Chronic endometritis as a result of infectious inflammatory diseases of the uterus


Cite item

Abstract

Chronic endometritis is one of the most urgent problems of modern gynecology. The difficulties of verification, the lack of unity in the understanding of the nature of the inflammatory lesions of the endometrium, a symptomically uneven picture with multiple negative outcomes for reproduction - all this determines the interest in the pathogenesis, diagnosis and treatment of chronic endometritis. The treatment of endometritis, as a form of inflammatory diseases of the pelvic organs, lies in the use of antibiotic therapy. However, the formation of chronic inflammation is associated not so much with the virulence of the organism, but with the features of the immune response of host and the local immunity of the endometrium. This justifies the use in the treatment of immunomodulatory drugs and drugs with proteolytic action, aimed at preventing fibrosis and sclerosis of tissues. One of these drugs is bovhyaluronidase azoximer (Longidaze).

Full Text

Хронический эндометрит (ХЭ), несмотря на кажу- щуюся простоту дефиниции, остается заболева- нием, вызывающим большое число споров и разногласий. Субклиническое воспаление эндометрия в клини- ческой практике значимо не само по себе, а в связи с нару- шением фертильности: среди женщин с гистологически подтвержденным диагнозом бесплодие встречается в 60%, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворе- ния (ЭКО) - в 40-50% наблюдений [1]. В то же время ХЭ не детерминирует репродуктивных нарушений и может стать случайной находкой при обследовании по какому-либо по- воду женщины с нормальной фертильностью. Современное определение ХЭ представляет его как кли- нико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофунк- циональные изменения, нарушающие циклическую био- трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [2]. Но если ведущая роль инфекционного фактора в развитии эндометрита не подвергается сомнению, то вопрос о значении персистенции инфекта в слизистой оболочке в патогенезе ее хронического воспаления остается открытым. Патофизиология воспаления допускает его сохранение при элиминации первичного возбудителя на фоне нарушений баланса провоспалительных и противовоспалительных ком- понентов, мешающего нормальному завершению воспали- тельной реакции. Именно эта воспалительная и иммунная аномалия (ХЭ) становится причиной нарушений функций эндометрия и приводит к негативным клиническим исходам в виде бесплодия и/или невынашивания беременности. Таким образом, понятие эндометрита, обозначающее одну из форм воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) инфекционного происхождения, и по- нятие ХЭ, относящееся скорее к дисфункции эндометрия, чем к его повреждению, следует разделять. Воспалительная дисфункция эндометрия способна существовать вне пер- систирующего повреждения, развиваться в ответ на внеш- нее событие, не связанное с инфекцией, несмотря на то, что переход ее в устойчивое патологическое состояние (ХЭ) чаще ассоциируют с инфекционным повреждением. Согласно современным представлениям, все микроорга- низмы, обнаруживаемые во влагалищно-шеечной экоси- стеме, за исключением лактобактерий и бифидобактерий, могут инициировать развитие эндометрита [3]. Облигат- ные урогенитальные патогены Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis являются несомненной причиной эндометрита и других ВЗОМТ, но в развитии острого вос- палительного заболевания все чаще принимают участие другие микроорганизмы, такие как Mycoplasma genitalium, анаэробы, стрептококки, стафилококки, Escherichia coli и Haemophilus influenzae. С высокой частотой выявляются комбинации разных бактерий, и ряд исследователей счи- тают, что моноинфекции, даже такие как N. gonorrhoeae и C. trachomatis, теряют свою ведущую роль в патогенезе ВЗОМТ [4]. Этиологическая роль M. hominis и Ureaplasma urealyticum в генезе ХЭ также подвергается сомнению, по- скольку эти комменсалы выявляются во влагалище у 30-50% сексуально активных здоровых женщин, и некото- рые авторы рассматривают их только как маркеры присут- ствия в эндометрии другой патогенной микрофлоры [5]. Мнение о превалировании в генезе эндометрита микроб- ных ассоциаций, особенно условно-патогенных аэробных и анаэробных бактерий [6], когда вирулентность состав- ляющих биопленку микроорганизмов и их устойчивость к антибиотикам возрастает, сегодня является наиболее по- пулярным [7]. Наиболее значима полимикробная этиоло- гия при ХЭ, ассоциированном с привычным невынашива- нием беременности. С другой стороны, в течение последнего десятилетия раз- вивается взгляд на ХЭ как на состояние, не обязательно свя- занное с инфекцией. Такая позиция обосновывается ролью воспалительной эндометриальной дисфункции в про- исхождении замершей беременности независимо от ин- фекционного поражения. Действительно, можно согла- ситься с тем, что аномальная воспалительная реакция не- избежно сопровождает потерю беременности, и, с другой стороны, сама запускает каскад расстройств, приводящих к репродуктивным потерям и бесплодию. Следовательно, в отличии от эндометрита как формы ВЗОМТ, в формирова- нии ХЭ акцент смещается с инфекционного фактора на фактор извращенного воспалительного/иммунного (ло- кального или системного) ответа макроорганизма на лю- бое внешнее, а не только инфекционное воздействие. В то же время инфекции способствуют извращению вос- палительной реакции, вызывая серьезные изменения в им- мунитете, которые выражаются в увеличении количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, преобладании Т1-клеточного звена иммунитета над Т2-звеном, росте уровней иммуноглобулинов (Ig) M, IgA, IgG. Инфекты яв- ляются источником постоянного антигенного раздраже- ния, пусковым и поддерживающим механизмом воспали- тельной реакции на фоне несостоятельности факторов местной противоинфекционной защиты [8]. Некоторым микроорганизмам присуще свойство вмешиваться в функ- ции локального иммунитета. Так, микоплазмы выделяют адгезины, экзо- и эндотоксины, гемолизины, нарушая барь- еры местной защиты и способствуя колонизации нижних и верхних отделов мочеполового тракта другими бакте- риями [9-13]. Разнообразные свойства таксономических групп микроорганизмов важны не только ввиду развития патологического воспаления, но и с позиций нарушений гомеостаза репродуктивных органов. В настоящее время изучение микробиома человека в контексте развития тех или иных болезней, в том числе нарушений репродуктив- ного здоровья, проходит только лишь этап накопления зна- ний [14]. И микроорганизмы, и сам эндометрий несут равнознач- ную нагрузку в патогенезе ХЭ. Произойдет ли пенетрация микробных агентов в слизистую оболочку тела матки, разо- вьется ли воспалительная реакция, завершится ли она или приобретет аномальный хронический характер, опреде- ляет не только вирулентность микроорганизма, но и со- стояние иммунной системы хозяина, которое, в свою оче- редь, связано с генетическими детерминантами и совокуп- ностью ранее перенесенных событий [15]. Безусловно, именно от иммунной системы зависит формирование ХЭ - постинфекционного воспалительного синдрома, ги- стохимически ассоциированного с образованием в макро- фагах и нейтрофилах эндометрия особых белковых ком- плексов (инфламмасом) и сопровождающегося гиперпро- дукцией провоспалительных цитокинов, которые поддер- живают воспалительный процесс после элиминации возбу- дителя. Инфламмасомы играют важную роль в системе врожденного иммунитета; они образуются в макрофагах и нейтрофилах и приводят к запуску воспалительной реак- ции при контакте клетки с микроорганизмами [16]. Дока- зано, что инфламмасомы не всегда разрушаются после эли- минации возбудителя и могут поддерживать асептическое воспаление путем стимуляции продукции каспазы и провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (ИЛ)-1b и ИЛ-18. Механизмы врожденной противомикробной резистент- ности поддерживают эффекторы иммунной системы - Toll-like-рецепторы (TLRs) [17-19]. Микробные агенты, свя- зываясь с TLRs, активируют клетки макрофагально-моно- цитарного ряда, продуцирующие провоспалительные ци- токины, которые обеспечивают врожденный иммунный ответ, направленный на ликвидацию бактерий и вирусов [19]. Доказана экспрессия TLRs в половых путях [18], и счи- тается, что иммунные реакции против патогенов в эндометрии осуществляются благодаря активации TLRs 2, 3, 4 и 9-го типов. Кроме TLRs, в реакциях врожденного иммуни- тета участвуют другие эффекторы иммунной системы: де- фензины, секреторные ингибиторы протеазы лейкоцитов, зависимые от гормональных колебаний [18]. Активация TLRs и других эффекторов иммунной системы ведет к экс- прессии большого количества генов хемокинов и провос- палительных цитокинов, которые участвуют в защите орга- низма от бактериальных и вирусных инфекций, осуществ- ляют связь между иммунной, эндокринной, кроветворной системами и регуляцию единой защитной реакции [18]. В условиях персистенции микроорганизма факторы врож- денного иммунитета поддерживают воспалительный ста- тус. Вероятно, генетическая предрасположенность к гипер- экспрессии факторов врожденного иммунитета может стать одной из причин сохранения воспалительной реак- ции после элиминации инфекционного возбудителя. Таким образом, персистенция микроорганизма и/или особенности локальной иммунной защиты становятся ос- новой развития каскада вторичных повреждений, в резуль- тате чего не завершается воспалительная реакция, не про- исходит регенерации ткани и возникает выраженный кле- точный дисбаланс. Среди типичных проявлений этого дис- баланса называют: увеличение содержания клеток-килле- ров (CD56+, CD16+); снижение Т-супрессоров (CD8+); из- менение соотношения между провоспалительными и регу- ляторными цитокинами; повышение HLA-DR+; возраста- ние титров IgM, IgA, IgG. Повышенные уровни ИЛ-1 и ИЛ-6 связывают с экспрессией стероидной сульфатазы, что влияет на биологическую активность эстрогенов в эндо- метрии и вызывает нарушение пролиферации и нормаль- ной циклической трансформации ткани. Сложность ситуации заключается в том, что для нормаль- ной репродукции воспаление является необходимым ком- понентом, обеспечивающим пролиферацию эндометрия и имплантацию. Так, маточные натуральные киллеры (NK) клеточной популяции лимфоцитов (CD56bright и CD16dim) в норме обнаруживаются и в эндометрии вне ге- стации, и в децидуальной ткани. По-видимому, NK-клетки играют существенную роль в наступлении беременности, хотя точные их функции остаются неизвестными [20]. Из- менение числа или нарушение функций NK-клеток могут играть роль в ранней потере беременности. Иммуногисто- химический анализ демонстрировал повышенную плотность CD56bright CD16 - NK-клеток в средней секреторной фазе эндометриального цикла у женщин, страдающих идиопатическим привычным невынашиванием беремен- ности [21, 22]. Следовательно, при ХЭ речь идет не о суще- ствовании воспаления как таковом, а о нарушении баланса воспалительных и противовоспалительных факторов в со- отнесении с фазами менструального цикла и репродуктив- ными нарушениями, т.е. о дисфункции эндометрия. Но длительно существующее дисфункциональное со- стояние неминуемо приводит орган к структурным изме- нениям. Эндометриальная дисфункция, обусловленная вос- палением, сопровождается расстройствами сосудистого гомеостаза и репаративных процессов в матке. Изменение баланса вазоконстрикторных и вазодилататорных проста- гландинов создает дефицит эндотелинов, ухудшает вазо- констрикцию, увеличивает содержание в эндометрии ок- сида азота - мощного вазодилататора, антиагреганта, вы- свобождающегося из эндотелия сосудов, наконец, усили- вает ангиогенез, увеличивая плотность сосудов эндомет- рия. Возникают нарушения микроциркуляции, активизи- руются экссудация и отложение фибрина в строме эндо- метрия. На фоне депрессии локальной фибринолитиче- ской активности усиление ангиогенеза провоцирует ги- перплазию соединительной ткани и образование фиброз- ных сращений. В итоге создается основа для формирова- ния структурных изменений эндометрия - дистрофиче- ских, гиперпластических (чаще очаговых) или склеротиче- ских процессов. В реализации последних принимает уча- стие патологическое распределение коллагенов 1, 3 и 4-го типа, отражающее перестройку компонентов экстрацел- люлярного матрикса и их регуляторов при повреждении эндометрия у женщин с ХЭ. Триггером аналогичных с мальных нарушений, в норме определяемым триадой «лим- фоцит - макрофаг - фибробласт», является непосред- ственно очаг воспаленного эндометрия [23]. Клинико-диагностические особенности Клинические признаки ХЭ отражают процессы, про- исходящие в эндометрии, хотя симптоматика обычно скудна. Нарушения менструального цикла бывают пред- ставлены пред-, пост- и межменструальными кровяными выделениями (чаще кровомазаньем) [24]. Возможны тяже- лые менструальные кровотечения, часто в сопровождении дисменореи, однако ряд авторов не находит ассоциации ХЭ с тазовой болью или аномальными маточными крово- течениями [25]. Интенсивность воспаления не связана с возрастом пациенток или длительностью существования симптомов [24], но само наличие ХЭ более вероятно у жен- щин с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), и ВЗОМТ в анамнезе [24]. Диагностика ХЭ не является самоцелью и проводится ис- ключительно в тех ситуациях, когда существуют клиниче- ски значимые признаки эндометриальной дисфункции: идиопатическое бесплодие, привычное невынашивание, повторные неудачи ЭКО или симптомы, снижающие каче- ство жизни. Для подтверждения диагноза рекомендуют вы- полнять ультразвуковое исследование (УЗИ) органов ма- лого таза с допплерометрией сосудов матки; гистероско- пию и гистологическое исследование эндометрия в позд- ней пролиферативной фазе менструального цикла; микро- биологическое исследование; ряд иммуногистохимиче- ских исследований. К эхографическим признакам ХЭ относят: истончение М-эха и изменение структуры эндометрия; неровность ли- нии смыкания; расширение полости матки за счет жид- костного содержимого, визуализацию пузырьков газа в по- лости матки; диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне миометрия. Эффективность УЗИ в диагностике ХЭ остается предметом дискуссий, варьируя в суждениях исследователей от бесспорной достоверности до сомнительной ценности, побуждающей к дифференци- рованному применению метода [26, 27]. Измерение толщины эндометрия имеет значение не столько в диагностике ХЭ, сколько в определении прогноза фертильности, особенно в контексте программ вспомога- тельных репродуктивных технологий. Так, плохой прогноз по наступлению беременности устанавливается при ве- личине переднезаднего размера М-эхо менее 8 мм в период окна имплантации [5, 28, 29]. Структура эндометрия оцени- вается с той же целью: при толщине эндометрия в секре- торную фазу цикла менее 8, но более 7 мм, при его нор- мальной структуре и в отсутствие допплерометрических признаков ишемии миометрия и эндометрия прогноз на- ступления беременности определяется как благоприятный [30, 31]. Допплерометрия также направлена не на диагно- стику ХЭ, а на установление оптимальных условий для зача- тия в программах вспомогательных репродуктивных тех- нологий, хотя сами критерии оптимального эндометри- ального кровотока вызывают множество разногласий [32-35]. Очевидно, противоречивость мнений объясняется отсутствием обстоятельных данных об особенностях сосу- дистого кровотока матки при ХЭ, но задача определить эти особенности даже не ставится ввиду отсутствия четких ди- агностических критериев самого ХЭ. Прямая визуализация признаков ХЭ выполняется во время жидкостной минигистероскопии, она позволяет установить признаки воспаления и структурные наруше- ния эндометрия, включая характерные микрополипы и внутриматочные сращения. На «золотой стандарт» диагно- стики ХЭ претендует гистологическое исследование био- птата эндометрия, но незавершенность представлений о биологической основе и этиопатогенезе ХЭ мешают иден- тифицировать морфологические критерии заболевания. К тому же не существует единообразного подхода к спосо- бам забора биопсийного материала [25], а интерпретация гистологических срезов бывает слишком субъективна [36]. Критериями морфологической диагностики ХЭ являются: воспалительные инфильтраты, состоящие преимуще ственно из лимфоидных элементов, расположенные чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно; оча- говые инфильтраты имеют вид «лимфоидных фолликулов» и располагаются не только в базальном, но и во всех отде- лах функционального слоя, в состав их входят также лейко- циты и гистиоциты; наличие плазматических клеток; оча- говый фиброз стромы, возникающий при длительном течении хронического воспаления, иногда захватывающий обширные участки; склеротические изменения стенок спи- ральных артерий эндометрия. Но и эти, казалось бы, усто- явшиеся признаки оспариваются. В частности, плазматиче- ские клетки обнаруживаются не только при ХЭ, но и при бессимптомном течении инфекций, а также у фертильных здоровых женщин; вместе с тем плазматические клетки вы- являются при гормонально опосредованных внутриматоч- ных нарушениях, ассоциированных с изменениями желе- зистой архитектоники на фоне ановуляции, или пристро- мальном распаде [37, 38]. В дополнение к морфологиче- скому исследованию возможно проведение иммуногисто- химической оценки эндометрия [22, 39], но и оно не позво- ляет убедительно ставить диагноз ХЭ. Таким образом, единого подхода к диагностике ХЭ не су- ществует, и даже морфологическое исследование имеет ряд ограничений, не позволяющих использовать его как «золотой стандарт» верификации заболевания [40]. И по- скольку сам диагноз ХЭ не определяет тактику ведения больных, которая выстраивается в зависимости от характе- ристик репродуктивных нарушений, клинической кар- тины, наличия инфекционного поражения и других факто- ров, его установление может проводиться на основе клини- ческих и лабораторных данных без гистологического под- тверждения. Морфология Различия в морфологической трактовке ХЭ обусловлены наличием вариантов, которые определяются особенно- стями общей и тканевой реактивности, этиологическим фактором, продолжительностью заболевания, наличием обострений и степенью их выраженности. Длительное течение ХЭ приводит к формированию вторичных морфо- функциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархи- тектоники ткани и развитием ее ишемии. Расстройства эн- дометриальных функций сопровождаются нарушением иммунного барьера, что предрасполагает к рецидивам ин- фекционного поражения с участием условно-патогенной микрофлоры влагалищно-шеечной экосистемы. Проблемы Значение инфекции в персистенции хронического вос- паления эндометрия часто оспаривается, и аргументом в этой дискуссии выступают свидетельства стерильности эн- дометрия у больных с подтвержденным ХЭ. Действительно, несомненная роль инфекционного фактора в этиологии эндометрита отнюдь не означает его присутствия при хро- ническом воспалительном процессе. Однако предрасполо- женность таких пациенток к инфекционным рецидивам и малосимптомное течение эндометрита обосновывают точку зрения на проведение антибактериальной терапии при малейших признаках обострения или даже при нали- чии условно-патогенной микрофлоры во влагалищном от- деляемом, создающей потенциал этих обострений. При возникновении сомнений в целесообразности назначения антибиотиков клиницисту стоит задаться вопросом, что именно он собирается лечить: антибиотики являются сред- ством терапии инфекционных заболеваний, в числе кото- рых не только ВЗОМТ, но и вагинальные инфекции. С дру- гой стороны, ХЭ, бесплодие, привычное невынашивание беременности в отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции антибиотикотерапии не подлежат [41]. Поэтому, помимо антибиотикотерапии, комплексная программа лечения ХЭ и связанных с ним расстройств предусматривает коррекцию иммунных нарушений и про- филактику структурных изменений эндометрия, главным образом, дистрофических и склеротических процессов [42, 43]. Тактика При подозрении на инфекционную инвазию или высо- ком ее риске больным ХЭ следует назначать антибиотики согласно принципам лечения ВЗОМТ. Среди факторов, об- условливающих целесообразность (необходимость) при- менения антибиотиков у больных ХЭ рассматривают тра- диционные факторы риска ВЗОМТ: большое число или ча- стая смена половых партнеров, наличие ИППП в анамнезе у пациентки или ее полового партнера, инструментальные вмешательства на матке, способные приводить к наруше- нию цервикального барьера, прерывание беременности, внутриматочное введение контрацептива, гистеросаль- пингография, ЭКО [44]. Антимикробная терапия ВЗОМТ всегда является эмпирической, поскольку идентификация микробного агента сложна, микробиологическое исследо- вание зачастую некорректно, а на его выполнение требу- ется время [8, 45, 46]. Лекарственные средства, применяе- мые у больных ХЭ, должны иметь широкий спектр дей- ствия и быть эффективными против N. gonorrhoeae и C. tra- chomatis, (отрицательный результат рутинного исследова- ния не исключает наличие этих облигатных патогенов в верхних отделах репродуктивного тракта), одновременно назначаются препараты с активностью против анаэробной инфекции. Лечение должно быть начато, как только по- ставлен предположительный диагноз ВЗОМТ, потому что профилактика долгосрочных последствий зависит от ран- него введения антибиотиков. Поскольку изолированный эндометрит протекает без выраженной клинической симп- томатики, его лечение обычно проводится амбулаторно с использованием пероральных лекарственных средств. До- казано, что у женщин с ВЗОМТ легкой или умеренной сте- пени пероральные антибиотики имеют эффективность, сходную с таковой у парентеральных препаратов, но дли- тельность курсового лечения должна составлять 2 нед, как в амбулаторных, так в стационарных условиях. Дифферен- цированный подход к выбору антимикробной терапии до- пустим при выявлении этиологически значимых инфектов в микробных ассоциациях [47] у больных, не имеющих клинических признаков ВЗОМТ и получающих антибиоти- котерапию по другим причинам. За последние годы в комплексе лечебных мероприятий при ХЭ существенно возрос удельный вес использования методов терапии, повышающих неспецифическую рези- стентность организма и нормализующих деятельность им- мунной системы. Как только вектор течения заболевания меняется с инфекционного поражения на формирование стойкой воспалительной реакции, встает вопрос о смене лечебного направления с антибиотикотерапии в сторону иммуномодуляторов, препаратов, улучшающих трофику эндометрия, физиотерапевтических факторов [48-50]. Но эту смену не надо воспринимать буквально, как последова- тельность действий, предполагающих окончание одного этапа перед началом другого. Формирование патологиче- ской воспалительной реакции необходимо предупреждать в самом начале ее развития, еще во время антибиотикоте- рапии, что одновременно призвано улучшить результат применения антибактериальных или противовирусных средств. Уже при инициации антибиотикотерапии встает вопрос об обеспечении ее максимальной доступности. Любой очаг повреждения, в том числе инфекционного, ограничивается в пределах здоровых тканей с помощью отложения фиб- рина в процессе локальной воспалительной реакции. Ме- ханизм развития продуктивной фазы воспаления связан со стимуляцией фибробластов продуктами деструкции соеди- нительной ткани и цитокинами, синтезируемыми макро- фагами. Фиброзирование: пути решения проблемы Фиброз является универсальным процессом, основу ко- торого составляет накопление протеинов внеклеточного матрикса и уплотнение соединительной ткани с формированием рубцовых изменений, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления, в то время как скле- роз представляет собой замену паренхимы органов плот- ной соединительной тканью, сопровождающееся гибелью функциональных элементов. Отложение фибрина связано с двумя неблагоприятными последствиями. Во-первых, попытка организма ограни- чить очаг воспаления, понятная с позиций предотвраще- ния распространения инфекции за его пределы, ухудшает доступ лекарственных средств и снижает их эффектив- ность. Во-вторых, при наличии повторных эпизодов воспа- ления и его хроническом течении, фиброзирование ведет к гемодинамическим нарушениям и морфологическим из- менениям стромы с нарушением функции эндометрия. По- этому подавление фибринообразования является одной из первоочередных задач терапии ХЭ. Наиболее распространенным способом воздействия на соединительную ткань с целью предупреждения ее гипер- плазии является деполимеризация внеклеточного мат- рикса ферментами типа гиалуронидазы. Гиалуронидаза расщепляет основной компонент межу- точного вещества соединительной ткани, гиалуроновую кислоту - мукополисахарид, в состав которого входят аце- тилглюкозамин и глюкуроновая кислота, и который яв- ляется цементирующим веществом соединительной ткани. Под действием гиалуронидазы гиалуроновая кислота рас- падается до глюкозамина и глюкуровой кислоты с одновре- менным уменьшением ее вязкости. При этом увеличи- ваются тканевая и сосудистая проницаемость, облегчается диффузия жидкостей в межтканевом пространстве. К сожалению, терапевтический эффект ферментных препаратов невысок из-за их нестабильности и быстрого разрушения в биологических средах, пирогенности, ток- сичности при парентеральном введении и антигенной чу- жеродности организму. Задача стабилизации фермента и улучшения его фармакологических характеристик была решена путем создания препарата Лонгидаза® - конъюгата гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем, благо- даря чему гиалуронидаза приобрела пролонгированную термостабильную форму, устойчивую к денатурации и дей- ствию ингибиторов. При этом фармакологический носи- тель обладает собственной биологической активностью, выступая как иммуномодулятор, детоксикант, антиокси- дант с умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Лонгидаза®: терапевтические возможности и эффективность Лекарственное средство бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза®) проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (по- вышает или снижает, в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (ИЛ-1 и ФНО-α), повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Как ферментный препарат, Лонгидаза® решает сразу две важные для лечения ХЭ задачи: улучшает прони- цаемость тканей для антибиотиков и предотвращает избы- точное отложение фибрина с исходом в склероз ткани [1, 51]. В совокупности с биологически активным носителем азоксимером бовгиалуронидаза становится полифункцио- нальным лекарственным средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиб- роза (но не склероза!) ткани [52]. Экспериментальные докли- нические испытания Лонгидазы продемонстрировали от- сутствие антигенных свойств, аллергизирующего, эмбрио- токсического, тератогенного и канцерогенного действия. Лонгидаза® выпускается в двух лекарственных формах - лиофилизате для приготовления раствора для инъекций, содержащем 3000 МЕ и ректальных/вагинальных суппози- ториях - 3000 МЕ, широко применяющихся в амбулатор- ной практике. Препарат назначается по 3000 МЕ внутри- мышечно 1 раз в 3 дня курсом 5-10 инъекций, а в форме ректальных или вагинальных суппозиториев - по 1 суппо- зиторию через 2 дня общим курсом 10 введений. При не- обходимости назначается поддерживающая терапия. Клинические исследования эффективности Лонгидазы продемонстрировали ее существенный лечебный потен- циал при ХЭ. При сравнении результатов лечения больных ХЭ в период инфекционного обострения с помощью анти- бактериальной терапии или комплексной терапии, вклю- чающей Лонгидазу, микробный пейзаж цервикального ка- нала и полости матки достоверно отличался, характеризуя лучший микробиологический исход у больных, получив- ших комплексную терапию [53]. В другом сравнительном исследовании применение Лонгидазы в комплексной тера- пии ХЭ, сопровождающегося образованием внутриматоч- ных сращений, были получены результаты, свидетель- ствующие о высокой противоспаечной эффективности ле- карственного средства при использовании его после раз- рушения внутриматочных синехий [54]. Приведенные данные расширяют возможности терапии ХЭ и ассоциированных с ним заболеваний и репродуктив- ных нарушений. Пристальное внимание к хроническому воспалению не должно оставаться чисто теоретическим интересом. То обстоятельство, что у иммуномодулирующей и ферментной терапии нет убедительной доказательной базы, не оправдывает бездейственного наблюдения за фор- мированием хронического воспаления и его пагубных по- следствий. Многие вопросы, касающиеся ХЭ, далеки от раз- решения, и накопление информации должно происходить не только в области теоретических исследований, но и в практической деятельности клиницистов, конечно, при условии применения зарегистрированных лекарственных средств. Лонгидаза® является лекарственным средством, прошедшим весь необходимый набор доклинических и клинических исследований и получившим регистрацию и Международное непатентованное название (МНН) Все- мирной организации здравоохранения. Безопасность и до- казанная эффективность Лонгидазы позволяют шире ис- пользовать этот препарат при лечении внутриматочной патологии, ассоциированной с воспалением.
×

About the authors

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ms.smith.ivk@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

N S Zemlina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

T N Rashidov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Унанян А.Л., Коссович Ю.М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии. Лечащий врач. 2012; 11: 35-40.
  2. Шуршалина А.В. Оптимизация тактики ведения пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза //Гинекология. 2012; 14 (2).
  3. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Аникина Т.А. Альтернативный подход к лечению больных с хроническим неспецифическим эндометритом. РМЖ. Мать и дитя. 2013; 14: 751-6.
  4. Haggerty C.L. Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease. Cur Opin Infect Dis 2008; 21 (1): 65-9.
  5. Kumbak B, Erden H.F, Tosun S et al. Outcome of assisted reproduction treatmentin patients with endometrial thickness less then 7 mm. Reprod Biomed Online 2009; 18 (1): 79-84.
  6. Глухова Е.В., Шаховская И.Н. Микробиологическая характеристика биотопов репродуктивного тракта при эндометрите. Тольяттинский мед. консилиум. 2011; 1-2: 38-44.
  7. Бухарин О.В., Черкасов С.В., Сгибнев А.В. и др. Характеристика микроэкологических нарушений при эндометрите. Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009; 4: 93-6.
  8. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: современные подходы к терапии//Consilium Medicum. 2009; 11 (6): 36-8.
  9. Aslim B, Kilic E. Some probiotic properties of vaginal lactobacilli isolated from healthy women. Jpn J Infect Dis 2006; 59 (4): 249-53.
  10. Dimitonova S.P, Danova S.T, Serkedjieva J.P et al. Antimicrobial activity and protective properties of vaginal lactobacilli from healthy Bulgarian women. Anaerobe 2007; 13 (5-6): 178-84.
  11. Garg K.B, Ganguli I, Das R et al. Spectrum of Lactobacillus species present in healthy vagina of Indian women. Indian J Med Res 2009; 129 (6): 652-7.
  12. Martin R, Suarez J.E. Biosynthesis and degradation of H2O2 by vaginal lactobacilli. Appl Environ Microbiol 2010; 76 (2): 400-5.
  13. Tamrakar R, Yamada T, Furuta I et al. Association between Lactobacillus species and bacterilvaginosis - related bacteri, and bacterial vaginosis scores in pregnant Japanese women. ВМС Infect Dis 2007; 7: 128.
  14. Aagaard K, Petrosino J, Keitel W et al. The Human Microbiome Project strategy for comprehensive sampling of the human microbiome and why it matters. J FASEB J 2013; 27 (3): 1012-22.
  15. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хронический эндометрит - субклиническое воспалительное заболевание органов малого таза//Гинекология. 2014; 1: 104-9.
  16. Amsler L, Malouli D, De Filippi V. The inflammasome as a target of modulation by DNA viruses. Future Virol Author manuscript; available in PMC Jun 18, 2014.
  17. Aflatoonian R, Fazeli A. Toll - like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression. J Reprod Immunol 2008; 77: 7-13.
  18. Hirata T, Osuga Y, Hamasakia K et al. Expression of toll - like receptors 2, 3, 4, and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle. J Reprod Immunol 2007; 74 (1-2): 53-60.
  19. Horne A.W, Stock S.J, King A.E. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract. Reproduction 2008; 135: 739-49.
  20. Le Bouteiller P, Tabiasco J. Killers become builders during pregnancy. Nat Med 2006; 12: 991-2.
  21. Quenby S, Farquharson R. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2006; 13: 24-8.
  22. Tuckerman E, Larid S.M, Prakash A, Li T.C. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2007; 8: 2208-13.
  23. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2). Сиб. мед. журн. 2008; 83 (8): 5-9.
  24. Smith M, Hagerty K.A, Skipper B et al. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007. Int J Gynecol Pathol 2010; 29 (1): 44-50.
  25. Pitsos M, Skurnick J, Heller D. Association of pathologic diagnoses with clinical findings in chronic endometritis. J Reprod Med 2009; 54 (6): 373-7.
  26. Killick S.R. Ultrasound and the receptivity of the endometrium. Reprod Biomed Online 2007; 15 (1): 63-7.
  27. Caserta L, Labriola D, Torella M et al. The use of transvaginal ultra - sound following voluntary interruption f pregnancy to reduce complications due to incomplete curettage. Minerva Ginecol 2008; 60 (1): 7-13.
  28. Merce L.T, Barco M.J, Bau S et al. Are endometrial parameters by threedimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome? Fertil Steril 2008; 89 (1): 111-7.
  29. Senturk L.M, Erel C.T. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Obstet Gynecol Int 2009; 397079.
  30. Озерская И.А., Агеева М.И., Заева В.В. Комплексное ультразвуковое исследование матки у женщин после неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения. Ультразвук. функц. диагностика. 2006; 6: 41-50.
  31. Kasius A, Smit J.G, Torrance H.L et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systemstic review and metaanalysis. Hum Reprod Update 2014; 20 (4): 530-41.
  32. Wang L, Qiao J, Li R et al. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicting pregnancy outcome of IVF - ET cycles. Reprod Bio lEndocrinol 2010; 8: 122.
  33. Germeyer A, von Wolff M, Jauckus J et al. Changes in cell proliferation, but not in vascularisation are characteristic for human endometrium in different reproductive failures - a pilot study. Reprod Biol Endocrinol 2010; 21 (21): 67.
  34. Ng E.H, Chan C.C, Tang O.S et al. Factors affecting endometrial and subendometrial blood flow measured by three - dimensional power Doppler ultrasound during IVF treatment. Hum Repord 2006; 21 (4): 1062-9.
  35. Ng E.N, Chan C.C, Tang O.S et al. The role of endometrial blood flow measured by three - dimensional power Doppler ultrasound in the prediction of pregnancy during in vitro fertilization treatment. Eur J Obsted Gynecol Repord Biol 2007; 135 (1): 8-16.
  36. Mc Cluggage W.G. My approach to the interpretation of endometrial biopsies and curettings. J Clin Pathol 2006; 59 (8): 801-12.
  37. Adegboyega P.A, Pei Y, Mc Larty J. Relationship between eosinofhils and chronic endometritis. Hum Pathol 2010; 41 (1): 33-7.
  38. Gilmore H, Fleischhacker D, Hecht J.L. Diagnosis of chronic endometritis in biopsies with stromal breakdown. Hum Pathol 2007; 38 (4): 581-4.
  39. Giordano G. Value of immunohistochemistry in uterine pathology: common and rare diagnostic dilemmas. Pathol Res Pract 2009; 205 (10): 663-76.
  40. Vicetti Miguel R.D, Chivukula M, Krishnamurti U et al. Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research. Pathol Res Pract 2011; 207 (11): 680-5.
  41. Toth B, Würfel W, Bohlmann M.K et al. Recurrent Miscarriage: Diagnostic and Therapeutic Procedures. Guideline of the DGGG (S1-Level, AWMF Registry No. 015/050, December 2013).Geburtshilfe Frauenheilkd 2015; 75 (11): 1117-29.
  42. Серов В.Н., Коган Е.А., Силантьева В.С. и др. Комплексное лечение хронического эндометрита: клинико - морфологическое обоснование использования физиотерапии. Акушерство и гинекология. 2006; 3: 46-50.
  43. Серов В.Н. Физические методы предгестационной подготовки эндометрия: синдромально - патогенетический подход. Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 2007; 2: 21-6.
  44. Гомберг М.А. Ведение пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза: обзор Европейского руководства Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми полоым путем (IUSTI)//Гинекология. 2013; 15 (6): 46-9.
  45. Тапильская Н.И. Применение вильпрофена у пациенток с бесплодием и привычным невынашиванием беременности на этапе предгравидарной подготовки. Трудный пациент. 2010; 1-2: 27-30.
  46. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
  47. Алимова О.А. Клинико - морфологическая характеристика хронического эндометрита различной этиологии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Челябинск, 2011.
  48. Боровкова Л.В., Колобова С.О. Влияние препарата иммуновит на состояние клеточного иммунитета при невынашивании беременности инфекционного генеза. Медицинский альманах. 2010; 2: 174-6.
  49. Дубницкая Л.В. Хронический эндометрит: возможности диагностики и лечения//Consilium Medicum. 2007; 9 (6): 25-8.
  50. Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В. Применение препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия. Акушерство и гинекология. 2007; 5: 95-8.
  51. Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В. Возможности применения препарата Лонгидаза в комплексной терапии патологических изменений эндометрия. Рус. мед. журн. 2008; 9: 24-9.
  52. Петрович Е.А., Колесов А.А., Манухин И.Б. Безопасность и эффективность препарата «Лонгидаза» 3000 МЕ при лечении больных, страдающих спаечным процессом в малом тазу. Иммунология. 2006; 2: 124-6.
  53. Трошина Н.А., Долгушин И.И., Долгушина В.Ф. и др. Микробиологическая эффективность препарата на основе гиалуронидазы у пациенток с хроническим эндометритом и миомой матки//Гинекология. 2015; 17 (6): 42-5.
  54. Царькова М.А., Семенцова Н.А. Новый подход к комплексной терапии патологии эндометрия//Гинекология. 2015; 16 (5): 110-3.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies