Comprehensive treatment of cervical dysplasia from moderate to severe degree on the HPV infection background

Full Text

Женского репродуктивного здоровья в экономиче- ски развитых странах. В России РШМ занимает 3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразо- ваниями репродуктивной системы, пропуская вперед лишь рак молочной железы и тела матки [1, 2]. По данным А.Д.Каприна и В.В.Старинского, стандартизированный по- казатель заболеваемости на 2012 г. составляет 13,90, а смертности - 5,23 на 100 тыс. женщин. В России в этот год было зарегистрировано 15 051 случаев РШМ, и 6340 боль- ных погибли от прогрессирования заболевания [1, 2]. По мнению экспертов, к 2020 г. число впервые выявленных случаев РШМ в мире возрастет приблизительно на 40% [1]. Риск развития РШМ на протяжении жизни женщины со- ставляет 1,3% [3]. Заболеваемость РШМ за последние 10 лет увеличилась на 150%, а в возрасте 15-39 лет РШМ стал за- нимать 1-е место среди всех злокачественных опухолей у женщин. В 20-29 лет заболеваемость РШМ ежегодно уве- личивается на 6,7%, в 30-39 лет - на 3%. Кроме того, отме- чается существенный рост показателей запущенности [3]. Несмотря на визуальную локализацию, удельный вес боль- ных РШМ II-IV стадий составил 60-75%. В России в 2008 г. зарегистрирована заболеваемость по стадиям I-II - 60,4%, III - 29,5%, IV - 10,1% [3, 4]. Несмотря на существующие рекомендации Всемирной организации здравоохранения, программы, направленные на профилактику РШМ, в большинстве стран, в том числе и в России, до настоящего времени не реализованы, что, прежде всего, связано с социально-экономическими про- блемами и необходимостью финансовых затрат на органи- зацию полноценного скрининга и вакцинации женского населения [1, 3]. С учетом экономической доступности, технической простоты выполнения и удовлетворительной информативно- сти в качестве скрининг-теста при РШМ было избрано ци- тологическое исследование мазков, получаемых с влага- лищной порции шейки матки и цервикального канала. Од- ним из важных критериев эффективности скрининга счи- тается его чувствительность и специфичность. По данным разных авторов, эти показатели варьируют от 60 до 83% и от 86 до 100% соответственно [5, 6]. К сожалению, в настоящее время ни один из имеющихся на сегодня методов скрининга РШМ не обладает 100% чув- ствительностью и специфичностью. Это обусловило новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ [7-9]. Сегодня в США и многих других странах для описания изменений, выявляемых при цитологическом исследова- нии мазков шейки матки, применяется Бетесдская система (Bethesda System), разработанная для унификации терми- нологии, позволяющая четко определить рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению пациенток. Одно из основных новшеств этой системы - замена термина «цер- викальная интраэпителиальная неоплазия» - CIN на LSIL, HSIL - «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени». Термин «плоскоклеточные ин- траэпителиальные поражения» использован в связи с тем, что многие поражения, в том числе низкой степени, под- вергаются обратному развитию, их прогрессирование в инвазивный рак прогнозировать невозможно. Кроме того, этот термин можно применять для описания изменений плоского эпителия других участков нижнего отдела поло- вого тракта [3, 10]. Согласно Бетесдской классификации 2001 г., в группу ne- gative for intraepithelial lesion or malignancy (NILM) - «отсут- ствие интраэпителиального поражения и признаков злока- чественности» - входят показатели в пределах нормы и доброкачественные фоновые процессы [10]. Выделяют следующие подкатегории атипических клеток: atypical squamous cells (ASC) - атипические клетки плос- кого эпителия, atypical squamous cells of undetermined signi- ficance (ASC-US) - атипические клетки плоского эпителия неясного значения, причина появления которых не- известна. Обнаружение ASC-US является показанием для определения ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ), по- скольку такой подход более эффективен и экономически обоснован для диагностики CIN II, III по сравнению с по- вторной цитологией и кольпоскопией. Женщинам, у кото- рых выявлены любые патологические изменения в ПАП- мазках, за исключением ASC-US, показано кольпоскопиче- ское исследование [10]. Low grades quamous intraepithelial lesion (LSIL) - говорит о низкой степени плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки, скорее всего, не имеющего отно- шения к раку, но требующего более тщательной диагно- стики. Для уточнения диагноза показаны кольпоскопия и решение вопроса о необходимости выполнения прицель- ной биопсии шейки матки или повторного цитологиче- ского исследования [10]. Аtypical squamous cells cannot exclude (ASC-H) - атипич- ные клетки, не исключающие высокую степень плоскокле- точного интраэпителиального поражения (предрак) - high grade squamous intraepitelial lesion (HSIL). При выявле- нии ASC-H и HSIL для уточнения диагноза необходимо вы- полнение кольпоскопии с прицельной биопсией шейки матки [3, 5]. Atypical glandular cells (AGC) - в мазке на цитологию об- наружены ненормальные (атипичные) клетки цилиндри- ческого эпителия. Для уточнения диагноза следует выпол- нить кольпоскопию, прицельную биопсию шейки матки и выскабливание стенок цервикального канала. AIS (adeno- carcinoma in situ) - обозначает наличие карциномы шейки матки in situ. Применение Бетесдской системы не регулируется нор- мативно-правовым актом, однако практика подтверждает широкое распространение данной классификации [3]. Клинико-диагностические подходы Неуклонный рост заболеваемости среди женщин моло- дого возраста, а также заметное увеличение числа больных распространенными стадиями заболевания диктуют не- обходимость создания новых и совершенствования уже су- ществующих методов диагностики и лечения предраковых заболеваний эпителия шейки матки [3, 7]. Сегодня имеющаяся совокупность эпидемиологических данных позволяет однозначно утверждать, что дисплазия и РШМ относятся к заболеваниям, обусловленным вирусной этиологией [9]. Главным фактором патогенеза считается инфицирование ВПЧ. ДНК ВПЧ высокой степени онкоген- ного риска (преимущественно 16 и 18-го типов) обнаружи- ваются в 50-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки [4, 6]. В современном мире не существует эффективных препа- ратов, избирательно воздействующих на ВПЧ. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвида- цию фоновых и предраковых образований, вызванных ВПЧ. Наряду с деструктивными методами лечения для эли- минации вируса и снижения количества рецидивов дис- плазии эпителия шейки матки на фоне поражения ВПЧ в настоящее время все чаще назначаются противовирусные и иммунокорригирующие препараты [1, 2, 4, 8, 11]. Включение в комплекс лечебных мероприятий иммунотропных препаратов, активизирующих неспецифический иммуни- тет, выработку интерферонов (ИФН), интерлейкинов (ИЛ), стимулирующих хемотаксическую и фагоцитарную актив- ность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток, абсолютно целесообразно. Только такая терапия способна ускорить элиминацию высокоонкогенных типов ВПЧ (даже на начальных этапах персистенции, когда в ци- тологическом мазке уже есть койлоциты - LSIL). Цель исследования - показать эффективность применения Изопринозина в лечении дисплазии эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфи- цирования ВПЧ 16 и 18-го типов в сочетании с конизацией шейки матки. Инозин пранобекс - синтетическое комплексное про- изводное пурина, обладающее противовирусным дей- ствием и иммуномодулирующей активностью. Противови- русная активность инозина пранобекса обусловлена его влиянием на репликацию вирусов и модуляцией иммун- ного ответа. Прямое противовирусное действие инозина пранобекса связано с ингибированием вирусной РНК, по- давлением процессов трансляции вирусов и усилением по- давленного/сниженного вирусной инфекцией синтеза мРНК лимфоцитов. Указанные реакции реализуются за счет изменения стереохимического строения полирибо- сомы, ингибирования прикрепления полиадениловой кис- лоты к вирусной мРНК, молекулярной реорганизации внут- римембранных частиц плазматических мембран лимфо- цитарных клеток, ведущей к трехкратному повышению их плотности. Опосредованное противовирусное действие инозина пранобекса определяется индукцией интерферо- нообразования (повышает продукцию лимфоцитами ИФН-α, ИФН-γ, обладающих противовирусными свой- ствами). Иммуномодулирующее действие препарата ведет к восста- новлению сниженной функции клеток иммунной системы - Т-лимфоцитов и моноцитов периферической крови. Ино- зин пранобекс повышает активность Th1-клеточного типа реакций, которые запускают созревание и дифференци- ровку Т-лимфоцитов и потенцируют лимфопролифератив- ные реакции в ответ на действие митогенов или клеток, ак- тивированных антигенами. Кроме того, инозин пранобекс оказывает модулирующее влияние на цитотоксические эф- фекты Т-лимфоцитов и клеток - природных киллеров (NK-клеток), функции субпопуляций Т-клеток CD8-супрес- соров и CD4-хелперов, повышает формирование на их плаз- матических мембранах поверхностных маркеров иммуног- лобулина (Ig)G и комплемента. Действие инозина прано- бекса сопровождается повышением продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками, в частности, увеличива- ется образование интерлейкина - ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-12), рецепторов к ИЛ-2, секреция эндогенных ИФН, а также сни- жением биосинтеза ИЛ-3 и ИЛ-4. Инозин пранобекс потен- цирует хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтро- филов, моноцитов и макрофагальных клеток. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсин- тетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоци- тов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирус- ной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продук- цию лимфоцитами обладающих противовирусными свой- ствами ИФН-α,  При комбинированном назначении уси- ливает действие ИФН-α, противовирусных средств [12]. Следует также отметить такое немаловажное преимуще- ство препарата Изопринозин в сравнении с другими имму- номодуляторами, как энтеральная форма приема, которая Таблица 1. Показатели клинического анализа крови Группа контроля Основная группа Показатель Лейкоциты х103 гинекологически пациентки с дисплазией шейки матки на пациентки с дисплазией шейки матки на фоне здоровые женщиныабс. % фоне ВПЧ-инфекции до начала леченияабс. % ВПЧ-инфекции через 3 мес после окончания леченияабс. % 6,9±2,8 3,5±1,4 5,9±2,7 Лимфоциты 39,7±1,4 25,6±4,3 43,0±1,9* Моноциты 5,7±3,2 2,9±0,7 5,7±1,8 Гранулоциты 54,8±1,1 40,9±1,9 61,3±1,7* *р<0,05 по отношению к соо тветствующим показат елям до лечения. Таблица 2. Иммунологические показатели у больных с дисплазией эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне ВПЧ -инфекции 16/18-го типов до и после комбинированного леченияПоказатель Группа контроля Основная группа гинекологически пациентки с дисплазией шейки матки на пациентки с дисплазией шейки матки на фоне ВПЧ- СD3+-лимфоциты, % здоровые женщины65,7±4,1 фоне ВПЧ-инфекции до начала лечения54,8 ±1,6 инфекции через 3 мес после окончания лечения63,7±1,9 CD4+-лимфоциты, % 42,5±1,7 34,6±1,5 42,9±2,5* CD8+-лимфоциты, % 31,8±1,8 22,5±1,9 31,3±1,6* CD16+-лимфоциты, % 15,6±1,6 19,2 ±1,5 17,1±1,3* CD20+-лимфоциты, % 12,1±2,4 7,2±2,8 12,9±3,1 Индекс CD4+/CD8+ 1,5±0,9 1,2±0,6 1,8±0,6* ИФН-γ, % 35,9±4,2 26,2±2,3 34,8±3,6* ИЛ-2 3,0±0,7 2,1±0,7 3,3±0,5* ИЛ-4 29,1±2,7 37,1±2,4 30,9±4,8* Циркулирующий ИФН в сыворотке крови, МЕ/мл 5,1±1,2 7,1±1,4 5,7±2,1* IgG, г/л 11,3±2,5 8,4±2,1 12,5±3,6 IgM, г/л 1,3±0,6 0,8±0,2 1,2±0,3 IgА, г/л 1,8±0,6 1,6±0,7 1,7±0,8* *р<0,05 по отношению к соответствующим показател ям до лечения. особенно приветствуется пациентками, учитывая продол- жительность необходимого эффективного курса лечения. Возможность приема препарата перорально значительно предпочтительнее по сравнению с другими формами вве- дения, так как не требует ежедневной помощи медицин- ского персонала и исключает возможные осложнения, свя- занные с внутримышечными и внутривенными инъек- циями, при сохранении терапевтической эффективности. Доступность приема препарата позволяет широко приме- нять Изопринозин, не нарушая привычный образ жизни женщины. Таким образом, за счет воздействия препарата Изопринозин на различные звенья иммунологической цепи воз- можно восстановить подавленный вирусной инфекцией иммунитет и подавить репликацию вируса за счет прямого противовирусного действия. Удобная для применения таб- летированная форма препарата позволяет в большинстве случаев обеспечить высокую приверженность лечению, по- высить эффективность терапии у большинства пациенток и, как следствие, снизить риск рецидивирования. Материалы и методы Нами были обследованы 20 пациенток с дисплазией эпи- телия шейки матки умеренной и тяжелой степени и ВПЧ 16/18-го типа, находившихся под наблюдением и на лече- нии в онкологическом диспансере №5 и Городской клини- ческой больнице №40 г. Москвы в период 2012-2014 гг. Ди- агноз верифицирован морфологически. Средний возраст обследованных женщин - 28,7±3,6 года. Группу контроля составили 10 гинекологически и соматически здоровых женщин, средний возраст которых составил 25,8±5,7 года. В исследование включены пациентки с отсутствием кли- нических и лабораторных признаков воспаления. Первич- ный диагноз основывался на данных ПЦР-исследования, включающего обследование на хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз и вирусный спектр: вирус простого герпеса, цитомегаловирус, ВПЧ; мазка на флору из влагалища и шейки матки, цитологического обследования шейки матки и кольпоскопического обследования. Всем пациенткам с целью морфологического подтверждения диагноза выпол- нялись диагностическое выскабливание стенок цервикаль- ного канала, биопсия шейки матки, пайпель-биопсия эндо- метрия. Пациентки с гистологическим подтвержденным диагно- зом получали комбинированное лечение: перед хирургиче- ским этапом назначался Изопринозин в дозе 1000 мг (2 таб- летки) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее выполнялась конизация шейки матки. В послеоперационном периоде па- циентки получали Изопринозин в дозе 1000 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки двумя курсами (по 10 дней) с перерывом 10 дней. Оценка эффективности лечения определялась с учетом ПЦР-диагностики, бактериологического и цитоло- гического исследования мазка, кольпоскопического конт- роля до начала лечения и через 3 мес после лечения, а также клинического анализа крови (оценивались показатели лей- коцитов, гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов); табл. 1. Как видно из табл. 1, пациентки сталкиваются со сниже- нием показателей уровня лейкоцитов, лимфоцитов, моно- цитов и гранулоцитов. Для большинства вирусных инфекций, по данным литературы, наиболее характерными являются следующие из- менения: лимфоцитоз или лимфопения; повышение (в начальном периоде инфекции) или сни- жение (при частых рецидивах) абсолютного и относи- тельного числа Т-лимфоцитов (CD3+); снижение абсолютного и относительного числа CD4+- лимфоцитов, особенно при частых рецидивах; повышение при острых и хронических инфекциях аб- солютного и относительного числа уровня киллерных клеток: цитотоксических (CD3+CD8+) и NK-клеток (CD16+/56+); развитие Th1-ответа (повышенная продукция ИФН-γ, В настоящее время доказано, что имеющиеся вирусные инфеИкцЛи-2и).приводят к существенным нарушениям в иммунной системе. Нами проведено исследование показателей, показывающих отклонения в иммунном статусе пациенток. Мы исследовали следующие параметры: CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20, CD16/56, ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующий ИФН в сыворотке крови, IgG, IgМ, IgА (табл. 2). Как видно из табл. 2, пациентки сталкиваются до начала лечения со снижением показателей уровней CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, ИФН-γ, CD20, CD16, IgG, IgМ, IgА и изменениями в сторону увеличения ИЛ-2, ИЛ-4, циркулирующего ИФН в сыворотке крови. После окончания лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие препарата Изопринозин в ре- зультате лечения. Отмечалось достоверное увеличение по- казателей по сравнению с исходными данными за счет CD4, CD8, CD16, IgА. При анализе сывороточных IgМ, IgG каких-либо достоверных изменений выявлено не было. Пациентки пере- несли назначенное лечение без осложнений. Следует отметить, что ни у одной из пациенток основной группы в течение контрольного периода ВПЧ не выявлялся. В ходе исследования было проведено сравнение эффективности хирургического лечения в объеме конизации шейки матки и хирургического лечения в комбинации с противовирусной терапией препаратом Изопринозин. Было установлено, что эффективность изолированного оперативного лечения составила 57%, тогда как сочетанное применение конизации шейки матки с курсом иммунокор- рекции Изопринозином позволяет увеличить эффектив- ность до 93%. Проведенное исследование еще раз доказывает необхо- димость комплексного лечения эпителиальной дисплазии шейки матки умеренной и тяжелой степени. Своевременно проведенное адекватное лечение является профилактикой развития злокачественных процессов шейки матки. Проблема приверженности терапии В рутинной практике акушера-гинеколога чрезвычайно важны такие аспекты, как информирование пациенток, создание у них мотивации к лечению и повышение при- верженности терапии. Эти проблемы особенно важны в контексте проведения фармакотерапии ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний. Тем не менее клинический опыт пока- зывает, что психологическая установка большинства паци- енток такова, что они хотят быть излеченными в короткие сроки, при этом перспектива проведения длительного лечения на фоне отсутствия явных неприятных и болез- ненных клинических симптомов не способствует форми- рованию мотивации к лечению, не формирует понимание необходимости детального соблюдения предписаний врача. Парадокс, но при этом и врачи, и их пациентки хо- рошо понимают, что недолеченная инфекция чревата воз- никновением рецидивов, риском малигнизации. В такой ситуации многое зависит от врача, его профессиональной грамотности и установления контакта с пациенткой. Не только пациентке, но и самому акушеру-гинекологу нужно хорошо понимать фармакологические особенности назна- чаемого препарата (Изопринозин), его механизм действия, своевременность и продолжительность назначения. Важно проинформировать пациентку о необходимости прохож- дения полноценного курса терапии, ожидании эффекта от терапии/ее контроль спустя 2-3 мес, но не сразу после за- вершения приема препарата. Только эффективная коммуникация врача и пациента способна повлиять на повыше- ние приверженности лечению и эффективность терапии. В свою очередь высокая приверженность лечению заболе- ваний, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, приводит к высокой вероятности достижения необходимого терапев- тического эффекта, отсутствию или снижению частоты возникновения рецидивов.

About the authors

Yu E Dobrohotova

Email: pr.dobrohotova@mail.ru

M G Venediktova

I I Grishin

A N Sarantsev

K V Morozova

N N Lutsenko

References

Supplementary files