Clinical effects of resveratrol (review of the literature)

Abstract

The review presents the data of world literature on the clinical effects of natural phytoalexin - resveratrol. The mechanisms underlying the antioxidant, cardioprotective, neuroprotective, phytoestrogens, anti-aging, anti-inflammatory, hepatoprotective and metabolic effects of resveratrol are discussed in detail.

Full Text

В связи с достижениями науки и здравоохранения и ростом продолжительности жизни число женщин старше 50 лет в ближайшие годы будет прогрессивно увеличиваться, а их возрастающая социальная включен- ность обусловит стремление не только к хорошему само- чувствию, но и поддержанию красоты и активного образа жизни. Последние обстоятельства накрепко связывают важнейшие задачи в ведении таких пациенток: повышение качества жизни за счет устранения неприятных симпто- мов, связанных с неизбежным возрастным дефицитом эстрогенов, с одной стороны, поддержание красоты в анти- возрастных программах совместно с косметологами и про- филактика состояний, угрожающих жизни и долголетию, - с другой. Проблема пополнения арсенала новых фармако- логических средств остается, как и прежде, актуальной. Важнейшим при этом является вопрос рационального и комплексного использования официальных соединений, а также поиск новых показаний, способных расширить но- менклатуру лечебных средств на их основе. С этой точки зрения особый интерес представляют биологически актив- ные вещества, обладающие широким перечнем свойств и оказываемых эффектов, которые имеют несколько точек приложения и в которых крайне нуждаются пациентки в этот волнительный и беспокоящий их период менопаузы. Свойства и эффекты ресвератрола Ресвератрол (3,4,5-тригидроксистильбен) - антибактериальный фитоалексин, который относится к классу полифенольных соединений, называемых стильбенами. Ресве- ратрол продуцируется более чем 70 видами растений в от- вет на такие стрессовые воздействия, как механическое по- вреждение, микробная инфекция и ультрафиолетовое из- лучение. Существует две изоформы ресвератрола: транс- ресвератрол и цис-ресвератрол. Наибольшей биологиче- ской активностью и химической стабильностью обладает транс-форма ресвератрола. Ресвератрол содержится в красном вине, фиолетовом ви- ноградном соке, арахисе и др. Регулярным употреблением красного вина, богатого ресвератролом, в начале 1990-х годов многие ученые объясняли феномен «французского парадокса», заключающийся в низкой распространенности сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний во французской популяции, несмотря на традиционно высо- кое содержание в рационе насыщенных жиров [66]. Вместе с тем в вине содержатся относительно небольшие концент- рации ресвератрола, а процессы его экстракции из природных источников требуют больших временных затрат и не позволяют добиться большого количества соединения на выходе. В связи с этим активные исследования его био- логических свойств начались после появления технологии химического синтеза транс-ресвератрола [21]. Открытия последних лет значительно обогатили представления о биологических эффектах ресвератрола, наиболее извест- ными являются фитоэстрогенный, антивозрастной, кар- диопротективный, метаболический, антиоксидантный, нейропротективный, противовоспалительный и онкопро- тективный [6, 19]. Фитоэстрогенные свойства Имея структурное сходство с эстрадиолом, как и другие фитоэстрогены, ресвератрол способен связываться с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), но с существенно мень- шей силой. В зависимости от типа клеток изоформы рецеп- торов (ЭР-a или ЭР-b) и присутствия эндогенных эстроге- нов ресвератрол может проявлять как свойства агониста, так и антагониста ЭР [8, 11, 61]. В отсутствие эстрадиола оба стереоизомера проявляют агонистическую активность, в то время как в присутствии эстрадиола лишь транс-изомер проявляет свойства антагониста [11]. Стереоселективность при связывании изоформ ресвератрола с ЭР определяет более сильную аффинность транс-ресвератрола в сравне- нии с цис-формой. Вместе с тем аффинность ресвератрола к ЭР-b несколько ниже, чем к ЭР-a [8]. В высоких дозах ре- свератрол выступает антагонистом как ЭР-b, так и ЭР-a [43]. Однако клиническое значение эстрогенных/антиэстро- генных эффектов ресвератрола пока до конца не опреде- лено [65]. Антиоксидантный и противовоспалительный эффект Окислительный стресс представляет собой результат дисбаланса между генерацией свободных кислородных радика- лов и антиоксидантными защитными механизмами, а также является неотъемлемым компонентом патогенеза многих заболеваний, в том числе хронических воспалительных, сер- дечно-сосудистых и онкологических. При повреждении кле- ток и тканей свободными оксидными радикалами происхо- дит активация ядерного фактора kВ (NF-kВ), транскрип- ционного фактора, регулирующего транскрипцию разнооб- разных воспалительных генов, кодирующих цитокины и мо- лекулы адгезии. Таким образом, при активации NF-kВ уве- личивается продукция цитокинов, что ведет к избыточной продукции свободных кислородных радикалов и замыка- нию порочного круга между воспалением и оксидативным стрессом [29]. Модулирующее влияние ресвератрола обес- печивается несколькими механизмами. Одним из них яв- ляется уменьшение экспрессии NF-kВ, опосредованно, через активацию сиртуинов [23, 77]. Кроме того, в исследованиях у человека ресвератрол и полифенолы из кожуры винограда повышали содержание Nrf2 - ключевого транскрипцион- ного фактора, контролирующего детоксикационные фер- менты, участвующие в ответе клетки на окислительный стресс и обеспечивающие ее защиту от апоптоза под дей- ствием индукторов окислительного стресса [23]. В исследованиях с человеческими эритроцитами in vitro ресвератрол препятствовал реакциям перекисного окисле- ния липидов [42]. С другой стороны, под влиянием ресве- ратрола увеличивается синтез таких антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза, глутатионперокси- даза и каталаза [57]. Кардиопротективный эффект Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, пожалуй, один из самых известных эффектов ре- свератрола. Неоднократно было доказано модулирующее влияние ресвератрола на развитие разных сердечно-сосу- дистых заболеваний, включая атеросклероз, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность. В эксперименте ресвератрол редуциро- вал артериальное давление во многих экспериментальных моделях: спонтанная гипертензия, гипертензия, ассоции- рованная с ожирением, гипертензия, индуцированная мо- нокроталином [3, 7, 13, 17, 41, 58, 63, 72]. В нескольких ис- следованиях применение ресвератрола способствовало образованию меньшей площади очага некроза при ин- фаркте миокарда, индуцированного хирургической трав- мой [14, 37]. Аналогичное уменьшение размера очага ише- мии в мозге наблюдалось и при применении ресвератрола на фоне окклюзии средней мозговой артерии [50]. По- мимо этого, положительное влияние ресвератрола на сер- дечно-сосудистую систему реализуется через улучшение эндотелиальной функции. Одним из механизмов этого влияния является увеличение синтеза оксида азота (NO) и ингибирование его деградации [33]. NO обеспечивает ва- зодилатацию, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелиаль- ным клеткам, оказывает противовоспалительные и анти- оксидантные эффекты, уменьшает агрегацию тромбоци- тов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток [67, 68]. В совокупности эти эффекты препятствуют разви- тию атеросклероза и способствует улучшению сосуди- стого кровотока. Липолитический и гепатопротективный эффект Употребление ресвератрола в исследованиях с экспериментальными животными, получающими высокожировую диету, снижало накопление жира в органах брюшной поло- сти, уменьшало содержание белой жировой ткани и улуч- шало чувствительность тканей к инсулину в сравнении с группой контроля [26, 39, 53]. Помимо этого, ресвератрол стимулирует синтез гликогена в печени, захват глюкозы разными тканями, что свидетельствует о значительном улучшении их чувствительности к инсулину. При сахарном диабете ресвератрол улучшает состояние сосудистого эн- дотелия и оказывает защитное действие в отношении раз- вития диабетической нефро- и нейропатии [30, 31, 60]. По- мимо сосудистых эффектов механизмы положительных эффектов ресвератрола при метаболических нарушениях включают регулирующее влияние на митохондриальную активность, торможение липогенеза, в том числе за счет ингибирования конверсии глюкозы в жиры, и стимулиро- вание процессов липолиза [59]. Ресвератрол оказывает защитный эффект при токсиче- ском повреждении печени [27]. Большое число исследова- ний было посвящено изучению эффективности ресверат- рола при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Механизмами положительного влияния ресверат- рола при НАЖБП является снижение накопления триглице- ридов в печени и уменьшение выраженности инсулинорезистентности. В исследовании in vivo и in vitro ресвератрол ак- тивизировал фосфорилирование АМФ-активированной протеинкиназы, что, в свою очередь, приводило к снижению экспрессии генов липогенеза, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и морфологических изменений при НАЖБП [53]. Кроме того, при диете, богатой жирами, ре- свератрол способствовал снижению уровней липидов в крови и печени через механизмы up-регуляции экспрессии рецепторов липопротеидов низкой плотности и скэвенд- жер-рецептора B 1-го типа, участвующего в захвате липо- протеидов высокой плотности и эфиров холестерина пече- нью [71]. В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о предрасполагающей роли жирового гепатоза в развитии гепатоцеллюлярного рака при хрониче- ских вирусных гепатитах [14]. Повреждение ткани печени и воспалительные реакции при НАЖБП способствуют даль- нейшему прогрессированию патологического процесса и развитию цирротических изменений и рака печени [62]. На экспериментальных моделях была продемонстрирована протективная роль ресвератрола в отношении гепатоцеллю- лярного рака, в основе которой лежит супрессия оксидатив- ного стресса и воспалительного ответа за счет ингибирова- ния провоспалительных цитокинов [10, 40]. Нейропротекция Протективное влияние ресвератрола на нервную ткань опосредуется несколькими механизмами. Одним из них яв- ляется улучшение мозгового кровотока, что было продемон- стрировано в плацебо-контролируемом исследовании с применением ресвератрола у 22 здоровых лиц. В ответ на увеличение активности NO-синтетазы под действием ресве- ратрола повышается NO-зависимая вазодилатация и как следствие - наблюдается усиление церебральной перфузии. Другой механизм нейропротективного действия ресверат- рола обязан его антиоксидантным свойствам. Ресвератрол уменьшал активность перекисного окисления липидов и де- струкцию нервных клеток в ткани головного мозга не только в эксперименте с моделированным токсическим по- вреждением [2], но и при патологической активации оксида- тивных реакций при ожирении [49]. Кроме того, ресверат- рол улучшает моторную координацию [28, 38, 55] и повы- шает скорость обучаемости [45, 47]. Один из нейропротек- тивных механизмов ресвератрола связан с его модулирую- щим эффектом на метаболизм глютамата в мозговой ткани [35]. С защитным влиянием ресвератрола и его дериватов на нейродегенеративные процессы связывают большие на- дежды, и в настоящее время проходит несколько клиниче- ских исследований, оценивающих его эффективность в за- медлении прогрессирования деменции (ClinicalTrials.gov, 2014), в том числе и при болезни Альцгеймера [34]. Онкопротективные свойства Способность ресвератрола оказывать антинеопластическое действие при разных типах онкологических процес- сов явилась предметом изучения в большом числе исследо- ваний. Было установлено несколько механизмов онкопро- тективного действия ресвератрола. К ним относятся фито- эстрогенные эффекты, up-регуляция SIRT1, ингибирование фактором некроза опухоли a - индуцированной NF-kВ-ак- тивности, ингибирование циклооксигеназы-2 и антиокси- дантной активности, стимуляция апоптоза, регуляция про- лиферации и снижение активности процессов ангиогенеза и метастазирования. Антиканцерогенные эффекты ресве- ратрола подтверждены в экспериментах с моделирован- ными раком предстательной железы, некоторыми типами рака молочной железы, печени и желудка [1, 4, 9, 24, 44, 52, 74]. Молекулярные механизмы антиканцерогенного дей- ствия ресвератрола включают ингибирование липогенеза, активацию регенеративных процессов и стимулирование антиоксидантной активности [36]. Воздействие на возрастные изменения в коже Особый интерес исследователей привлекает влияние ресвератрола на процессы старения кожи. В ряде исследова- ний показано, что благодаря своим антиоксидантным свойствам ресвератрол уменьшает содержание реактивных форм кислорода в кератиноцитах кожи под влиянием ульт- рафиолетового облучения и предупреждает повреждение и дистрофические изменения в эпидермисе [15]. Не меньшее внимание привлекают косметические депигментирующие свойства ресвератрола. Ингибируя экспрессию тирози- назы, ключевого фермента меланогенеза, ресвератрол сни- жает синтез меланина и препятствует гиперпигментации кожи и ее фотостарению [32]. Ресвератрол оказывает дозо- зависимый ингибирующий эффект на эластазу, гиалурони- дазу и коллагеназу, активность которых повышается под влиянием ультрафиолетового излучения, воспаления, а также с возрастом. Снижение деградации коллагена, эла- стина и гиалуроновой кислоты препятствует возрастным изменениям кожи, сопровождающимся потерей ее эла- стичности, упругости и влажности. Антивозрастные эффекты Продолжительность жизни организма в значительной степени определяется его способностью противостоять стрессовым воздействиям, как метаболическим, так и гено- токсическим. Дефекты в механизмах противодействия ме- таболическим стрессам ведут к повреждению соматиче- ских клеток, а генотоксическим стрессам - к поврежде- ниям генома и нарушению процессов обновления и проли- ферации клеток. В настоящее время продолжается актив- ный поиск генов, регулирующих процессы старения и воз- можных агентов, модулирующих их активность. Ресвератрол на протяжении нескольких лет рассматри- вается как один из возможных антивозрастных агентов. В знаменитом исследовании D.Sinclair и соавт. впервые было установлено положительное влияние ресвератрола на увеличение продолжительности жизни у дрожжей, фруктовых мушек и нематод, подобное исследованию, на- блюдаемому при ограничении калорийности пищи [25]. Предполагалось, что антивозрастное действие ресверат- рола связано с медиированием активности одного из бел- ков семейства сиртуинов (Sirt1) и уменьшением выражен- ности окислительного стресса [54]. Сиртуины относятся к НАД+-зависимым деацетилазам и оказывают защитное дей- ствие при заболеваниях, ассоциированных со старением и обменными нарушениями. Предполагается, что повыше- ние функциональной активности сиртуинов способно по- влиять на продолжительность жизни. Механизм многих благоприятных эффектов ресвератрола реализуется через активацию разных белковых молекул сиртуинов. Стимули- руя сиртуины Sirt3 и Sirt1, ресвератрол оказывает опосре- дованное воздействие на белки семейства FOXO (forkhead box O). Эти белки являются транскрипционными факто- рами, контролирующими экспрессию генов, ответствен- ных за пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и реак- цию на внешние стрессы. Регулируя экспрессию генов-ми- шеней, FOXO защищают организм от неблагоприятных внешних воздействий, активируют защитные механизмы и тем самым замедляют процессы старения [18]. В последних исследованиях были обнаружены и другие механизмы антивозрастных эффектов ресвератрола. J.Tilstra и соавт. установили, что ингибирование NF-kВ под влиянием ресвератрола замедляет индуцированное по- вреждением ДНК старение у мышей [64]. Полученные дан- ные позволили предположить регулирующее влияние этого транскрипционого фактора в процессах старения человека. Не так давно появились данные о тесной связи- процессов старения нарушением функции митохондрий, обусловленных их морфологическими изменениями и му- тациями в митохондриальной ДНК [51]. При старении ор- ганизма наблюдается нарушение процессов деления мито- хондрий, а также восстановления и аутофагии при их по- вреждении. В недавнем исследовании S.Das и соавт. обнару- жена способность ресвератрола оказывать положительное влияние на процессы деления, репарации и аутофагии ми- тохондрий в кардиомиоцитах [18]. Таким образом, можно предположить, что потенциаль- ное положительное влияние ресвератрола на продолжи- тельность жизни может быть результатом суммирования его многообразных эффектов на разные аспекты здоровья человека. Безопасность ресвератрола Данные многочисленных экспериментальных исследований показали хорошую переносимость ресвератрола и отсутствие токсичных эффектов [5]. Обратимые и невы- раженные гастроинтестинальные проявления (диарея, га- строинтестинальный дискомфорт) отмечены в непродол- жительном исследовании лишь при применении высоких доз (2,5 или 5 г/сут) [20]. Помимо этого, ресвератрол не обладает генотоксичностью даже в высоких дозах до 200 мг/кг массы тела [20, 69]. По данным L.Williams и соавт., ресвератрол в дозе, не превышающей 450 мг/сут, не оказы- вает эмбриотоксических и тератогенных эффектов [70]. Дозы В связи с многообразием положительных эффектов ресвератрола и участием разных механизмов в осуществле- нии лечебно-профилактического воздействия, терапевти- ческая доза зависит от конкретного заболевания. Ориенти- ровочные дозы ресвератрола при разных заболеваниях установлены в экспериментальных исследованиях у живот- ных с дальнейшим определением эквивалентных для чело- века доз, а также на культурах клеток и в исследованиях у человека. Наиболее высокие дозы ресвератрола применя- лись при онкологических процессах. Так, снижение актив- ности пролиферации в опухолевой ткани при колорек- тальном раке наблюдалось на фоне 0,5 и 1,0 г/сут ресверат- рола [46], а уменьшение опухолевых биомаркеров - при применении 2,5 г/сут [12]. Снижение риска развития коло- ректального рака достигалось при применении от 2 до 290 мг/сут [48]. Улучшение эндотелиальной функции и па- раметров поток-опосредованной дилатации плечевой ар- терии установлено при применении ресвератрола в дозе от 30 мг/сут [70]. Использование этой же дозировки на протя- жении не менее 28 дней способствует редукции маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок, внутри- клеточная молекула адгезии 1 и моноцитарный хемотакси- ческий протеин 1) [66]. Доза ресвератрола, обеспечивающая улучшение чувстви- тельности тканей к инсулину, значительно варьировала в экспериментальных исследованиях. Соответствующая рас- четная эквивалентная доза для человека с массой тела 60 кг по этой причине составляет от 10 до 1945 мг/сут. Таким образом, разным терапевтическим задачам соот- ветствуют разные дозы ресвератрола: от нескольких десят- ков миллиграмм до нескольких граммов в сутки. Установленные к настоящему времени многочисленные благоприятные эффекты ресвератрола способствовали его внедрению в клиническую практику. Одним из них является фитоэстрогенно-витаминный комплекс для лечения климактерических расстройств Менорил Плюс. В одной капсуле кроме основного действую- щего вещества - генистеина, обладающего эстрогеноподоб- ным действием, содержатся витамины К и D, а также транс- ресвератрол в дозе 15 мг. Помимо коррекции климактериче- ских проявлений, благодаря присутствию активной формы ресвератрола, комплекс обладает потенциалом как профи- лактического, так и лечебного воздействия на разные со- стояния и заболевания, сопутствующие периоду менопаузы.