Клинические эффекты ресвератрола (обзор литературы)

Полный текст

В связи с достижениями науки и здравоохранения и ростом продолжительности жизни число женщин старше 50 лет в ближайшие годы будет прогрессивно увеличиваться, а их возрастающая социальная включен- ность обусловит стремление не только к хорошему само- чувствию, но и поддержанию красоты и активного образа жизни. Последние обстоятельства накрепко связывают важнейшие задачи в ведении таких пациенток: повышение качества жизни за счет устранения неприятных симпто- мов, связанных с неизбежным возрастным дефицитом эстрогенов, с одной стороны, поддержание красоты в анти- возрастных программах совместно с косметологами и про- филактика состояний, угрожающих жизни и долголетию, - с другой. Проблема пополнения арсенала новых фармако- логических средств остается, как и прежде, актуальной. Важнейшим при этом является вопрос рационального и комплексного использования официальных соединений, а также поиск новых показаний, способных расширить но- менклатуру лечебных средств на их основе. С этой точки зрения особый интерес представляют биологически актив- ные вещества, обладающие широким перечнем свойств и оказываемых эффектов, которые имеют несколько точек приложения и в которых крайне нуждаются пациентки в этот волнительный и беспокоящий их период менопаузы. Свойства и эффекты ресвератрола Ресвератрол (3,4,5-тригидроксистильбен) - антибактериальный фитоалексин, который относится к классу полифенольных соединений, называемых стильбенами. Ресве- ратрол продуцируется более чем 70 видами растений в от- вет на такие стрессовые воздействия, как механическое по- вреждение, микробная инфекция и ультрафиолетовое из- лучение. Существует две изоформы ресвератрола: транс- ресвератрол и цис-ресвератрол. Наибольшей биологиче- ской активностью и химической стабильностью обладает транс-форма ресвератрола. Ресвератрол содержится в красном вине, фиолетовом ви- ноградном соке, арахисе и др. Регулярным употреблением красного вина, богатого ресвератролом, в начале 1990-х годов многие ученые объясняли феномен «французского парадокса», заключающийся в низкой распространенности сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний во французской популяции, несмотря на традиционно высо- кое содержание в рационе насыщенных жиров [66]. Вместе с тем в вине содержатся относительно небольшие концент- рации ресвератрола, а процессы его экстракции из природных источников требуют больших временных затрат и не позволяют добиться большого количества соединения на выходе. В связи с этим активные исследования его био- логических свойств начались после появления технологии химического синтеза транс-ресвератрола [21]. Открытия последних лет значительно обогатили представления о биологических эффектах ресвератрола, наиболее извест- ными являются фитоэстрогенный, антивозрастной, кар- диопротективный, метаболический, антиоксидантный, нейропротективный, противовоспалительный и онкопро- тективный [6, 19]. Фитоэстрогенные свойства Имея структурное сходство с эстрадиолом, как и другие фитоэстрогены, ресвератрол способен связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), но с существенно мень- шей силой. В зависимости от типа клеток изоформы рецеп- торов (ЭР-a или ЭР-b) и присутствия эндогенных эстроге- нов ресвератрол может проявлять как свойства агониста, так и антагониста ЭР [8, 11, 61]. В отсутствие эстрадиола оба стереоизомера проявляют агонистическую активность, в то время как в присутствии эстрадиола лишь транс-изомер проявляет свойства антагониста [11]. Стереоселективность при связывании изоформ ресвератрола с ЭР определяет более сильную аффинность транс-ресвератрола в сравне- нии с цис-формой. Вместе с тем аффинность ресвератрола к ЭР-b несколько ниже, чем к ЭР-a [8]. В высоких дозах ре- свератрол выступает антагонистом как ЭР-b, так и ЭР-a [43]. Однако клиническое значение эстрогенных/антиэстро- генных эффектов ресвератрола пока до конца не опреде- лено [65]. Антиоксидантный и противовоспалительный эффект Окислительный стресс представляет собой результат дисбаланса между генерацией свободных кислородных радика- лов и антиоксидантными защитными механизмами, а также является неотъемлемым компонентом патогенеза многих заболеваний, в том числе хронических воспалительных, сер- дечно-сосудистых и онкологических. При повреждении кле- ток и тканей свободными оксидными радикалами происхо- дит активация ядерного фактора kВ (NF-kВ), транскрип- ционного фактора, регулирующего транскрипцию разнооб- разных воспалительных генов, кодирующих цитокины и мо- лекулы адгезии. Таким образом, при активации NF-kВ уве- личивается продукция цитокинов, что ведет к избыточной продукции свободных кислородных радикалов и замыка- нию порочного круга между воспалением и оксидативным стрессом [29]. Модулирующее влияние ресвератрола обес- печивается несколькими механизмами. Одним из них яв- ляется уменьшение экспрессии NF-kВ, опосредованно, через активацию сиртуинов [23, 77]. Кроме того, в исследованиях у человека ресвератрол и полифенолы из кожуры винограда повышали содержание Nrf2 - ключевого транскрипцион- ного фактора, контролирующего детоксикационные фер- менты, участвующие в ответе клетки на окислительный стресс и обеспечивающие ее защиту от апоптоза под дей- ствием индукторов окислительного стресса [23]. В исследованиях с человеческими эритроцитами in vitro ресвератрол препятствовал реакциям перекисного окисле- ния липидов [42]. С другой стороны, под влиянием ресве- ратрола увеличивается синтез таких антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза, глутатионперокси- даза и каталаза [57]. Кардиопротективный эффект Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, пожалуй, один из самых известных эффектов ре- свератрола. Неоднократно было доказано модулирующее влияние ресвератрола на развитие разных сердечно-сосу- дистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность. В эксперименте ресвератрол редуциро- вал артериальное давление во многих экспериментальных моделях: спонтанная гипертензия, гипертензия, ассоции- рованная с ожирением, гипертензия, индуцированная мо- нокроталином [3, 7, 13, 17, 41, 58, 63, 72]. В нескольких ис- следованиях применение ресвератрола способствовало образованию меньшей площади очага некроза при ин- фаркте миокарда, индуцированного хирургической трав- мой [14, 37]. Аналогичное уменьшение размера очага ише- мии в мозге наблюдалось и при применении ресвератрола на фоне окклюзии средней мозговой артерии [50]. По- мимо этого, положительное влияние ресвератрола на сер- дечно-сосудистую систему реализуется через улучшение эндотелиальной функции. Одним из механизмов этого влияния является увеличение синтеза оксида азота (NO) и ингибирование его деградации [33]. NO обеспечивает ва- зодилатацию, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелиаль- ным клеткам, оказывает противовоспалительные и анти- оксидантные эффекты, уменьшает агрегацию тромбоци- тов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток [67, 68]. В совокупности эти эффекты препятствуют разви- тию атеросклероза и способствует улучшению сосуди- стого кровотока. Липолитический и гепатопротективный эффект Употребление ресвератрола в исследованиях с экспериментальными животными, получающими высокожировую диету, снижало накопление жира в органах брюшной поло- сти, уменьшало содержание белой жировой ткани и улуч- шало чувствительность тканей к инсулину в сравнении с группой контроля [26, 39, 53]. Помимо этого, ресвератрол стимулирует синтез гликогена в печени, захват глюкозы разными тканями, что свидетельствует о значительном улучшении их чувствительности к инсулину. При сахарном диабете ресвератрол улучшает состояние сосудистого эн- дотелия и оказывает защитное действие в отношении раз- вития диабетической нефро- и нейропатии [30, 31, 60]. По- мимо сосудистых эффектов механизмы положительных эффектов ресвератрола при метаболических нарушениях включают регулирующее влияние на митохондриальную активность, торможение липогенеза, в том числе за счет ингибирования конверсии глюкозы в жиры, и стимулиро- вание процессов липолиза [59]. Ресвератрол оказывает защитный эффект при токсиче- ском повреждении печени [27]. Большое число исследова- ний было посвящено изучению эффективности ресверат- рола при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Механизмами положительного влияния ресверат- рола при НАЖБП является снижение накопления триглице- ридов в печени и уменьшение выраженности инсулинорезистентности. В исследовании in vivo и in vitro ресвератрол ак- тивизировал фосфорилирование АМФ-активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, приводило к снижению экспрессии генов липогенеза, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и морфологических изменений при НАЖБП [53]. Кроме того, при диете, богатой жирами, ре- свератрол способствовал снижению уровней липидов в крови и печени через механизмы up-регуляции экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности и скэвенд- жер-рецептора B 1-го типа, участвующего в захвате липо- протеидов высокой плотности и эфиров холестерина пече- нью [71]. В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о предрасполагающей роли жирового гепатоза в развитии гепатоцеллюлярного рака при хрониче- ских вирусных гепатитах [14]. Повреждение ткани печени и воспалительные реакции при НАЖБП способствуют даль- нейшему прогрессированию патологического процесса и развитию цирротических изменений и рака печени [62]. На экспериментальных моделях была продемонстрирована протективная роль ресвератрола в отношении гепатоцеллю- лярного рака, в основе которой лежит супрессия оксидатив- ного стресса и воспалительного ответа за счет ингибирова- ния провоспалительных цитокинов [10, 40]. Нейропротекция Протективное влияние ресвератрола на нервную ткань опосредуется несколькими механизмами. Одним из них яв- ляется улучшение мозгового кровотока, что было продемон- стрировано в плацебо-контролируемом исследовании с применением ресвератрола у 22 здоровых лиц. В ответ на увеличение активности NO-синтетазы под действием ресве- ратрола повышается NO-зависимая вазодилатация и как следствие - наблюдается усиление церебральной перфузии. Другой механизм нейропротективного действия ресверат- рола обязан его антиоксидантным свойствам. Ресвератрол уменьшал активность перекисного окисления липидов и де- струкцию нервных клеток в ткани головного мозга не только в эксперименте с моделированным токсическим по- вреждением [2], но и при патологической активации оксида- тивных реакций при ожирении [49]. Кроме того, ресверат- рол улучшает моторную координацию [28, 38, 55] и повы- шает скорость обучаемости [45, 47]. Один из нейропротек- тивных механизмов ресвератрола связан с его модулирую- щим эффектом на метаболизм глютамата в мозговой ткани [35]. С защитным влиянием ресвератрола и его дериватов на нейродегенеративные процессы связывают большие на- дежды, и в настоящее время проходит несколько клиниче- ских исследований, оценивающих его эффективность в за- медлении прогрессирования деменции (ClinicalTrials.gov, 2014), в том числе и при болезни Альцгеймера [34]. Онкопротективные свойства Способность ресвератрола оказывать антинеопластическое действие при разных типах онкологических процес- сов явилась предметом изучения в большом числе исследо- ваний. Было установлено несколько механизмов онкопро- тективного действия ресвератрола. К ним относятся фито- эстрогенные эффекты, up-регуляция SIRT1, ингибирование фактором некроза опухоли a - индуцированной NF-kВ-ак- тивности, ингибирование циклооксигеназы-2 и антиокси- дантной активности, стимуляция апоптоза, регуляция про- лиферации и снижение активности процессов ангиогенеза и метастазирования. Антиканцерогенные эффекты ресве- ратрола подтверждены в экспериментах с моделирован- ными раком предстательной железы, некоторыми типами рака молочной железы, печени и желудка [1, 4, 9, 24, 44, 52, 74]. Молекулярные механизмы антиканцерогенного дей- ствия ресвератрола включают ингибирование липогенеза, активацию регенеративных процессов и стимулирование антиоксидантной активности [36]. Воздействие на возрастные изменения в коже Особый интерес исследователей привлекает влияние ресвератрола на процессы старения кожи. В ряде исследова- ний показано, что благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ульт- рафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе [15]. Не меньшее внимание привлекают косметические депигментирующие свойства ресвератрола. Ингибируя экспрессию тирози- назы, ключевого фермента меланогенеза, ресвератрол сни- жает синтез меланина и препятствует гиперпигментации кожи и ее фотостарению [32]. Ресвератрол оказывает дозо- зависимый ингибирующий эффект на эластазу, гиалурони- дазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления, а также с возрастом. Снижение деградации коллагена, эла- стина и гиалуроновой кислоты препятствует возрастным изменениям кожи, сопровождающимся потерей ее эла- стичности, упругости и влажности. Антивозрастные эффекты Продолжительность жизни организма в значительной степени определяется его способностью противостоять стрессовым воздействиям, как метаболическим, так и гено- токсическим. Дефекты в механизмах противодействия ме- таболическим стрессам ведут к повреждению соматиче- ских клеток, а генотоксическим стрессам - к поврежде- ниям генома и нарушению процессов обновления и проли- ферации клеток. В настоящее время продолжается актив- ный поиск генов, регулирующих процессы старения и воз- можных агентов, модулирующих их активность. Ресвератрол на протяжении нескольких лет рассматри- вается как один из возможных антивозрастных агентов. В знаменитом исследовании D.Sinclair и соавт. впервые было установлено положительное влияние ресвератрола на увеличение продолжительности жизни у дрожжей, фруктовых мушек и нематод, подобное исследованию, на- блюдаемому при ограничении калорийности пищи [25]. Предполагалось, что антивозрастное действие ресверат- рола связано с медиированием активности одного из бел- ков семейства сиртуинов (Sirt1) и уменьшением выражен- ности окислительного стресса [54]. Сиртуины относятся к НАД+-зависимым деацетилазам и оказывают защитное дей- ствие при заболеваниях, ассоциированных со старением и обменными нарушениями. Предполагается, что повыше- ние функциональной активности сиртуинов способно по- влиять на продолжительность жизни. Механизм многих благоприятных эффектов ресвератрола реализуется через активацию разных белковых молекул сиртуинов. Стимули- руя сиртуины Sirt3 и Sirt1, ресвератрол оказывает опосре- дованное воздействие на белки семейства FOXO (forkhead box O). Эти белки являются транскрипционными факто- рами, контролирующими экспрессию генов, ответствен- ных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реак- цию на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-ми- шеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения [18]. В последних исследованиях были обнаружены и другие механизмы антивозрастных эффектов ресвератрола. J.Tilstra и соавт. установили, что ингибирование NF-kВ под влиянием ресвератрола замедляет индуцированное по- вреждением ДНК старение у мышей [64]. Полученные дан- ные позволили предположить регулирующее влияние этого транскрипционого фактора в процессах старения человека. Не так давно появились данные о тесной связи- процессов старения нарушением функции митохондрий, обусловленных их морфологическими изменениями и му- тациями в митохондриальной ДНК [51]. При старении ор- ганизма наблюдается нарушение процессов деления мито- хондрий, а также восстановления и аутофагии при их по- вреждении. В недавнем исследовании S.Das и соавт. обнару- жена способность ресвератрола оказывать положительное влияние на процессы деления, репарации и аутофагии ми- тохондрий в кардиомиоцитах [18]. Таким образом, можно предположить, что потенциаль- ное положительное влияние ресвератрола на продолжи- тельность жизни может быть результатом суммирования его многообразных эффектов на разные аспекты здоровья человека. Безопасность ресвератрола Данные многочисленных экспериментальных исследований показали хорошую переносимость ресвератрола и отсутствие токсичных эффектов [5]. Обратимые и невы- раженные гастроинтестинальные проявления (диарея, га- строинтестинальный дискомфорт) отмечены в непродол- жительном исследовании лишь при применении высоких доз (2,5 или 5 г/сут) [20]. Помимо этого, ресвератрол не обладает генотоксичностью даже в высоких дозах до 200 мг/кг массы тела [20, 69]. По данным L.Williams и соавт., ресвератрол в дозе, не превышающей 450 мг/сут, не оказы- вает эмбриотоксических и тератогенных эффектов [70]. Дозы В связи с многообразием положительных эффектов ресвератрола и участием разных механизмов в осуществле- нии лечебно-профилактического воздействия, терапевти- ческая доза зависит от конкретного заболевания. Ориенти- ровочные дозы ресвератрола при разных заболеваниях установлены в экспериментальных исследованиях у живот- ных с дальнейшим определением эквивалентных для чело- века доз, а также на культурах клеток и в исследованиях у человека. Наиболее высокие дозы ресвератрола применя- лись при онкологических процессах. Так, снижение актив- ности пролиферации в опухолевой ткани при колорек- тальном раке наблюдалось на фоне 0,5 и 1,0 г/сут ресверат- рола [46], а уменьшение опухолевых биомаркеров - при применении 2,5 г/сут [12]. Снижение риска развития коло- ректального рака достигалось при применении от 2 до 290 мг/сут [48]. Улучшение эндотелиальной функции и па- раметров поток-опосредованной дилатации плечевой ар- терии установлено при применении ресвератрола в дозе от 30 мг/сут [70]. Использование этой же дозировки на протя- жении не менее 28 дней способствует редукции маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок, внутри- клеточная молекула адгезии 1 и моноцитарный хемотакси- ческий протеин 1) [66]. Доза ресвератрола, обеспечивающая улучшение чувстви- тельности тканей к инсулину, значительно варьировала в экспериментальных исследованиях. Соответствующая рас- четная эквивалентная доза для человека с массой тела 60 кг по этой причине составляет от 10 до 1945 мг/сут. Таким образом, разным терапевтическим задачам соот- ветствуют разные дозы ресвератрола: от нескольких десят- ков миллиграмм до нескольких граммов в сутки. Установленные к настоящему времени многочисленные благоприятные эффекты ресвератрола способствовали его внедрению в клиническую практику. Одним из них является фитоэстрогенно-витаминный комплекс для лечения климактерических расстройств Менорил Плюс. В одной капсуле кроме основного действую- щего вещества - генистеина, обладающего эстрогеноподоб- ным действием, содержатся витамины К и D, а также транс- ресвератрол в дозе 15 мг. Помимо коррекции климактериче- ских проявлений, благодаря присутствию активной формы ресвератрола, комплекс обладает потенциалом как профи- лактического, так и лечебного воздействия на разные со- стояния и заболевания, сопутствующие периоду менопаузы.

Об авторах

Юлия Борисовна Успенская

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИО Женского здоровья НИЦ

Список литературы

Дополнительные файлы