Chronic endometritis as a result of infectious inflammatory diseases of the uterus

Full Text

Хронический эндометрит (ХЭ), несмотря на кажу- щуюся простоту дефиниции, остается заболева- нием, вызывающим большое число споров и разногласий. Субклиническое воспаление эндометрия в клини- ческой практике значимо не само по себе, а в связи с нару- шением фертильности: среди женщин с гистологически подтвержденным диагнозом бесплодие встречается в 60%, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворе- ния (ЭКО) - в 40-50% наблюдений [1]. В то же время ХЭ не детерминирует репродуктивных нарушений и может стать случайной находкой при обследовании по какому-либо по- воду женщины с нормальной фертильностью. Современное определение ХЭ представляет его как кли- нико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофунк- циональные изменения, нарушающие циклическую био- трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [2]. Но если ведущая роль инфекционного фактора в развитии эндометрита не подвергается сомнению, то вопрос о значении персистенции инфекта в слизистой оболочке в патогенезе ее хронического воспаления остается открытым. Патофизиология воспаления допускает его сохранение при элиминации первичного возбудителя на фоне нарушений баланса провоспалительных и противовоспалительных ком- понентов, мешающего нормальному завершению воспали- тельной реакции. Именно эта воспалительная и иммунная аномалия (ХЭ) становится причиной нарушений функций эндометрия и приводит к негативным клиническим исходам в виде бесплодия и/или невынашивания беременности. Таким образом, понятие эндометрита, обозначающее одну из форм воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) инфекционного происхождения, и по- нятие ХЭ, относящееся скорее к дисфункции эндометрия, чем к его повреждению, следует разделять. Воспалительная дисфункция эндометрия способна существовать вне пер- систирующего повреждения, развиваться в ответ на внеш- нее событие, не связанное с инфекцией, несмотря на то, что переход ее в устойчивое патологическое состояние (ХЭ) чаще ассоциируют с инфекционным повреждением. Согласно современным представлениям, все микроорга- низмы, обнаруживаемые во влагалищно-шеечной экоси- стеме, за исключением лактобактерий и бифидобактерий, могут инициировать развитие эндометрита [3]. Облигат- ные урогенитальные патогены Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis являются несомненной причиной эндометрита и других ВЗОМТ, но в развитии острого вос- палительного заболевания все чаще принимают участие другие микроорганизмы, такие как Mycoplasma genitalium, анаэробы, стрептококки, стафилококки, Escherichia coli и Haemophilus influenzae. С высокой частотой выявляются комбинации разных бактерий, и ряд исследователей счи- тают, что моноинфекции, даже такие как N. gonorrhoeae и C. trachomatis, теряют свою ведущую роль в патогенезе ВЗОМТ [4]. Этиологическая роль M. hominis и Ureaplasma urealyticum в генезе ХЭ также подвергается сомнению, по- скольку эти комменсалы выявляются во влагалище у 30-50% сексуально активных здоровых женщин, и некото- рые авторы рассматривают их только как маркеры присут- ствия в эндометрии другой патогенной микрофлоры [5]. Мнение о превалировании в генезе эндометрита микроб- ных ассоциаций, особенно условно-патогенных аэробных и анаэробных бактерий [6], когда вирулентность состав- ляющих биопленку микроорганизмов и их устойчивость к антибиотикам возрастает, сегодня является наиболее по- пулярным [7]. Наиболее значима полимикробная этиоло- гия при ХЭ, ассоциированном с привычным невынашива- нием беременности. С другой стороны, в течение последнего десятилетия раз- вивается взгляд на ХЭ как на состояние, не обязательно свя- занное с инфекцией. Такая позиция обосновывается ролью воспалительной эндометриальной дисфункции в про- исхождении замершей беременности независимо от ин- фекционного поражения. Действительно, можно согла- ситься с тем, что аномальная воспалительная реакция не- избежно сопровождает потерю беременности, и, с другой стороны, сама запускает каскад расстройств, приводящих к репродуктивным потерям и бесплодию. Следовательно, в отличии от эндометрита как формы ВЗОМТ, в формирова- нии ХЭ акцент смещается с инфекционного фактора на фактор извращенного воспалительного/иммунного (ло- кального или системного) ответа макроорганизма на лю- бое внешнее, а не только инфекционное воздействие. В то же время инфекции способствуют извращению вос- палительной реакции, вызывая серьезные изменения в им- мунитете, которые выражаются в увеличении количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, преобладании Т1-клеточного звена иммунитета над Т2-звеном, росте уровней иммуноглобулинов (Ig) M, IgA, IgG. Инфекты яв- ляются источником постоянного антигенного раздраже- ния, пусковым и поддерживающим механизмом воспали- тельной реакции на фоне несостоятельности факторов местной противоинфекционной защиты [8]. Некоторым микроорганизмам присуще свойство вмешиваться в функ- ции локального иммунитета. Так, микоплазмы выделяют адгезины, экзо- и эндотоксины, гемолизины, нарушая барь- еры местной защиты и способствуя колонизации нижних и верхних отделов мочеполового тракта другими бакте- риями [9-13]. Разнообразные свойства таксономических групп микроорганизмов важны не только ввиду развития патологического воспаления, но и с позиций нарушений гомеостаза репродуктивных органов. В настоящее время изучение микробиома человека в контексте развития тех или иных болезней, в том числе нарушений репродуктив- ного здоровья, проходит только лишь этап накопления зна- ний [14]. И микроорганизмы, и сам эндометрий несут равнознач- ную нагрузку в патогенезе ХЭ. Произойдет ли пенетрация микробных агентов в слизистую оболочку тела матки, разо- вьется ли воспалительная реакция, завершится ли она или приобретет аномальный хронический характер, опреде- ляет не только вирулентность микроорганизма, но и со- стояние иммунной системы хозяина, которое, в свою оче- редь, связано с генетическими детерминантами и совокуп- ностью ранее перенесенных событий [15]. Безусловно, именно от иммунной системы зависит формирование ХЭ - постинфекционного воспалительного синдрома, ги- стохимически ассоциированного с образованием в макро- фагах и нейтрофилах эндометрия особых белковых ком- плексов (инфламмасом) и сопровождающегося гиперпро- дукцией провоспалительных цитокинов, которые поддер- живают воспалительный процесс после элиминации возбу- дителя. Инфламмасомы играют важную роль в системе врожденного иммунитета; они образуются в макрофагах и нейтрофилах и приводят к запуску воспалительной реак- ции при контакте клетки с микроорганизмами [16]. Дока- зано, что инфламмасомы не всегда разрушаются после эли- минации возбудителя и могут поддерживать асептическое воспаление путем стимуляции продукции каспазы и провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (ИЛ)-1b и ИЛ-18. Механизмы врожденной противомикробной резистент- ности поддерживают эффекторы иммунной системы - Toll-like-рецепторы (TLRs) [17-19]. Микробные агенты, свя- зываясь с TLRs, активируют клетки макрофагально-моно- цитарного ряда, продуцирующие провоспалительные ци- токины, которые обеспечивают врожденный иммунный ответ, направленный на ликвидацию бактерий и вирусов [19]. Доказана экспрессия TLRs в половых путях [18], и счи- тается, что иммунные реакции против патогенов в эндометрии осуществляются благодаря активации TLRs 2, 3, 4 и 9-го типов. Кроме TLRs, в реакциях врожденного иммуни- тета участвуют другие эффекторы иммунной системы: де- фензины, секреторные ингибиторы протеазы лейкоцитов, зависимые от гормональных колебаний [18]. Активация TLRs и других эффекторов иммунной системы ведет к экс- прессии большого количества генов хемокинов и провос- палительных цитокинов, которые участвуют в защите орга- низма от бактериальных и вирусных инфекций, осуществ- ляют связь между иммунной, эндокринной, кроветворной системами и регуляцию единой защитной реакции [18]. В условиях персистенции микроорганизма факторы врож- денного иммунитета поддерживают воспалительный ста- тус. Вероятно, генетическая предрасположенность к гипер- экспрессии факторов врожденного иммунитета может стать одной из причин сохранения воспалительной реак- ции после элиминации инфекционного возбудителя. Таким образом, персистенция микроорганизма и/или особенности локальной иммунной защиты становятся ос- новой развития каскада вторичных повреждений, в резуль- тате чего не завершается воспалительная реакция, не про- исходит регенерации ткани и возникает выраженный кле- точный дисбаланс. Среди типичных проявлений этого дис- баланса называют: увеличение содержания клеток-килле- ров (CD56+, CD16+); снижение Т-супрессоров (CD8+); из- менение соотношения между провоспалительными и регу- ляторными цитокинами; повышение HLA-DR+; возраста- ние титров IgM, IgA, IgG. Повышенные уровни ИЛ-1 и ИЛ-6 связывают с экспрессией стероидной сульфатазы, что влияет на биологическую активность эстрогенов в эндо- метрии и вызывает нарушение пролиферации и нормаль- ной циклической трансформации ткани. Сложность ситуации заключается в том, что для нормаль- ной репродукции воспаление является необходимым ком- понентом, обеспечивающим пролиферацию эндометрия и имплантацию. Так, маточные натуральные киллеры (NK) клеточной популяции лимфоцитов (CD56bright и CD16dim) в норме обнаруживаются и в эндометрии вне ге- стации, и в децидуальной ткани. По-видимому, NK-клетки играют существенную роль в наступлении беременности, хотя точные их функции остаются неизвестными [20]. Из- менение числа или нарушение функций NK-клеток могут играть роль в ранней потере беременности. Иммуногисто- химический анализ демонстрировал повышенную плотность CD56bright CD16 - NK-клеток в средней секреторной фазе эндометриального цикла у женщин, страдающих идиопатическим привычным невынашиванием беремен- ности [21, 22]. Следовательно, при ХЭ речь идет не о суще- ствовании воспаления как таковом, а о нарушении баланса воспалительных и противовоспалительных факторов в со- отнесении с фазами менструального цикла и репродуктив- ными нарушениями, т.е. о дисфункции эндометрия. Но длительно существующее дисфункциональное со- стояние неминуемо приводит орган к структурным изме- нениям. Эндометриальная дисфункция, обусловленная вос- палением, сопровождается расстройствами сосудистого гомеостаза и репаративных процессов в матке. Изменение баланса вазоконстрикторных и вазодилататорных проста- гландинов создает дефицит эндотелинов, ухудшает вазо- констрикцию, увеличивает содержание в эндометрии ок- сида азота - мощного вазодилататора, антиагреганта, вы- свобождающегося из эндотелия сосудов, наконец, усили- вает ангиогенез, увеличивая плотность сосудов эндомет- рия. Возникают нарушения микроциркуляции, активизи- руются экссудация и отложение фибрина в строме эндо- метрия. На фоне депрессии локальной фибринолитиче- ской активности усиление ангиогенеза провоцирует ги- перплазию соединительной ткани и образование фиброз- ных сращений. В итоге создается основа для формирова- ния структурных изменений эндометрия - дистрофиче- ских, гиперпластических (чаще очаговых) или склеротиче- ских процессов. В реализации последних принимает уча- стие патологическое распределение коллагенов 1, 3 и 4-го типа, отражающее перестройку компонентов экстрацел- люлярного матрикса и их регуляторов при повреждении эндометрия у женщин с ХЭ. Триггером аналогичных с мальных нарушений, в норме определяемым триадой «лим- фоцит - макрофаг - фибробласт», является непосред- ственно очаг воспаленного эндометрия [23]. Клинико-диагностические особенности Клинические признаки ХЭ отражают процессы, про- исходящие в эндометрии, хотя симптоматика обычно скудна. Нарушения менструального цикла бывают пред- ставлены пред-, пост- и межменструальными кровяными выделениями (чаще кровомазаньем) [24]. Возможны тяже- лые менструальные кровотечения, часто в сопровождении дисменореи, однако ряд авторов не находит ассоциации ХЭ с тазовой болью или аномальными маточными крово- течениями [25]. Интенсивность воспаления не связана с возрастом пациенток или длительностью существования симптомов [24], но само наличие ХЭ более вероятно у жен- щин с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), и ВЗОМТ в анамнезе [24]. Диагностика ХЭ не является самоцелью и проводится ис- ключительно в тех ситуациях, когда существуют клиниче- ски значимые признаки эндометриальной дисфункции: идиопатическое бесплодие, привычное невынашивание, повторные неудачи ЭКО или симптомы, снижающие каче- ство жизни. Для подтверждения диагноза рекомендуют вы- полнять ультразвуковое исследование (УЗИ) органов ма- лого таза с допплерометрией сосудов матки; гистероско- пию и гистологическое исследование эндометрия в позд- ней пролиферативной фазе менструального цикла; микро- биологическое исследование; ряд иммуногистохимиче- ских исследований. К эхографическим признакам ХЭ относят: истончение М-эха и изменение структуры эндометрия; неровность ли- нии смыкания; расширение полости матки за счет жид- костного содержимого, визуализацию пузырьков газа в по- лости матки; диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне миометрия. Эффективность УЗИ в диагностике ХЭ остается предметом дискуссий, варьируя в суждениях исследователей от бесспорной достоверности до сомнительной ценности, побуждающей к дифференци- рованному применению метода [26, 27]. Измерение толщины эндометрия имеет значение не столько в диагностике ХЭ, сколько в определении прогноза фертильности, особенно в контексте программ вспомога- тельных репродуктивных технологий. Так, плохой прогноз по наступлению беременности устанавливается при ве- личине переднезаднего размера М-эхо менее 8 мм в период окна имплантации [5, 28, 29]. Структура эндометрия оцени- вается с той же целью: при толщине эндометрия в секре- торную фазу цикла менее 8, но более 7 мм, при его нор- мальной структуре и в отсутствие допплерометрических признаков ишемии миометрия и эндометрия прогноз на- ступления беременности определяется как благоприятный [30, 31]. Допплерометрия также направлена не на диагно- стику ХЭ, а на установление оптимальных условий для зача- тия в программах вспомогательных репродуктивных тех- нологий, хотя сами критерии оптимального эндометри- ального кровотока вызывают множество разногласий [32-35]. Очевидно, противоречивость мнений объясняется отсутствием обстоятельных данных об особенностях сосу- дистого кровотока матки при ХЭ, но задача определить эти особенности даже не ставится ввиду отсутствия четких ди- агностических критериев самого ХЭ. Прямая визуализация признаков ХЭ выполняется во время жидкостной минигистероскопии, она позволяет установить признаки воспаления и структурные наруше- ния эндометрия, включая характерные микрополипы и внутриматочные сращения. На «золотой стандарт» диагно- стики ХЭ претендует гистологическое исследование био- птата эндометрия, но незавершенность представлений о биологической основе и этиопатогенезе ХЭ мешают иден- тифицировать морфологические критерии заболевания. К тому же не существует единообразного подхода к спосо- бам забора биопсийного материала [25], а интерпретация гистологических срезов бывает слишком субъективна [36]. Критериями морфологической диагностики ХЭ являются: воспалительные инфильтраты, состоящие преимуще ственно из лимфоидных элементов, расположенные чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно; оча- говые инфильтраты имеют вид «лимфоидных фолликулов» и располагаются не только в базальном, но и во всех отде- лах функционального слоя, в состав их входят также лейко- циты и гистиоциты; наличие плазматических клеток; оча- говый фиброз стромы, возникающий при длительном течении хронического воспаления, иногда захватывающий обширные участки; склеротические изменения стенок спи- ральных артерий эндометрия. Но и эти, казалось бы, усто- явшиеся признаки оспариваются. В частности, плазматиче- ские клетки обнаруживаются не только при ХЭ, но и при бессимптомном течении инфекций, а также у фертильных здоровых женщин; вместе с тем плазматические клетки вы- являются при гормонально опосредованных внутриматоч- ных нарушениях, ассоциированных с изменениями желе- зистой архитектоники на фоне ановуляции, или пристро- мальном распаде [37, 38]. В дополнение к морфологиче- скому исследованию возможно проведение иммуногисто- химической оценки эндометрия [22, 39], но и оно не позво- ляет убедительно ставить диагноз ХЭ. Таким образом, единого подхода к диагностике ХЭ не су- ществует, и даже морфологическое исследование имеет ряд ограничений, не позволяющих использовать его как «золотой стандарт» верификации заболевания [40]. И по- скольку сам диагноз ХЭ не определяет тактику ведения больных, которая выстраивается в зависимости от характе- ристик репродуктивных нарушений, клинической кар- тины, наличия инфекционного поражения и других факто- ров, его установление может проводиться на основе клини- ческих и лабораторных данных без гистологического под- тверждения. Морфология Различия в морфологической трактовке ХЭ обусловлены наличием вариантов, которые определяются особенно- стями общей и тканевой реактивности, этиологическим фактором, продолжительностью заболевания, наличием обострений и степенью их выраженности. Длительное течение ХЭ приводит к формированию вторичных морфо- функциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархи- тектоники ткани и развитием ее ишемии. Расстройства эн- дометриальных функций сопровождаются нарушением иммунного барьера, что предрасполагает к рецидивам ин- фекционного поражения с участием условно-патогенной микрофлоры влагалищно-шеечной экосистемы. Проблемы Значение инфекции в персистенции хронического вос- паления эндометрия часто оспаривается, и аргументом в этой дискуссии выступают свидетельства стерильности эн- дометрия у больных с подтвержденным ХЭ. Действительно, несомненная роль инфекционного фактора в этиологии эндометрита отнюдь не означает его присутствия при хро- ническом воспалительном процессе. Однако предрасполо- женность таких пациенток к инфекционным рецидивам и малосимптомное течение эндометрита обосновывают точку зрения на проведение антибактериальной терапии при малейших признаках обострения или даже при нали- чии условно-патогенной микрофлоры во влагалищном от- деляемом, создающей потенциал этих обострений. При возникновении сомнений в целесообразности назначения антибиотиков клиницисту стоит задаться вопросом, что именно он собирается лечить: антибиотики являются сред- ством терапии инфекционных заболеваний, в числе кото- рых не только ВЗОМТ, но и вагинальные инфекции. С дру- гой стороны, ХЭ, бесплодие, привычное невынашивание беременности в отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции антибиотикотерапии не подлежат [41]. Поэтому, помимо антибиотикотерапии, комплексная программа лечения ХЭ и связанных с ним расстройств предусматривает коррекцию иммунных нарушений и про- филактику структурных изменений эндометрия, главным образом, дистрофических и склеротических процессов [42, 43]. Тактика При подозрении на инфекционную инвазию или высо- ком ее риске больным ХЭ следует назначать антибиотики согласно принципам лечения ВЗОМТ. Среди факторов, об- условливающих целесообразность (необходимость) при- менения антибиотиков у больных ХЭ рассматривают тра- диционные факторы риска ВЗОМТ: большое число или ча- стая смена половых партнеров, наличие ИППП в анамнезе у пациентки или ее полового партнера, инструментальные вмешательства на матке, способные приводить к наруше- нию цервикального барьера, прерывание беременности, внутриматочное введение контрацептива, гистеросаль- пингография, ЭКО [44]. Антимикробная терапия ВЗОМТ всегда является эмпирической, поскольку идентификация микробного агента сложна, микробиологическое исследо- вание зачастую некорректно, а на его выполнение требу- ется время [8, 45, 46]. Лекарственные средства, применяе- мые у больных ХЭ, должны иметь широкий спектр дей- ствия и быть эффективными против N. gonorrhoeae и C. tra- chomatis, (отрицательный результат рутинного исследова- ния не исключает наличие этих облигатных патогенов в верхних отделах репродуктивного тракта), одновременно назначаются препараты с активностью против анаэробной инфекции. Лечение должно быть начато, как только по- ставлен предположительный диагноз ВЗОМТ, потому что профилактика долгосрочных последствий зависит от ран- него введения антибиотиков. Поскольку изолированный эндометрит протекает без выраженной клинической симп- томатики, его лечение обычно проводится амбулаторно с использованием пероральных лекарственных средств. До- казано, что у женщин с ВЗОМТ легкой или умеренной сте- пени пероральные антибиотики имеют эффективность, сходную с таковой у парентеральных препаратов, но дли- тельность курсового лечения должна составлять 2 нед, как в амбулаторных, так в стационарных условиях. Дифферен- цированный подход к выбору антимикробной терапии до- пустим при выявлении этиологически значимых инфектов в микробных ассоциациях [47] у больных, не имеющих клинических признаков ВЗОМТ и получающих антибиоти- котерапию по другим причинам. За последние годы в комплексе лечебных мероприятий при ХЭ существенно возрос удельный вес использования методов терапии, повышающих неспецифическую рези- стентность организма и нормализующих деятельность им- мунной системы. Как только вектор течения заболевания меняется с инфекционного поражения на формирование стойкой воспалительной реакции, встает вопрос о смене лечебного направления с антибиотикотерапии в сторону иммуномодуляторов, препаратов, улучшающих трофику эндометрия, физиотерапевтических факторов [48-50]. Но эту смену не надо воспринимать буквально, как последова- тельность действий, предполагающих окончание одного этапа перед началом другого. Формирование патологиче- ской воспалительной реакции необходимо предупреждать в самом начале ее развития, еще во время антибиотикоте- рапии, что одновременно призвано улучшить результат применения антибактериальных или противовирусных средств. Уже при инициации антибиотикотерапии встает вопрос об обеспечении ее максимальной доступности. Любой очаг повреждения, в том числе инфекционного, ограничивается в пределах здоровых тканей с помощью отложения фиб- рина в процессе локальной воспалительной реакции. Ме- ханизм развития продуктивной фазы воспаления связан со стимуляцией фибробластов продуктами деструкции соеди- нительной ткани и цитокинами, синтезируемыми макро- фагами. Фиброзирование: пути решения проблемы Фиброз является универсальным процессом, основу ко- торого составляет накопление протеинов внеклеточного матрикса и уплотнение соединительной ткани с формированием рубцовых изменений, возникающее, как правило, в результате хронического воспаления, в то время как скле- роз представляет собой замену паренхимы органов плот- ной соединительной тканью, сопровождающееся гибелью функциональных элементов. Отложение фибрина связано с двумя неблагоприятными последствиями. Во-первых, попытка организма ограни- чить очаг воспаления, понятная с позиций предотвраще- ния распространения инфекции за его пределы, ухудшает доступ лекарственных средств и снижает их эффектив- ность. Во-вторых, при наличии повторных эпизодов воспа- ления и его хроническом течении, фиброзирование ведет к гемодинамическим нарушениям и морфологическим из- менениям стромы с нарушением функции эндометрия. По- этому подавление фибринообразования является одной из первоочередных задач терапии ХЭ. Наиболее распространенным способом воздействия на соединительную ткань с целью предупреждения ее гипер- плазии является деполимеризация внеклеточного мат- рикса ферментами типа гиалуронидазы. Гиалуронидаза расщепляет основной компонент межу- точного вещества соединительной ткани, гиалуроновую кислоту - мукополисахарид, в состав которого входят аце- тилглюкозамин и глюкуроновая кислота, и который яв- ляется цементирующим веществом соединительной ткани. Под действием гиалуронидазы гиалуроновая кислота рас- падается до глюкозамина и глюкуровой кислоты с одновре- менным уменьшением ее вязкости. При этом увеличи- ваются тканевая и сосудистая проницаемость, облегчается диффузия жидкостей в межтканевом пространстве. К сожалению, терапевтический эффект ферментных препаратов невысок из-за их нестабильности и быстрого разрушения в биологических средах, пирогенности, ток- сичности при парентеральном введении и антигенной чу- жеродности организму. Задача стабилизации фермента и улучшения его фармакологических характеристик была решена путем создания препарата Лонгидаза® - конъюгата гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем, благо- даря чему гиалуронидаза приобрела пролонгированную термостабильную форму, устойчивую к денатурации и дей- ствию ингибиторов. При этом фармакологический носи- тель обладает собственной биологической активностью, выступая как иммуномодулятор, детоксикант, антиокси- дант с умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Лонгидаза®: терапевтические возможности и эффективность Лекарственное средство бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза®) проявляет противофиброзные свойства, ослабляет течение острой фазы воспаления, регулирует (по- вышает или снижает, в зависимости от исходного уровня) синтез медиаторов воспаления (ИЛ-1 и ФНО-α), повышает гуморальный иммунный ответ и резистентность организма к инфекции. Как ферментный препарат, Лонгидаза® решает сразу две важные для лечения ХЭ задачи: улучшает прони- цаемость тканей для антибиотиков и предотвращает избы- точное отложение фибрина с исходом в склероз ткани [1, 51]. В совокупности с биологически активным носителем азоксимером бовгиалуронидаза становится полифункцио- нальным лекарственным средством, способным подавлять острую фазу воспаления, предотвращать реактивный рост соединительной ткани и вызывать обратное развитие фиб- роза (но не склероза!) ткани [52]. Экспериментальные докли- нические испытания Лонгидазы продемонстрировали от- сутствие антигенных свойств, аллергизирующего, эмбрио- токсического, тератогенного и канцерогенного действия. Лонгидаза® выпускается в двух лекарственных формах - лиофилизате для приготовления раствора для инъекций, содержащем 3000 МЕ и ректальных/вагинальных суппози- ториях - 3000 МЕ, широко применяющихся в амбулатор- ной практике. Препарат назначается по 3000 МЕ внутри- мышечно 1 раз в 3 дня курсом 5-10 инъекций, а в форме ректальных или вагинальных суппозиториев - по 1 суппо- зиторию через 2 дня общим курсом 10 введений. При не- обходимости назначается поддерживающая терапия. Клинические исследования эффективности Лонгидазы продемонстрировали ее существенный лечебный потен- циал при ХЭ. При сравнении результатов лечения больных ХЭ в период инфекционного обострения с помощью анти- бактериальной терапии или комплексной терапии, вклю- чающей Лонгидазу, микробный пейзаж цервикального ка- нала и полости матки достоверно отличался, характеризуя лучший микробиологический исход у больных, получив- ших комплексную терапию [53]. В другом сравнительном исследовании применение Лонгидазы в комплексной тера- пии ХЭ, сопровождающегося образованием внутриматоч- ных сращений, были получены результаты, свидетель- ствующие о высокой противоспаечной эффективности ле- карственного средства при использовании его после раз- рушения внутриматочных синехий [54]. Приведенные данные расширяют возможности терапии ХЭ и ассоциированных с ним заболеваний и репродуктив- ных нарушений. Пристальное внимание к хроническому воспалению не должно оставаться чисто теоретическим интересом. То обстоятельство, что у иммуномодулирующей и ферментной терапии нет убедительной доказательной базы, не оправдывает бездейственного наблюдения за фор- мированием хронического воспаления и его пагубных по- следствий. Многие вопросы, касающиеся ХЭ, далеки от раз- решения, и накопление информации должно происходить не только в области теоретических исследований, но и в практической деятельности клиницистов, конечно, при условии применения зарегистрированных лекарственных средств. Лонгидаза® является лекарственным средством, прошедшим весь необходимый набор доклинических и клинических исследований и получившим регистрацию и Международное непатентованное название (МНН) Все- мирной организации здравоохранения. Безопасность и до- казанная эффективность Лонгидазы позволяют шире ис- пользовать этот препарат при лечении внутриматочной патологии, ассоциированной с воспалением.

About the authors

I V Kuznetsova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ms.smith.ivk@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

N S Zemlina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

T N Rashidov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files