Influenza during pregnancy: vaccinal prevention of complications

Full Text

Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к массовым заболеваниям и наносят наибольший социальный и экономический ущерб во всем мире. Они составляют ежегодно около 90% всей инфекционной патологии. Столь высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, респираторные синтициальные вирусы и пр.), а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов. Термин ОРВИ охватывает большое количество заболеваний, во многом похожих друг на друга. Возбудители ОРВИ вызывают клинически сходную симптоматику в виде повышения температуры и одним или более симптомами интоксикации организма, такими как озноб, головная боль, общее недомогание, потеря аппетита; поражают дыхательную систему; вызывают ринит, фарингит, тонзиллит, ларинготрахеит, бронхит, конъюнктивит. При ОРВИ нередко могут возникать бактериальные осложнения (синусит, отит, пневмония, менингит) [9, 10, 13]. Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, поскольку вирусы гриппа могут вызвать эпидемии и пандемии. Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae, роду Influenza virus и по различию специфических антигенов нуклеопротеида и матриксного белка делятся на 3 типа: А, В и С. Возбудители гриппа А и В ответственны за ежегодные эпидемии. Вирус гриппа С не вызывает крупных эпидемий, но может быть причиной локальных вспышек и спорадических случаев заболевания [9]. В XX в. произошли три пандемии гриппа, унесшие жизни десятков миллионов людей. Так, в 1918-1920 гг. человечество пострадало от пандемии «испанского гриппа», вызываемого вирусом H1N1, по самым скромным подсчетам унесшей жизни около 20 млн человек. В 1957-1958 гг. была зафиксирована пандемия «азиатского гриппа», возбудителем которого является вирус гриппа H2N2, в это время умерли приблизительно 70 тыс. человек. В 1968-1969 гг. отмечалась пандемия «гонконгского гриппа», вызываемого вирусом гриппа H3N2, унесшая жизни около 34 тыс. человек [31]. Во время пандемии 1918 г. летальность среди беременных женщин составила 27%, резко возросла частота самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов. Пандемия гриппа типа А(H2N2) 1957 г. унесла жизни более 20% женщин, находящихся на разных сроках беременности, увеличилось число детей с врожденной патологией нервной системы и пороками сердца [31]. В 2009 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила первую пандемию гриппа в XXI в., вызванную «мексиканским» пандемическим подтипом H1N1-вируса гриппа А. Вирус гриппа А(H1N1)09 характеризуется сложной генетической комбинацией. Он включает нуклеотидные последовательности (PB2, PA, NP, M-генов) 4 серотипов вируса гриппа А: вируса гриппа H1N1, циркулирующего у североамериканских и азиатских свиней, североамериканских птиц, и «сезонного» гриппа, регистрирующегося у человека. Он более контагиозен, чем другие штаммы, так как никогда не циркулировал среди людей и не был связан с эпидемиями сезонного гриппа. Коэффициент инфицирования составляет 22-33% (для сравнения: 5-15% для сезонного гриппа). Темпы роста заболеваемости свиным гриппом очень высоки. До 15% случаев сопровождаются осложнениями, около 0,1% случаев заболевания заканчиваются смертью пациентов. Согласно данным ВОЗ и Центров по контролю и профилактике заболеваний в США (CDC - Centers for Disease Control and Prevention), пандемия гриппа А(H1N1)09 охватила 214 государств мира и стала причиной смерти более 18 тыс. человек по всему миру. В России материнская летальность от пандемического гриппа в 2009 г. составила 15,8% от общей материнской смертности [5]. Беременные женщины относятся к группе высокого риска заболевания гриппом и развития его серьезных осложнений. Беременность увеличивает риск тяжелого течения гриппа в 13 раз. Это касается и свиного гриппа A(H1N1), и сезонных форм. Опасность его увеличивается пропорционально сроку гестации и достигает максимума во II и III триместрах беременности. Данная зависимость объясняется переменами, происходящими в организме женщины на этих этапах: физиологически обусловленным снижением иммунитета, адаптационными процессами в эндокринной, дыхательной и сердечно-сосудистой системе. В III триместре из-за высокого стояния диафрагмы происходит углубление реберно-диафрагмального синуса, в связи с чем у 50% беременных развивается одышка, и эта группа пациенток более восприимчива к респираторным инфекциям. Повышается предрасположенность к развитию легочных осложнений, таких как пневмония, отек легких, спонтанные пневмотораксы, а также генерализации инфекции [38]. При пневмонии в респираторной поддержке нуждаются 20% беременных. Грипп у пациенток требует госпитализации в 4-5 раз чаще, чем у других больных. Риск летального исхода среди беременных существенно превышает таковой в общей популяции [6, 37]. Установлено, что риск летального исхода в первые 4 нед после родов многократно возрастает в период пандемии гриппа [33]. Основанием для развития серьезных акушерских осложнений служит непосредственное и рефлекторное влияние вируса и его токсических продуктов на центральную нервную систему, что влечет за собой изменение проницаемости капилляров и как следствие - нарушение обменных процессов, образования и оттока спинно-мозговой жидкости, микроциркуляции и гемодинамики в целом [6]. Вирусы (особенно вирус гриппа) вызывают дегенерацию, некроз и метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, уменьшают мукоцилиарный клиренс, увеличивают бактериальную адгезию и колонизацию патогенными микробами [14]. Давно доказан трансплацентарный перенос вирусов. При ОРВИ наблюдается вирусемия, и вирусы попадают с плазмой крови матери в межворсинчатое пространство, а из него - в ворсины хориона и плаценту, которые становятся входными воротами для вируса и непосредственно вовлекаются в инфекционный процесс. Н.Г.Кошелевой и Л.Б.Зубжицкой при параллельном иммуноморфологическом исследовании плаценты и органов плода были обнаружены иммунные комплексы с фиксацией С3-фракции комплемента при обнаружении тех или иных вирусных антигенов. Это становится доказательством того, что локализация антигенов в тканях плаценты и плода вызывает иммунопатологический процесс в тканях, ведущий к образованию патогенных иммунных комплексов, что приводит к плацентарной недостаточности и нарушению барьерной функции плаценты и плодных оболочек с последующим повреждением органов плода [7]. В целом симптоматика гриппа у беременных женщин не отличается от таковой у остальных людей. Однако отмечено, что заболевание начинается остро, с озноба и повышения температуры до 38-39ºС в 2,8 раза чаще, чем в среднем у населения [2]. Катаральные симптомы выражены резко, возникает сухой непродуктивный кашель. Интоксикация нарастает быстро, проявляясь сонливостью, спутанностью сознания, тошнотой, рвотой, сильной головной болью, менингеальными симптомами и судорогам, и может в итоге привести к развитию инфекционно-токсического шока [1]. Основные факторы риска тяжелого течения гриппа у беременных - избыточная масса тела (вероятность тяжелого гриппа возрастает в 2,5 раза), хронические заболевания органов дыхания (тяжелые формы гриппа развиваются в 5,4 раза чаще), курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет [29]. Кроме того, хронические инфекции, передающиеся половым путем, уреаплазменная инфекция, герпесвирусные инфекции, ассоциированные с цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса 1 и 2-го типа, трихомониаз, сопровождающиеся снижением иммунитета, повышают вероятность тяжелого течения гриппа в 6,6 раза [2, 8]. Установлено, что тяжелые осложненные формы гриппа А(H1N1) у беременных повышают риск таких акушерских и перинатальных осложнений, как невынашивание, преждевременные роды, преэклампсия, холестаз беременных, гестационная анемия, хроническая гипоксия плода, хроническая фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки внутриутробного развития плода, маловодие, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода, нарушение сократительной способности матки, коагулопатические кровотечения на фоне синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, эндометрит. Родоразрешение в разгар заболевания сопряжено с прогрессированием синдрома полиорганной недостаточности и риском материнской смертности [1, 8]. В ходе многочисленных наблюдений во время эпидемий гриппа было продемонстрировано, что у женщин, перенесших во время беременности грипп, особенно в I триместре, чаще рождаются дети с пороками развития центральной нервной системы - анэнцефалией, микрогирией, микроцефалией, расщеплением остистых отростков позвонков, отставанием в физическом и психическом развитии и др. [11]. По данным отечественных исследований, при экспериментальной гриппозной инфекции у плодов мышей помимо аномалий развития головного мозга (4,3%) были обнаружены также атрофии глазного яблока (2,1%). При анализе влияния вируса гриппа на патологию беременности и плода было отмечено, что в отличие от закономерностей, известных для вируса краснухи, заражение которым в первой половине беременности вызывает наибольшую частоту врожденных аномалий, заражение вирусом гриппа в этот же период беременности приводит к повышенной гибели плодов, частота которой многократно превосходит контрольный уровень [12]. Проблема внутриутробной гриппозной патологии включает также вопрос о возможной связи между гриппозной инфекцией у беременных и последующим развитием новообразований у детей. J.Fedrick и E.Alberman (1972 г.) обследовали детей от 1959 матерей, перенесших грипп во время беременности. В 8 случаях было зарегистрировано развитие неопластических процессов в лимфоидной и кроветворных тканях [23]. Вывод о существовании связи между гриппозной инфекцией у беременных женщин и повышенным риском развития лейкемии у их детей был сделан также в результате анализа данных (1995-2002 гг.) исследования детской лейкемии в Северной Калифорнии [30]. У детей, рожденных от матерей, перенесших грипп во время беременности, в первые месяцы жизни обнаруживаются признаки иммунодефицита, они чаще болеют респираторно-вирусными инфекциями [11]. У младенцев от матерей с осложненными формами гриппа А(H1N1) кратно чаще развиваются внутриутробная пневмония, церебральная ишемия, внутрижелудочковые кровоизлияния, судорожный и вегетовисцеральный синдромы, транзиторная дисфункция миокарда, острая почечная недостаточность [3]. Для профилактики гриппа у беременных наряду с индивидуальными мерами, такими как избегание близкого контакта с больными людьми, рукопожатий, объятий, соблюдение «этикета кашля», использование масок, одноразовых платков, частое мытье рук с применением спиртсодержащих гелей, немедленное обращение за медпомощью при появлении симптомов гриппа, разработаны также специфические меры профилактики. С целью фармакологической профилактики гриппа А(H1N) у беременных используются уминофеновир, интерферон a-2b в форме капель и суппозиториев [4]. Не менее актуальным и достаточно спорным остается вопрос вакцинопрофилактики. ВОЗ рекомендует вакцинацию всем женщинам, беременность которых совпадает с сезонным подъемом заболеваемости гриппом. Беременные женщины должны быть привиты как приоритетная группа вследствие их повышенного риска осложнений и смерти от гриппа [39]. В рекомендациях Европейского центра контроля и профилактики заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control) подчеркивается, что вакцинация против гриппа становится основной стратегией профилактики тяжелого и осложненного течения этой инфекции даже в том случае, если прививка окажется менее эффективной, чем ожидалось [22]. CDC, Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP - Advisory Committee on Immunization Practices) США рекомендуют плановую вакцинацию от гриппа для всех женщин, которые находятся или будут находиться в состоянии беременности во время сезона гриппа. Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG - American College of Obstetricians and Gynecologists) считает вакцинацию против гриппа «важным элементом дородовой помощи». В 2014 г. ACOG опубликовал Мнение Комитета по акушерской практике и иммунизации экспертной рабочей группы, согласно которому инактивированная вакцина против гриппа может назначаться беременным женщинам в любом сроке гестации. Кроме того, для применения у беременных подходят новые четырехвалентные вакцины [27]. Вакцинация беременных пациенток против гриппа субъединичными и сплит-вакцинами планово выполняется в некоторых странах Европы и Америки уже более 20 лет, при этом ее иммунологическая эффективность достигает 70-85%. Согласно расчетам CDC, в США с 2009 по 2013 г. приблизительно от 38 до 52% женщин, которые находились в состоянии беременности или раннем послеродовом периоде, были привиты против сезонного гриппа [27]. При вакцинации беременных против гриппа прежде всего преследуется цель устранить или ограничить возможность реализации инфекции в случае эпидемического контакта женщины с больным человеком. Иммунизация матери сокращает один потенциальный источник воздействия вируса на ребенка, а иммунизация других членов семьи, соответственно, устраняет другие потенциальные источники вирусного воздействия [35]. В поствакцинальном периоде происходит формирование специфического протективного иммунитета у женщин с последующей трансплацентарной защитой плода и новорожденного. Однако многие беременные женщины борются с концепцией вакцинации во время беременности из-за теоретических возможностей оказания вредного влияния на плод [35]. В обзорных статьях обобщен опыт почти 40-летних исследований по безопасности вакцин против гриппа, которые применяются во время беременности (см. таблицу) [20, 35]. В Федеральных клинических рекомендациях (2014 г.) указывается, что ежегодная вакцинация от гриппа всех беременных женщин не имеет противопоказаний [5]. Положительный эффект вакцинопрофилактики гриппа у беременных сказывается в сокращении заболеваемости или значительном ослаблении тяжести подтвержденной инфекции, протекающей впоследствии без выраженных респираторных нарушений и явлений интоксикации. Каждые 100 вакцинаций от гриппа во время беременности предотвращают респираторное заболевание с лихорадкой свыше 38ºС у 14 младенцев и 7 матерей, т.е. 5 беременных женщин должны быть вакцинированы, чтобы предотвратить 1 случай осложнений со стороны органов дыхания с лихорадкой у матери или младенца [40]. Прививка от гриппа во время беременности способствует снижению материнской заболеваемости и смертности [36, 40]. Результаты исследования с включением 75 беременных, которым в III триместре была однократно введена доза MF59-адъювантной вакцины против гриппа, показали отсутствие серьезных побочных эффектов как со стороны матери, так и плода [41]. В течение 5 мес наблюдения у исследуемых пациенток не было зафиксировано каких-либо гриппоподобных заболеваний, было продемонстрировано, что сывороточные уровни антител сохранялись у большинства детей в течение 5 мес после рождения. L.Jackson и соавт. в 2009 г. провели проспективное клиническое исследование, в которое были включены 120 беременных женщин. Сравнивались две разновидности моновалентной H1N1-вакцины, содержащие 25 и 49 мкг гемагглютинин-антигена, которые вводились во II и III триместрах беременности. Было доказано, что после введения одной дозы инактивированной 2009 H1N1-вакцины, содержащей 25 мкг гемагглютинина (HA), через 3 нед у 93% вакцинированных беременных уровень антител HAI (торможение гемагглютинации) составил более 1:40, что эффективно для защиты против гриппозной инфекции. При этом не было отмечено каких-либо существенных побочных реакций. Авторы пришли к выводу, что антитела HAI после вакцинации во время беременности могут сохраняться и в послеродовом периоде, а также трансплацентарно передаются плоду [28]. В 2010 г. было проведено крупнейшее сравнительное исследование безопасности адъювантной MF59-вакцины сразу в трех странах: Голландии, Италии и Аргентине. Более 4500 беременным женщинам во II и III триместрах была введена адъювантная MF59-вакцина, после чего проводилось наблюдение за течением беременности, были проанализированы исходы беременности и развитие детей в течение первых 3 мес жизни. В результате не было зафиксировано случаев материнской смертности. Вакцинация не была связана с увеличением риска развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, гипотрофии плода, преждевременных родов, врожденных пороков развития и антенатальной гибели плода [26]. В 2009-2010 гг. в Стокгольме в ходе исследования влияния моновалентной адъювантной AS03-вакцины на внутриутробное развитие плода были провакцинированы 13 297 беременных женщин. Было доказано, что вакцинация против гриппа А(H1N1) не приводит к увеличению частоты развития гипотрофии плода, преждевременных родов, а также рождения детей с низкой оценкой по шкале Апгар. Авторы пришли к выводу, что исследуемая вакцина безопасна для плода и может вводиться в любые сроки гестации [32]. В работах российских авторов, изучавших безопасность современных отечественных вакцин против гриппа у беременных в сезонах 2009-2010, 2010-2011 и 2011-2012 гг., также не обнаружено значительных различий по их переносимости в раннем и позднем поствакцинальном периодах в сравнении с группой плацебо и здоровыми небеременными женщинами. В течение 30 дней после проведения вакцинации во всех группах наблюдения не отмечалось случаев острой угрозы прерывания беременности и последующего учащения инфекционной заболеваемости [17]. Исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым простым слепым сравнительным на параллельных группах беременных и детей. Был проведен анализ течения беременности с оценкой фетометрических характеристик плода и маркеров фетоплацентарного комплекса в динамике вакцинации женщин субъединичными адъювантными вакцинами против гриппа. За развитием детей наблюдали в течение 6 мес жизни. Было показано, что вакцинация беременных против гриппа современными препаратами не вызывает отклонений в течении беременности, не влияет на общее самочувствие женщин и не способствует формированию необычных поствакцинальных реакций. Ультразвуковые параметры фетометрии, уровень трофобластического b1-гликопротеина, a-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови пациенток во всех сравниваемых группах достоверно не различались. Вакцинация женщин против гриппа во II триместре беременности не оказывала негативного влияния на течение как антенатального, так и постнатального развития ребенка. Скрининг-мониторинг развития плода показал отсутствие прямого тератогенного влияния субъединичной моновалентной вакцины в поствакцинальном периоде как на плод, так и трофобласт. Дети, рожденные от вакцинированных против гриппа матерей, имели сопоставимые с группой плацебо параметры физического развития. Кроме того, вакцинация во время беременности не сказалась в последующем на лактации и не изменила длительность грудного вскармливания младенцев. Результаты также показали, что вакцинация беременных против гриппа сопровождалась формированием напряженного пассивного специфического иммунитета у плода. Показатели серопротекции имели достоверно более высокие значения у детей, матери которых во время беременности подверглись вакцинации, по сравнению с непривитыми. В целом результаты исследований показали, что отечественные субъединичные иммуноадъювантные моновалентная и трехвалентная вакцины при вакцинации беременных имеют высокий профиль иммунологической эффективности и клинической безопасности у беременных и полностью отвечают критериям, предъявляемым CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products) [15-19]. Результаты проведенных многочисленных исследований указывают на негативное влияние гриппа на течение и исходы беременности, а также высокую результативность и безопасность вакцинации против гриппа в период беременности. Для снижения смертности и количества осложнений большую роль могут сыграть включение в программу предгравидарной подготовки женщин вакцинации от «сезонных» форм гриппа и проведение вакцинации пациенток против гриппа во время беременности [6, 25, 38].

About the authors

I S Fedotova

Krasnogorsk City Hospital №1

Email: irina0fedotova@gmail.com
143408, Russian Federation, Krasnogorsk, ul. Karbysheva, d. 4

S V Pavlovich

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

1179974, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

N A Malyshev

Infectious Diseases Hospital №1. of the Department of Health of Moscow

125367, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 63

L B Kisteneva

N.F.Gamaleya Federal Research Centre for Epidemiology and Microbiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

123098, Russian Federation, Moscow, ul. Gamalei, d. 18

References

Supplementary files