Features of the psychosexual development of children born to women who received hormonal treatment during pregnancy

Full Text

П отеря беременности остается одной из самых акту- альных проблем акушерства и гинекологии и имеет не только медицинское, но и социальное значение. В популяции частота самопроизвольного выкидыша со- ставляет от 10 до 25%, и 75-80% потерь приходится на срок до 12 нед гестации. В комплексной терапии невынашивания беременности широко используются синтетические аналоги стероидных гормонов, в том числе глюкокортикоиды, прогестагены и эстрогены [1-3]. Первые работы о возможности проведе- ния сохраняющей терапии с помощью стероидных гормо- нов появились в печати в 1953 г., с тех пор накоплен огром- ный опыт проспективных и ретроспективных исследова- ний, оценивающих эффективность и безопасность стеро- идной терапии невынашивания беременности. Наибольшее число исследований посвящено прогести- нам, что закономерно в связи с ключевой ролью эндогенного прогестерона в обеспечении имплантации и разви- тии беременности. Поиск оптимальных лекарственных средств (ЛС) из этой группы стероидных гормонов привел к выводу о безусловном преимуществе в лечении невына- шивания беременности аналогов прогестерона, и осо- бенно дидрогестерона, обладающего доказанным иммуно- регуляторным воздействием на эндометрий, децидуальную ткань и миометрий. Безопасность аналогов прогестерона, а именно отсутствие у них эмбриотоксического и тератоген- ного воздействия, также была доказана в экспериментах и клинической практике. Применение глюкокортикоидов тоже признано безопасным, но однозначного ответа в от- ношении внутриутробного влияния этого вида гормонов на головной мозг и отсроченного постнатального эффекта нет [4, 5]. Драматичная история применения эстрогенных препаратов на заре гормональной терапии хорошо из- вестна. И хотя диэтилстильбэстрол давно снят с производ- PREGNANCY F AILURE ства, а современные эстрогены идентичны натуральному эстрадиолу, тема эстрогенного импринтинга, особенно в плоскости развития онкологических заболеваний, далеко не закрыта [6, 7]. Экспериментальные исследования демон- стрируют отклонения полового поведения у особей, под- вергшихся внутриутробно действию эстрогенов [8]. Таким образом, далеко не все аспекты влияния гормо- нальных препаратов на внутриутробное и постнатальное развитие потомства хорошо изучены. В том числе в клини- ческих исследованиях уделялось мало внимания вопросам внутриутробного действия экзогенных стероидов на раз- витие нервной системы и особенностям психосексуаль- ного развития детей, матери которых получали гормоны во время беременности. Это обусловливает актуальность даль- нейших исследований. Цель исследования - оценка показателей психосексу- ального развития детей, матери которых получали гормо- нальные ЛС во время беременности. Материалы и методы Для решения поставленных задач в период с 2009 по 2013 г. проведено обследование 148 детей женщин на базах кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факуль- тета и Клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снеги- рева, кафедры детских болезней лечебного факультета и клиники детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сече- нова, Научного центра психического здоровья. Участие в исследовании предлагалось женщинам, наблюдавшимся в клинике акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева Пер- вого МГМУ им. И.М.Сеченова и получавшим гормональную терапию с целью пролонгирования беременности. Возраст 142 матерей на момент наступления беременно- стей, закончившихся родами включенных в исследование детей, колебался от 21 до 38 лет и в среднем составил 31,2±1,2 года. У 62 (43,7%) женщин беременность была первой, у 80 (55,3%) - повторной. У 6 (4,2%) женщин была мно- гоплодная беременность (бихориальная биамниотическая двойня). У 32 (22,5%) женщин беременность наступила в результате стимуляции функции яичников: 18 женщин - после использования кломифена цитрата, 4 - после приме- нения аналогов гонадотропных гормонов, 8 - после лапа- роскопической каутеризации яичников. Гормональную терапию во время беременности полу- чали 90 матерей включенных в исследование детей. Пово- дом для назначения гормональной терапии была угроза са- мопроизвольного выкидыша или его профилактика в груп- пах высокого риска. В 44 (48,9%) наблюдениях гормональ- ная терапия была назначена в процессе прегравидарной подготовки, в том числе в 21 (23,3%) случае женщинам с привычным невынашиванием беременности. В 46 (51,1%) наблюдениях гормональная терапия назначалась в I триме- стре беременности (от 3 до 8-й недели). Применялись сле- дующие препараты: дидрогестерон (20-40 мг/сут), декса- метазон (0,25-0,5 мг/сут), метилпреднизолон (2-8 мг/сут), эстрадиола валерат (2-4 мг/сут). Дидрогестерон использовался у всех женщин, получав- ших гормональную терапию. Длительность его применения во время беременности в среднем составила 13,4±2,1 нед с минимальной и максимальной продолжительностью от 9 до 20 нед соответственно. У 34 (37,8%) женщин беремен- ность наступила на фоне приема дексаметазона или мети- преда, назначенных в связи с антифосфолипидным синдро- мом, или неклассической дисфункцией коры надпочечни- ков, или по другим причинам, не указанным в медицинской документации. Продолжительность приема глюкокорти- коида во время беременности составила от 12 до 32 нед. Препараты эстрадиола назначались 26 (28,9%) женщинам в случаях недостаточного роста эндометрия на фоне стиму- ляции функции яичников или при появлении кровяных вы- делений во время беременности, продолжительность приема эстрогенов во время беременности составила от 2 до 10 нед. Исследование носило характер одномоментной сравни- тельной оценки показателей физического, полового и пси- хического развития детей в возрасте от 7 до 9 лет (средний возраст 8,1±1,2 года). Всего было обследовано 148 детей, из них 97 (65,5%) девочек и 51 (34,5 %) мальчик. Обследован- ные дети были разделены на группы: в контрольную группу были включены 53 ребенка (15 мальчиков и 38 девочек), матери которых не полу- чали гормональных ЛС во время беременности; в основную группу были включены 95 детей, из них 36 мальчиков и 59 девочек, матери которых получали гормональные ЛС во время беременности. Основная группа была разделена на подгруппы: в 1-ю подгруппу основной группы были включены 32 ребенка (12 мальчиков, 20 девочек), матери которых принимали гормональные ЛС во время беременности (только прогестагены); во 2-ю подгруппу основной группы были включены 35 детей (16 мальчиков и 19 девочек), матери которых принимали во время беременности прогестагены и глюкокортикоиды; в 3-ю подгруппу основной группы включили 28 детей (8 мальчиков и 20 девочек), матери которых прини- мали во время беременности прогестагены и эстро- гены. Из исследования исключались дети, родившиеся до 37 нед беременности или имевшие какие-либо нарушения, потребовавшие интенсивной терапии и наблюдения в от- делении патологии новорожденных. Родители всех обсле- дованных детей подписали письменное информированное согласие на участие ребенка в исследовании. Клиническое обследование детей включало анализ анам- нестических данных, оценку антропометрических показа- телей, формулы полового развития, психического статуса и поведенческих особенностей. Оценку телосложения проводили с учетом данных роста, массы тела, окружности грудной клетки, суммы попереч- ных размеров таза, ширины плеч. О степени полового раз- вития судили согласно оценке вторичных половых призна- ков по Таннеру. Для комплексного психологического обследования ис- пользовали следующие методы: «Половозрастная идентифи- кация» Н.Л.Белопольской, проективная методика исследова- ния полоролевой идентичности «Фигура-поза-одежда» (ФПО), модифицируемый вариант проективной методики «Рисунок себя», проективная методика «Рисунок человека сзади, спереди», методика «10 слов», методика «Конструиро- вание объектов», малая предметная классификация, таблицы Шульте, методика фигуры Липера. Метод оценки половозрастной идентификации предна- значен для исследования уровня сформированности тех аспектов самосознания, которые связаны с идентифика- цией пола и возраста. Исследование полоролевой идентич- ности ФПО относится к проективным методам, позволяю- щим сенсибилизировать оценку полового самосознания человека. Оно основывается на многофакторной теории половой идентичности, согласно которой психологиче- ский пол индивида не ограничивается осознанием себя как представителя определенного пола или выраженностью маскулинности и фемининности. Проективная методика «Рисунок человека сзади, спереди» оценивает нарушения половой идентичности. Статистическая обработка полученных данных выпол- нена на ПК при помощи пакета программ для статистиче- ской обработки данных Statistica for Windows 8.0. Опреде- ление достоверности различий между качественными по- казателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия 2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных сравнений. Критический уровень досто- верности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Результаты исследования Перед психологическим тестированием были проведены общетерапевтическое обследование у педиатра и оценка степени полового развития. Существенных отклонений в физическом здоровье и половом развитии, которые могли бы стать причиной аномалий формирования психики, вы- явлено не было. Психологическое обследование показало, что у боль- шинства детей половозрастная идентификация соответ- ствовала возрасту. В группе детей, не подвергавшихся внут- риутробному действию гормонов, нормальные показатели характеризовали всех (100%) участников исследования, в основной подгруппе были выявлены отклонения (табл. 1). Максимальным число случаев несоответствия половоз- растной идентификации возрасту было в 3-й подгруппе - 4 (14,3%), реже во 2-й подгруппе - 3 (8,6%), и всего 1 (3,1%) наблюдение в 1-й подгруппе. Случаи отклонений половозрастной идентификации также чаще всего наблюдались в 2 и 3-й подгруппах - 2 (5,7%) и 2 (7,1%) соответственно. Кроме того, одно наблю- дение отклонений половозрастной идентификации было зафиксировано в контрольной группе у ребенка с избыточ- ной массой тела (1,9%). В 1-й подгруппе случаев отклоне- ния половозрастной идентификации отмечено не было. Обнаружено достоверное отличие частоты несоответствия половозрастной идентификации в 3-й подгруппе по сравнению с контрольной группой. Элементы сексуального дизонтогенеза при психологиче- ском обследовании детей были выявлены в группе конт- роля у 1 (1,9%) ребенка с избыточной массой тела, в 3-й подгруппе - в 1 (3,6%), 2-й подгруппе - 2 (5,7%) случаях на- блюдения (табл. 2). В 1-й подгруппе элементов сексуаль- ного дизонтогенеза у детей обнаружено не было. Эго-идентичность у всех (100%) детей контрольной группы была сформирована по возрасту (табл. 3). Среди де- тей, рожденных женщинами, получавшими гормонотера- пию, наблюдались единичные случаи несоответствия эго- идентичности возрасту: 1 (3,1%), 2 (5,7%), 1 (3,6%) в 1, 2, 3-й подгруппах соответственно. Структура эго-идентичности имела особенности у 6 (11,3%) детей контрольной группы, сравнимого числа детей - 4 (14,3%) 1-й подгруппы и более часто у детей 2-й - 7 (20%), 3-й - 6 (21,4%), хотя межгруппо- вые отличия не достигали уровня достоверности. Половое самосознание обследованных детей в основном соответствовало возрасту. У детей контрольной группы от- клонение было зафиксировано в 1 (1,9%) наблюдении, так же как и в группе детей, матери которых принимали проге- стагены - 1 (3,1%). У детей группы, матери которых прини- мали глюкокортикоиды, отклонения встречались чаще - 3 (8,6%), как и в группе детей, подвергшихся внутриутробно воздействию эстрогенов - 4 (14,3%), хотя межгрупповые различия не были достоверными (табл. 4). Заключение В настоящее время имеются отдельные сообщения о предполагаемой связи между патологией полового разви- тия, включая органические и функциональные нарушения у юношей и девушек, и применением их матерями во время беременности стероидных препаратов и синтетических прогестагенов [5, 9]. В числе потенциальных отклонений обсуждались также нарушения половой дифференцировки, синдром поликистозных яичников, аномалии полового по- ведения по типу транссексуализма и гомосексуализма. Однако в 2011 г. Food and Drug Administration одобрило применение прогестагенов для предотвращения прежде- временных родов. Эффективность такой терапии была, в частности, проанализирована в работе E.Norwitz и A.Caughey (2011 г.) [10]. Прогестагены оказывают протек- тивное влияние на развитие беременности путем опосре- дованного воздействия через систему цитокинов. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные пре- вращения эндометрия, подготавливая его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляри- зации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия цитокинов, снижения синтеза простагландинов. Прогестерон является одним из основ- ных гормонов, который ингибирует опосредованную че- рез Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. В целом применение прогестагенов при угрозе прерывания бере- менности патогенетически обосновано, так как способ- ствует купированию симптомов этого осложнения и повы- шает шансы на удачный исход беременности [1, 4]. Пока- зано также, что при применении прогестагенов в I и II три- Таблица 1. Оценка половозрастной идентификации обследованных детей (n=148) Половая идентификация Контрольная группа (n=53) Основная группа (n=95) 1-я подгруппа (n=32) 2-я подгруппа (n=35) 3-я подгруппа (n=28) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Половозрастная идентификация соответствует возрасту 53 100 31 96,9 32 91,4 24 85,7 Не соответствует возрасту - - 1 3,1 3 8,6 4 14,3* Половозрастная идентификация без отклонений 52 98,1 32 100,0 33 94,3 26 92,9 Имеются отклонения 1 1,9 - - 2 5,7 2 7,1 *Отличия достоверны при сравнении с контрольной группой при р<0,05. Таблица 2. Оценка наличия элементов сексуального дизонтогенеза у обследуемых детей (n=148) Наличие элементов сексуального дизонтогенеза Контрольная группа (n=53) Основная группа (n=95) 1-я подгруппа (n=32) 2-я подгруппа (n=35) 3-я подгруппа (n=28) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Не выявлены 52 98,1 32 100,0 32 94,3 27 96,4 Выявлены элементы сексуального дизонтогенеза 1 1,9 - - 2 5,7 1 3,6 Таблица 3. Оценка степени сформированности эго-идентичности у обследуемых детей (n=148) Контрольная группа (n=53) Основная группа (n=95) 1-я подгруппа (n=32) 2-я подгруппа (n=35) 3-я подгруппа (n=28) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Сформирована по возрасту 53 100 31 96,9 33 94,3 27 96,4 Не соответствует возрасту - - 1 3,1 2 5,7 1 3,6 Структура эго-идентичности без особенностей 47 88,7 28 87,5 28 80,0 22 78,6 Структура эго-идентичности имеет особенности 6 11,3 4 12,5 7 20,0 6 21,4 Таблица 4. Оценка степени сформированности полового самосознания у обследуемых детей (n=148) Сформированность полового самосознания Контрольная группа (n=53) Основная группа (n=95) 1-я подгруппа (n=32) 2-я подгруппа (n=35) 3-я подгруппа (n=28) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Сформировано по возрасту 52 98,1 31 96,9 32 91,4 25 90,3 Не соответствует возрасту 1 1,9 1 3,1 3 8,6 3 10,7 местрах беременности в 2 раза уменьшается частота разви- тия фетоплацентарной недостаточности и преэклампсии. Одновременно проводятся исследования по оценке со- стояния здоровья детей, подвергшихся внутриутробному действию гормонов. Внимание сфокусировано в основном на прогестагенах, поскольку этот вид терапии значительно шире распространен и, в отличие от эстрогенов и глюко- кортикоидов, официально одобрен для лечения невына- шивания беременности. По некоторым данным, у детей, матери которых принимали дигидрогестерон во время бе- ременности, на первом году жизни в 1,5 раза снижается ча- стота патологии нервной системы по сравнению с детьми, матери которых не принимали гормональные ЛС. Однако у детей, подвергшихся внутриутробно действию прогестаге- нов, наблюдается более высокая, чем в группе сравнения, частота инфекционно-воспалительных заболеваний и ги- похромной анемии [1]. Это может быть связано как с боль- шей отягощенностью матерей женщин, принимавших дид- рогестерон [1], так и с иммуносупрессивным действием прогестагенов. Вопрос о потенциальном действии стероидных ЛС на половую дифференцировку мозга до настоящего времени не закрыт. Наше исследование имеет ряд ограничений ввиду небольшой выборки, но, несмотря на выявленную тенденцию в повышении частоты отклонений в психосек- суальном развитии детей, матери которых принимали глю- кокортикоиды, и особенно эстрогены, в целом существен- ных нарушений психосексуального развития детей, рож- денных женщинами, получавшими гормональную терапию во время беременности, обнаружено не было. Единичные случаи нарушений полового развития и психологические отклонения наблюдались как у детей основной группы, так и у детей, матери которых не получали гормональную тера- пию. Причем наличие избыточной массы тела выступало как негативный фактор, увеличивающий риск формирова- ния нарушений вне зависимости от наличия или отсут- ствия внутриутробного действия гормонов. У подавляющего большинства участников исследования элементы сексуального дизонтогенеза отсутствовали и определялись только у 3 (3,1%) детей женщин, получавших гормонотерапию во время беременности, причем прием исключительно прогестагенов не ассоциировался со слу- чаями сексуального дизонтогенеза. Половозрастная иден- тификация была сформирована по возрасту и без особен- ностей, у большинства детей отмечалась способность иден- тифицировать себя с обобщенным половым и половозраст- ным образом, определять свои прошлые и будущие поло- возрастные роли и выстраивать полную последователь- ность образов. Отклонения наблюдались в 1 (1,9%) и 4 (4,2%) случаях у детей женщин, не получавших и получав- ших гормоны, соответственно, и все 4 случая отклонений были выявлены у детей, подвергшихся внутриутробно соче- танному действию эстрогенов и прогестагенов или глюко- кортикоидов и прогестагенов, тогда как прием только про- гестагенов не ассоциировался с нарушением половозраст- ной самоидентификации. Это опровергает предположения об аномалиях полового поведения у детей женщин, прини- мавших во время беременности препараты прогестерона. Сформированность эго-идентичности детей контроль- ной группы соответствовала возрасту. Среди детей мате- рей, получавших гормональную терапию, отклонения были отмечены у 4 (4,2%). Структура эго-идентичности имела особенности у 6 (11,6%) и 17 (17,7%) детей контроль- ной и основной групп соответственно, различия не были статистически значимыми. Генерализация этого знания на других людей и на собственный жизненный путь соответ- ствовала возрасту. Сформированность полового самосо- знания была оценена как адекватная, структура полороле- вой эго-идентичности (из анализа данных о степени иден- тификации субъекта с объектами, различающимися по полу) не имела особенностей. Безусловно, необходимо проведение дальнейших иссле- дований по влиянию медикаментозной терапии на физи- ческое, половое и психическое развитие детей, матери ко- торых принимали стероидные гормоны во время беремен- ности. Результаты таких наблюдений позволят прояснить особенности внутриутробной половой дифференцировки мозга и в то же время определить пользу и риск гормональ- ной терапии с позиций сохранения здоровья будущих по- колений.

About the authors

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ms_smith@list.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 1

A N Grigoryan

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: allagrig77@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 1

N A Geppe

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: geppe@mma.science.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 1

A A Koval-Zaytsev

Mental Health Research Center

Email: koval-zaitsev@mail.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe shosse, d. 34

References

Supplementary files