Obstetric aspects of hemolytic disease of the newborn with ABO-isoimmunization

Full Text

Введение

Один из вариантов нарушений иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом – несовместимость по группе крови, резус-фактору или другим редким факторам крови, и при наличии определенных условий она приводит к развитию гемолитической болезни (ГБ) плода и/или новорожденного (ГБП/Н) [1].

В последние годы одной из основных причин анемии и гипербилирубинемии новорожденных является ГБН вследствие несовместимости по системе АВО, встречаемость которой значительно выше (89,6%), чем по резус-конфликту (10,4%), она может развиться при первой беременности [2]. АВО-изоиммунизация встречается в 15–20% случаев всех беременностей в мире, как правило, в этом случае ГБП/Н протекает в легкой и среднетяжелой форме, в то же время у негроидного и азиатского населения значительно чаще выявляются тяжелые формы заболевания [2, 3]. Степень выраженности клинических проявлений ГБП/Н зависит от показателей материнских анти-А и анти-В алло-антител, плотности АВO-антигенов на эритроцитах плода и новорожденных, а также других факторов [1, 4, 5].

В настоящее время существует определенная позиция согласно клиническому протоколу «Нормальная беременность», где сказано, что «не рекомендовано рутинно направлять беременную пациентку на определение антител к группе крови 0(I)» [6]. Доказательная база предикции ГБП по системе АВО отсутствует [6], в то же время необходимо еще на антенатальном этапе определить группу беременных высокого риска, у которых возможно развитие ГБП/Н вследствие АВО-изоиммунизации. Именно у этой когорты беременных своевременное обследование и правильная маршрутизация позволят снизить заболеваемость и значительно смягчить течение заболевания у новорожденного.

Цель исследования – установить прогностически неблагоприятные акушерские предикторы у матерей, новорожденные которых имели ГБП по системе АВО.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное одномоментное поперечное исследование на базе КГБУЗ «Алтайский краевой клинический перинатальный центр» (г. Барнаул) в 2021 г., которое включало обследование 40 пар «новорожденный-мать». При этом в основную группу вошли 17 новорожденных с подтвержденным диагнозом ГБ по системе АВО и их матери, в контрольную группу включили 23 новорожденных, не имеющих ГБ по системе АВО, и их матери. Критерии исключения из обеих групп: наличие врожденных пороков развития плода и новорожденного, тяжелая экстрагенитальная патология матери, резус-изоиммунизация, многоплодная беременность, информированный отказ от участия в исследовании.

Изучена медицинская документация, которая включала оценку ведения пациенток, результатов обследования, состояния новорожденных на основании изучения историй родов и новорожденных, индивидуальных карт беременных и родильниц, включающих полный комплекс общеклинического, лабораторного, функциональных методов исследования. Обследование новорожденных проводилось по итогам оценки морфофункционального состояния, лабораторного и функциональных методов. Диагностика ГБН осуществлялась на основании клинических данных (степень окрашивания кожных покровов), результатов иммунологического обследования, определения прямой пробы Кумбса, лабораторного обследования (биохимический и клинический анализ крови). Выявление антиэритроцитарных антител (гелевый тест) проводилось методом агглютинация в геле, для этого использовалась венозная кровь (сыворотка – 0,5 мл).

Все пациентки сопоставимы по месту родоразрешения, экстрагенитальной и гинекологической патологии.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся с применением пакета прикладных программ Statistica 7.0 (StatSoft Inc., США), статистического процессора IBM SPSS 21. Относительные величины представлены в виде процентных долей с учетом их стандартных отклонений (р±σр%). Оценка значимости представленных величин проводилась с использованием построения таблиц сопряженности 2×2. При сумме всех частот в таблице меньше 20 и/или при наличии ожидаемых частот менее 5 использовался точный двусторонний критерий Фишера. В случае если сумма частот составила более 20, применялся критерий Хи-квадрат (χ²) с поправкой Йейтса на непрерывность. Проверка на тип распределения осуществлялась с использованием теста Шапиро–Уилка. Количественные признаки X, имеющие нормальное распределение, представлены в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение; не имеющие нормального распределения – в виде медианы (Мe), минимального (min) и максимального (maх) значения. Сравнение количественных признаков, прошедших проверку на соответствие нормального распределения между собой, проводилось с применением двухвыборочного t-теста. При отсутствии признаков нормального распределения использовалось сравнение групп по критерию Манна–Уитни. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05. Проводилась оценка относительного риска (ОР) на основании двухвходовых таблиц (по общепринятой формуле).

Результаты

Новорожденные основной группы в 88,2% случаев имели А(II) группу крови, по 1 (11,8%) ребенку – В(III) и АВ(IV). При оценке состояния новорожденных основной группы выявлено, что ГБ легкой степени выявлена в 58,8±4,2% случаев, средней степени тяжести – в 41,2±5,2%. Все новорожденные с легкой формой имели желтушную форму ГБ. У детей с ГБ средней степени тяжести в 11,8% случаев была анемическая форма, в 29,4% – желтушная.

При этом больше чем у 1/2 (64,7±6,2%) новорожденных ГБ развилась в первые 6 ч жизни, а у остальных (35,3%) – в первые 18–36 ч.

При определении билирубина в пуповинной крови новорожденных основной группы показатель составил 55,1±12,2 мкмоль/л, на 3-и сутки уровень общего билирубина крови детей – 198,8±42,2 мкмоль/л. Все новорожденные основной группы в качестве лечения получали консервативную терапию. Выписаны домой на 4-е сутки 2 (11,8%) детей, переведены на 2-й этап выхаживания новорожденных – 15 (88,2%). В контрольной группе 95,7% новорожденных выписаны домой и лишь 4,3% переведены на 2-й этап (р=0,01).

В группе беременных с диагностированной ГБН 94,1% женщин имели 0(I) группу крови, при этом в контрольной группе таких пациенток было только 8,7% (р=0,001). Вторая группа крови А(II) чаще выявлялась у женщин контрольной группы (43,5%), в основной группе – лишь у 5,9% (р=0,001). В контрольной группе 34,8% пациенток имели В(III) группу, 13,0% женщин – АВ(IV); р=0,01.

Возраст матерей основной группы составил 31,6±3,1 года, во 2-й подгруппе – 24,0±2,2 (р<0,05). Первобеременных женщин в основной группе было 3 (17,6%), повторнобеременных – 82,3%, в контрольной группе первобеременных выявлено 21,7%, повторно – 78,3% (р>0,05). В среднем в основной группе у пациенток было 3,4 беременности (Ме 3,4; min1, max9), родов – 2,4 (Ме 2,4; min1, max9), в контрольной группе – 2,9 (min1, max5), родов – 2,2 (min1, max4), без значимых различий (р>0,05).

Репродуктивные потери при расчете на общее количество беременностей у женщин основной группы выявлены в 1,8 раза чаще, чем в контрольной группе (38,6 и 20,9% соответственно; р=0,003). Как показано на рис. 1, среди репродуктивных потерь в основной группе в 4,0 раза чаще встречалось самопроизвольное прерывание беременности до 22 нед (р=0,001), при этом частота медицинских абортов в сравниваемых группах не различалась (р>0,05).

 

Рис. 1. Репродуктивные потери у женщин сравниваемых групп (%). / Fig. 1. Reproductive loss in women of the groups compared (%).

 

Анализ особенностей течения беременности показал, что острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) выявлена у более чем 1/2 (58,8%) женщин основной группы, при этом 70,0% этих пациенток перенесли ОРВИ в I триместре. В контрольной группе лишь в 34,8% (р=0,01) случаев отмечена ОРВИ во время беременности, и 37,5% пациенток перенесли данное заболевание в I триместре. Кровотечения во время беременности как проявление угрожающего самопроизвольного выкидыша установлены у 17,6% женщин основной группы, при этом в контрольной группе подобных проявлений не было (р<0,05). Плацентарная недостаточность выявлена у 100,0% пациенток основной группы, в контрольной группе – лишь в 43,5% случаев (р=0,001). Вместе с тем четко прослеживается инфекционный генез данного осложнения беременности, так как практически все беременные (75,5%) основной группы имели тот или иной острый инфекционный процесс во время беременности, а некоторые – с периодическими рецидивами. Так, у женщин основной группы в 16,7% случаев выявлен острый бронхит и фарингит; бессимптомная бактериурия – в 23,5%, острый пиелонефрит – у 23,5% пациенток. Ротовирусная инфекция обнаружена в 5,9% случаев, впрочем, как и острая герпетическая инфекция (5,9%). Вероятнее всего, плацентарная недостаточность, обусловленная инфекционным процессом, увеличивает фетоматеринскую трансфузию и является одним из условий АВО-изоиммунизации и развития ГБН.

При анализе зависимости тяжести ГБН от титра антител матери выявлено, что высокие титры иммунных антител (1:1024) практически с одинаковой частотой имели пациентки как с легкой, так и средней степенью тяжести ГБН (20,0 и 14,3% соответственно; р=1,000); табл. 1.

 

Таблица 1. Степень тяжести ГБП в зависимости от титра иммунных антител матери / Table 1. Severity of hemolytic disease of the fetus (HDF) depending on the maternal antibody titers
Титр анти-А-антител в крови матери	ГБН (n=17), абс. (%)
	легкой степени тяжести (n=10)	средней степени тяжести (n=7)
1:128	1 (10,0)	1 (14,3)
1:256	5 (50,0)	2 (28,6)
1:512	3 (30,0)	2 (28,6)
1:1024	2 (20,0)	1 (14,3)
Примечание: р>0,05 – различия между сравниваемыми группами статистически не значимы.

 

Следовательно, согласно приведенным данным (см. табл. 1), отсутствует взаимосвязь между уровнем анти-А-антител в крови матери и степенью тяжести ГБ у новорожденных. Полученные результаты согласуются с данными литературы [5].

При оценке относительного риска развития ГБН в зависимости от различных факторов показано, что острое респираторное вирусное заболевание увеличивает риск в 2,96 раза (ОР 2,96; 95% доверительный интервал ДИ – 2,26–3,53; p=0,0001), острый инфекционный процесс или обострение хронического процесса вне зависимости от локализации, но преимущественно бактериальной природы – в 3,9 раза (ОР 3,86; 95% ДИ 3,16–4,53; p=0,0001). Самопроизвольное прерывание беременности до 22 нед в анамнезе увеличивает риск развития ГБН у женщин с 0(I) группой крови в 6,2 раза (ОР 6,18; 95% ДИ 5,96–7,16; p=0,0001).

Обсуждение

Согласно существующим нормативным документам [6] рутинно всех беременных с 0(I) группой крови на определение иммунных антител направлять не рекомендуется. Необходимо выделить пациенток группы высокого риска по развитию ГБН вследствие несовместимости по АВО. К группе высокого риска можно отнести женщин, имеющих 0(I) группу крови, у которых в анамнезе были случаи рождения детей с ГБ, репродуктивные потери (самопроизвольное прерывание беременности), во время настоящей беременности перенесли острый инфекционный процесс (вирусной или бактериальной этиологии). Пациенток группы высокого риска необходимо в 36 нед направить на определение иммунных антител анти-А и анти-В. При выявлении иммунных антител требуется отразить данные в медицинской документации и своевременно предоставить неонатологам. Лечения во время беременности ГБП/Н при АВО-изоиммунизации не существует.

Заключение

Таким образом, на антенатальном этапе наблюдения необходимо выделить беременных высокого риска по развитию ГБН по системе АВО, у этой когорты пациенток своевременно провести обследование на выявление иммунных антител (в 36 нед) и составить план маршрутизации, что позволит снизить заболеваемость и значительно смягчить течение заболевания у новорожденного.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Iuliia A. Dudareva

Altai State Medical University

Author for correspondence.
Email: iuliadudareva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9233-7545

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Barnaul

Valentina A. Gureva

Altai State Medical University

Email: iuliadudareva@yandex.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Barnaul

Natalia Iu. Rucheikina

Altai State Medical University

Email: iuliadudareva@yandex.ru

Student

Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files