devoted to an actual problem of modern health care is the treatment and prevention of cervical dysplasia. In recent years, despite the development of science and medicine has continued to increase the incidence of precancer and cancer of the cervix, which necessitated the creation of newand improvement of existing methods of diagnosis and treatment of precancerous diseases of the cervical epithelium. According to many researchers in a large percentage of cases of this pathology has a viral etiology and due carriage of HPV (human papilloma virus) high-risk types. The currently existing immunomodulators suppress the activity of HPV, thereby reducing the risk of pathological changes in the cervical epithelium. One of these drugs with proven efficacy is Isoprinosine. Given the urgency of this problem, it is necessary to further study and selection of schemes of immunomodulators, evaluation of their effectiveness in terms of clinical outcomes with the aim of reducing the risk of developing dysplasia moderate and severe and cervical cancer, on the background of carrying HPV.

Full Text

Женского репродуктивного здоровья в экономиче- ски развитых странах. В России РШМ занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразо- ваниями репродуктивной системы, пропуская вперед лишь рак молочной железы и тела матки [1, 2]. По данным А.Д.Каприна и В.В.Старинского, стандартизированный по- казатель заболеваемости на 2012 г. составляет 13,90, а смертности - 5,23 на 100 тыс. женщин. В России в этот год было зарегистрировано 15 051 случаев РШМ, и 6340 боль- ных погибли от прогрессирования заболевания [1, 2]. По мнению экспертов, к 2020 г. число впервые выявленных случаев РШМ в мире возрастет приблизительно на 40% [1]. Риск развития РШМ на протяжении жизни женщины со- ставляет 1,3% [3]. Заболеваемость РШМ за последние 10 лет увеличилась на 150%, а в возрасте 15-39 лет РШМ стал за- нимать 1-е место среди всех злокачественных опухолей у женщин. В 20-29 лет заболеваемость РШМ ежегодно уве- личивается на 6,7%, в 30-39 лет - на 3%. Кроме того, отме- чается существенный рост показателей запущенности [3]. Несмотря на визуальную локализацию, удельный вес боль- ных РШМ II-IV стадий составил 60-75%. В России в 2008 г. зарегистрирована заболеваемость по стадиям I-II - 60,4%, III - 29,5%, IV - 10,1% [3, 4]. Несмотря на существующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения, программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран, в том числе и в России, до настоящего времени не реализованы, что, прежде всего, связано с социально-экономическими про- блемами и необходимостью финансовых затрат на органи- зацию полноценного скрининга и вакцинации женского населения [1, 3]. С учетом экономической доступности, технической простоты выполнения и удовлетворительной информативно- сти в качестве скрининг-теста при РШМ было избрано ци- тологическое исследование мазков, получаемых с влага- лищной порции шейки матки и цервикального канала. Од- ним из важных критериев эффективности скрининга счи- тается его чувствительность и специфичность. По данным разных авторов, эти показатели варьируют от 60 до 83% и от 86 до 100% соответственно [5, 6]. К сожалению, в настоящее время ни один из имеющихся на сегодня методов скрининга РШМ не обладает 100% чув- ствительностью и специфичностью. Это обусловило новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ [7-9]. Сегодня в США и многих других странах для описания изменений, выявляемых при цитологическом исследова- нии мазков шейки матки, применяется Бетесдская система (Bethesda System), разработанная для унификации терми- нологии, позволяющая четко определить рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению пациенток. Одно из основных новшеств этой системы - замена термина «цер- викальная интраэпителиальная неоплазия» - CIN на LSIL, HSIL - «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени». Термин «плоскоклеточные ин- траэпителиальные поражения» использован в связи с тем, что многие поражения, в том числе низкой степени, под- вергаются обратному развитию, их прогрессирование в инвазивный рак прогнозировать невозможно. Кроме того, этот термин можно применять для описания изменений плоского эпителия других участков нижнего отдела поло- вого тракта [3, 10]. Согласно Бетесдской классификации 2001 г., в группу ne- gative for intraepithelial lesion or malignancy (NILM) - «отсут- ствие интраэпителиального поражения и признаков злока- чественности» - входят показатели в пределах нормы и доброкачественные фоновые процессы [10]. Выделяют следующие подкатегории атипических клеток: atypical squamous cells (ASC) - атипические клетки плос- кого эпителия, atypical squamous cells of undetermined signi- ficance (ASC-US) - атипические клетки плоского эпителия неясного значения, причина появления которых не- известна. Обнаружение ASC-US является показанием для определения ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ), по- скольку такой подход более эффективен и экономически обоснован для диагностики CIN II, III по сравнению с по- вторной цитологией и кольпоскопией. Женщинам, у кото- рых выявлены любые патологические изменения в ПАП- мазках, за исключением ASC-US, показано кольпоскопиче- ское исследование [10]. Low grades quamous intraepithelial lesion (LSIL) - говорит о низкой степени плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки, скорее всего, не имеющего отно- шения к раку, но требующего более тщательной диагно- стики. Для уточнения диагноза показаны кольпоскопия и решение вопроса о необходимости выполнения прицель- ной биопсии шейки матки или повторного цитологиче- ского исследования [10]. Аtypical squamous cells cannot exclude (ASC-H) - атипич- ные клетки, не исключающие высокую степень плоскокле- точного интраэпителиального поражения (предрак) - high grade squamous intraepitelial lesion (HSIL). При выявле- нии ASC-H и HSIL для уточнения диагноза необходимо вы- полнение кольпоскопии с прицельной биопсией шейки матки [3, 5]. Atypical glandular cells (AGC) - в мазке на цитологию об- наружены ненормальные (атипичные) клетки цилиндри- ческого эпителия. Для уточнения диагноза следует выпол- нить кольпоскопию, прицельную биопсию шейки матки и выскабливание стенок цервикального канала. AIS (adeno- carcinoma in situ) - обозначает наличие карциномы шейки матки in situ. Применение Бетесдской системы не регулируется нор- мативно-правовым актом, однако практика подтверждает широкое распространение данной классификации [3]. Клинико-диагностические подходы Неуклонный рост заболеваемости среди женщин моло- дого возраста, а также заметное увеличение числа больных распространенными стадиями заболевания диктуют не- обходимость создания новых и совершенствования уже су- ществующих методов диагностики и лечения предраковых заболеваний эпителия шейки матки [3, 7]. Сегодня имеющаяся совокупность эпидемиологических данных позволяет однозначно утверждать, что дисплазия и РШМ относятся к заболеваниям, обусловленным вирусной этиологией [9]. Главным фактором патогенеза считается инфицирование ВПЧ. ДНК ВПЧ высокой степени онкоген- ного риска (преимущественно 16 и 18-го типов) обнаружи- ваются в 50-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки [4, 6]. В современном мире не существует эффективных препа- ратов, избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвида- цию фоновых и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами лечения для эли- минации вируса и снижения количества рецидивов дис- плазии эпителия шейки матки на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [1, 2, 4, 8, 11]. Включение в комплекс лечебных мероприятий иммунотропных препаратов, активизирующих неспецифический иммуни- тет, выработку интерферонов (ИФН), интерлейкинов (ИЛ), стимулирующих хемотаксическую и фагоцитарную актив- ность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток, абсолютно целесообразно. Только такая терапия способна ускорить элиминацию высокоонкогенных типов ВПЧ (даже на начальных этапах персистенции, когда в ци- тологическом мазке уже есть койлоциты - LSIL). Цель исследования - показать эффективность применения Изопринозина в лечении дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфи- цирования ВПЧ 16 и 18-го типов в сочетании с конизацией шейки матки. Инозин пранобекс - синтетическое комплексное про- изводное пурина, обладающее противовирусным дей- ствием и иммуномодулирующей активностью. Противови- русная активность инозина пранобекса обусловлена его влиянием на репликацию вирусов и модуляцией иммун- ного ответа. Прямое противовирусное действие инозина пранобекса связано с ингибированием вирусной РНК, по- давлением процессов трансляции вирусов и усилением по- давленного/сниженного вирусной инфекцией синтеза мРНК лимфоцитов. Указанные реакции реализуются за счет изменения стереохимического строения полирибо- сомы, ингибирования прикрепления полиадениловой кис- лоты к вирусной мРНК, молекулярной реорганизации внут- римембранных частиц плазматических мембран лимфо- цитарных клеток, ведущей к трехкратному повышению их плотности. Опосредованное противовирусное действие инозина пранобекса определяется индукцией интерферо- нообразования (повышает продукцию лимфоцитами ИФН-α, ИФН-γ, обладающих противовирусными свой- ствами). Иммуномодулирующее действие препарата ведет к восста- новлению сниженной функции клеток иммунной системы - Т-лимфоцитов и моноцитов периферической крови. Ино- зин пранобекс повышает активность Th1-клеточного типа реакций, которые запускают созревание и дифференци- ровку Т-лимфоцитов и потенцируют лимфопролифератив- ные реакции в ответ на действие митогенов или клеток, ак- тивированных антигенами. Кроме того, инозин пранобекс оказывает модулирующее влияние на цитотоксические эф- фекты Т-лимфоцитов и клеток - природных киллеров (NK-клеток), функции субпопуляций Т-клеток CD8-супрес- соров и CD4-хелперов, повышает формирование на их плаз- матических мембранах поверхностных маркеров иммуног- лобулина (Ig)G и комплемента. Действие инозина прано- бекса сопровождается повышением продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками, в частности, увеличива- ется образование интерлейкина - ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-12), рецепторов к ИЛ-2, секреция эндогенных ИФН, а также сни- жением биосинтеза ИЛ-3 и ИЛ-4. Инозин пранобекс потен- цирует хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтро- филов, моноцитов и макрофагальных клеток. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсин- тетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоци- тов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирус- ной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продук- цию лимфоцитами обладающих противовирусными свой- ствами ИФН-α,  При комбинированном назначении уси- ливает действие ИФН-α, противовирусных средств [12]. Следует также отметить такое немаловажное преимуще- ство препарата Изопринозин в сравнении с другими имму- номодуляторами, как энтеральная форма приема, которая Таблица 1. Показатели клинического анализа крови Группа контроля Основная группа Показатель Лейкоциты х103 гинекологически пациентки с дисплазией шейки матки на пациентки с дисплазией шейки матки на фоне здоровые женщиныабс. % фоне ВПЧ-инфекции до начала леченияабс. % ВПЧ-инфекции через 3 мес после окончания леченияабс. % 6,9±2,8 3,5±1,4 5,9±2,7 Лимфоциты 39,7±1,4 25,6±4,3 43,0±1,9* Моноциты 5,7±3,2 2,9±0,7 5,7±1,8 Гранулоциты 54,8±1,1 40,9±1,9 61,3±1,7* *р<0,05 по отношению к соо тветствующим показат елям до лечения. Таблица 2. Иммунологические показатели у больных с дисплазией эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ -инфекции 16/18-го типов до и после комбинированного леченияПоказатель Группа контроля Основная группа гинекологически пациентки с дисплазией шейки матки на пациентки с дисплазией шейки матки на фоне ВПЧ- СD3+-лимфоциты, % здоровые женщины65,7±4,1 фоне ВПЧ-инфекции до начала лечения54,8 ±1,6 инфекции через 3 мес после окончания лечения63,7±1,9 CD4+-лимфоциты, % 42,5±1,7 34,6±1,5 42,9±2,5* CD8+-лимфоциты, % 31,8±1,8 22,5±1,9 31,3±1,6* CD16+-лимфоциты, % 15,6±1,6 19,2 ±1,5 17,1±1,3* CD20+-лимфоциты, % 12,1±2,4 7,2±2,8 12,9±3,1 Индекс CD4+/CD8+ 1,5±0,9 1,2±0,6 1,8±0,6* ИФН-γ, % 35,9±4,2 26,2±2,3 34,8±3,6* ИЛ-2 3,0±0,7 2,1±0,7 3,3±0,5* ИЛ-4 29,1±2,7 37,1±2,4 30,9±4,8* Циркулирующий ИФН в сыворотке крови, МЕ/мл 5,1±1,2 7,1±1,4 5,7±2,1* IgG, г/л 11,3±2,5 8,4±2,1 12,5±3,6 IgM, г/л 1,3±0,6 0,8±0,2 1,2±0,3 IgА, г/л 1,8±0,6 1,6±0,7 1,7±0,8* *р<0,05 по отношению к соответствующим показател ям до лечения. особенно приветствуется пациентками, учитывая продол- жительность необходимого эффективного курса лечения. Возможность приема препарата перорально значительно предпочтительнее по сравнению с другими формами вве- дения, так как не требует ежедневной помощи медицин- ского персонала и исключает возможные осложнения, свя- занные с внутримышечными и внутривенными инъек- циями, при сохранении терапевтической эффективности. Доступность приема препарата позволяет широко приме- нять Изопринозин, не нарушая привычный образ жизни женщины. Таким образом, за счет воздействия препарата Изопринозин на различные звенья иммунологической цепи воз- можно восстановить подавленный вирусной инфекцией иммунитет и подавить репликацию вируса за счет прямого противовирусного действия. Удобная для применения таб- летированная форма препарата позволяет в большинстве случаев обеспечить высокую приверженность лечению, по- высить эффективность терапии у большинства пациенток и, как следствие, снизить риск рецидивирования. Материалы и методы Нами были обследованы 20 пациенток с дисплазией эпи- телия шейки матки умеренной и тяжелой степени и ВПЧ 16/18-го типа, находившихся под наблюдением и на лече- нии в онкологическом диспансере №5 и Городской клини- ческой больнице №40 г. Москвы в период 2012-2014 гг. Ди- агноз верифицирован морфологически. Средний возраст обследованных женщин - 28,7±3,6 года. Группу контроля составили 10 гинекологически и соматически здоровых женщин, средний возраст которых составил 25,8±5,7 года. В исследование включены пациентки с отсутствием кли- нических и лабораторных признаков воспаления. Первич- ный диагноз основывался на данных ПЦР-исследования, включающего обследование на хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз и вирусный спектр: вирус простого герпеса, цитомегаловирус, ВПЧ; мазка на флору из влагалища и шейки матки, цитологического обследования шейки матки и кольпоскопического обследования. Всем пациенткам с целью морфологического подтверждения диагноза выпол- нялись диагностическое выскабливание стенок цервикаль- ного канала, биопсия шейки матки, пайпель-биопсия эндо- метрия. Пациентки с гистологическим подтвержденным диагно- зом получали комбинированное лечение: перед хирургиче- ским этапом назначался Изопринозин в дозе 1000 мг (2 таб- летки) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее выполнялась конизация шейки матки. В послеоперационном периоде па- циентки получали Изопринозин в дозе 1000 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки двумя курсами (по 10 дней) с перерывом 10 дней. Оценка эффективности лечения определялась с учетом ПЦР-диагностики, бактериологического и цитоло- гического исследования мазка, кольпоскопического конт- роля до начала лечения и через 3 мес после лечения, а также клинического анализа крови (оценивались показатели лей- коцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов); табл. 1. Как видно из табл. 1, пациентки сталкиваются со сниже- нием показателей уровня лейкоцитов, лимфоцитов, моно- цитов и гранулоцитов. Для большинства вирусных инфекций, по данным литературы, наиболее характерными являются следующие из- менения: лимфоцитоз или лимфопения; повышение (в начальном периоде инфекции) или сни- жение (при частых рецидивах) абсолютного и относи- тельного числа Т-лимфоцитов (CD3+); снижение абсолютного и относительного числа CD4+- лимфоцитов, особенно при частых рецидивах; повышение при острых и хронических инфекциях аб- солютного и относительного числа уровня киллерных клеток: цитотоксических (CD3+CD8+) и NK-клеток (CD16+/56+); развитие Th1-ответа (повышенная продукция ИФН-γ, В настоящее время доказано, что имеющиеся вирусные инфеИкцЛи-2и).приводят к существенным нарушениям в иммунной системе. Нами проведено исследование показателей, показывающих отклонения в иммунном статусе пациенток. Мы исследовали следующие параметры: CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16/56, ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующий ИФН в сыворотке крови, IgG, IgМ, IgА (табл. 2). Как видно из табл. 2, пациентки сталкиваются до начала лечения со снижением показателей уровней CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, ИФН-γ, CD20, CD16, IgG, IgМ, IgА и изменениями в сторону увеличения ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующего ИФН в сыворотке крови. После окончания лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие препарата Изопринозин в ре- зультате лечения. Отмечалось достоверное увеличение по- казателей по сравнению с исходными данными за счет CD4, CD8, CD16, IgА. При анализе сывороточных IgМ, IgG каких-либо достоверных изменений выявлено не было. Пациентки пере- несли назначенное лечение без осложнений. Следует отметить, что ни у одной из пациенток основной группы в течение контрольного периода ВПЧ не выявлялся. В ходе исследования было проведено сравнение эффективности хирургического лечения в объеме конизации шейки матки и хирургического лечения в комбинации с противовирусной терапией препаратом Изопринозин. Было установлено, что эффективность изолированного оперативного лечения составила 57%, тогда как сочетанное применение конизации шейки матки с курсом иммунокор- рекции Изопринозином позволяет увеличить эффектив- ность до 93%. Проведенное исследование еще раз доказывает необхо- димость комплексного лечения эпителиальной дисплазии шейки матки умеренной и тяжелой степени. Своевременно проведенное адекватное лечение является профилактикой развития злокачественных процессов шейки матки. Проблема приверженности терапии В рутинной практике акушера-гинеколога чрезвычайно важны такие аспекты, как информирование пациенток, создание у них мотивации к лечению и повышение при- верженности терапии. Эти проблемы особенно важны в контексте проведения фармакотерапии ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний. Тем не менее клинический опыт пока- зывает, что психологическая установка большинства паци- енток такова, что они хотят быть излеченными в короткие сроки, при этом перспектива проведения длительного лечения на фоне отсутствия явных неприятных и болез- ненных клинических симптомов не способствует форми- рованию мотивации к лечению, не формирует понимание необходимости детального соблюдения предписаний врача. Парадокс, но при этом и врачи, и их пациентки хо- рошо понимают, что недолеченная инфекция чревата воз- никновением рецидивов, риском малигнизации. В такой ситуации многое зависит от врача, его профессиональной грамотности и установления контакта с пациенткой. Не только пациентке, но и самому акушеру-гинекологу нужно хорошо понимать фармакологические особенности назна- чаемого препарата (Изопринозин), его механизм действия, своевременность и продолжительность назначения. Важно проинформировать пациентку о необходимости прохож- дения полноценного курса терапии, ожидании эффекта от терапии/ее контроль спустя 2-3 мес, но не сразу после за- вершения приема препарата. Только эффективная коммуникация врача и пациента способна повлиять на повыше- ние приверженности лечению и эффективность терапии. В свою очередь высокая приверженность лечению заболе- ваний, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, приводит к высокой вероятности достижения необходимого терапев- тического эффекта, отсутствию или снижению частоты возникновения рецидивов.
×

References

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздрава России, 2014.
  2. Клинышкова Т.В., Каратюк Т.И., Турчанинов Д.В., Самосудова И.Б. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования. Гинекология. 2011; 13 (4): 39-43.
  3. Дисаи Ф.Дж., Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология. Т. 1. Под ред. Е.Г.Новиковой. М., 2012.
  4. Seraceni S, De Seta F, Colli C et al. High prevalence of hpv multiple genotypes in women with persistent chlamydia trachomatis infection. Infect Agent Cancer 2014; 9.
  5. Howard D.L, Hostetter S.S, Hunter J et al. Women's Understanding of the Term 'Pap Smear'. Matern Child Health J 2015; 25630404.
  6. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания - новые возможности. М., 2011.
  7. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2007.
  8. Cuzick J, Ambroisine L, Cadman L et al. Performance of the Abbott Real-Time high - risk HPV test in women with abnormal cervical cytology smears. J Med Virol 2010; 82 (7): 1186-91.
  9. Хрянин А.А., Решетников О.В. Папилломавирусная инфекция: современный взгляд на эпидемиологию, профилактику и лечение. Гинекология. 2013; 15 (5): 16-20.
  10. Solomon D, Davey D, Kurman R et al; Forum Group Members. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. Bethesda 2001 Workshop. JAMA 2002; 287 (16): 2114-9.
  11. Новикова Е.Г., Антипов В.А., Балахонцева О.С. Радикальная абдоминальная трахелэктомия. М., 2012.
  12. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Беренда М.А. Эффективность Изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека. 2009; 14: 73-6.
  13. Бестаева Н.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н. и др. Папилломавирусная инфекция: новые взгляды на диагностику и лечение (обзор литературы). Гинекология. 2013; 3: 4-7.
  14. Прилепская В.Н., Новикова Е.П. Возможности раннего лечения и профилактики папилломавирусной инфекциц. Гинекология. 2013; 1: 94-7.
  15. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Cons. Med. 2014; 6: 88-92.
  16. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Современный взгляд на возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин. Гинекология, 2012; 14 (6): 4-7.

Statistics

Views

Abstract: 150

PDF (Russian): 35

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies