A meta-analysis of clinical studies on the use of iron fumarate for the prevention and treatment of iron deficiency anemia in pregnant women

Full Text

Железодефицитная анемия (ЖДА) составляет 75-95% от всех анемий беременных. В современном понимании анемия подразумевает снижение концентрации гемоглобина в крови, часто на фоне уменьшения числа и размера эритроцитов. Помимо характерных понижений уровней гемоглобина и эритроцитов, анемии характеризуются широким спектром клинических проявлений [1]. Наиболее важным биохимическим показателем дефицита железа является уровень гемоглобина. Легкая степень ЖДА беременных характеризуется снижением гемоглобина до 110-90 г/л, средняя - от 89 до 70 г/л, тяжелая - 69 г/л и менее. Для терапии ЖДА необходимо использовать эффективные и безопасные препараты железа. В России наиболее часто используются препараты на основе сульфата железа, одной из наиболее устаревших и наиболее токсичных форм. Например, еще в 1991 г. Академия токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет. При этом летальность составила 25% [2]. В базе данных MEDLINE за период с 1983 по 2015 г. указывается более чем 250 исследований, сообщающих о нежелательных побочных эффектах и осложнениях при приеме сульфата железа, включая повреждения пищевода, ульцерацию ротовой полости, провокацию инфекционных заболеваний, сыпь и такие широко распространенные побочные эффекты, как диарея и тошнота [3]. Тем не менее, препараты на основе сульфата, давно ушедшие с рынка в западных странах, до сих пор агрессивно импортируются в Россию. В то же время давно известны и другие, гораздо более безопасные и эффективные формы железа для компенсации ЖДА у беременных - прежде всего, фумарат железа. Так, первые упоминания фумарата железа для лечения ЖДА относятся к началу XX в. [4]. Тем не менее до начала 1960-х годов эта органическая форма железа все еще почему-то считалась «новой» солью для терапии ЖДА [5]. Уже к началу 1960-х годов было установлено, что фумарат железа хорошо переносится [6]. Сравнение токсичности LD50 (половинной величины минимальной смертельной дозы) разных солей железа при пероральном введении белым мышам показало, что фумарат железа характеризуется наиболее низкой токсичностью (LD50 сульфата железа - 230 мг железа на 1 кг массы тела, глюконат железа - 430 мг/кг, фумарат железа - 630 мг/кг) [7]. Опрос женщин, проведенный в послеродовом периоде по вопросам использования препаратов железа во II и III триместрах беременности (n=453, Израиль), показал, что наиболее распространенной формой железа был фумарат (47% участниц, p<0,01). Неорганические и ксенобиотические формы железа были менее популярны - препараты с сульфатом железа принимали 32% участниц, а так называемые полимальтозные комплексы - только 12%. О наличии хотя бы одного побочного эффекта от приема препарата (прежде всего, запоры и тошнота) сообщили почти 1/2 (45%) участников. При этом поливитаминные препараты с фумаратом железа были ассоциированы с наименьшим количеством побочных эффектов (p<0,01) [8]. Таким образом, фумарат железа, особенно в сочетании с витаминами (в частности, с фолиевой кислотой), является весьма важной формой железа для использования в терапии и профилактике ЖДА. В настоящей работе приведены результаты метаанализа по использованию препаратов на основе фумарата железа в лечении ЖДА у беременных и женщин репродуктивного возраста. Материалы и методы Виды исследований: все опубликованные, неопубликованные и продолжающиеся клинические исследования эффективности и безопасности использования препаратов на основе фумарата железа. Участники: женщины репродуктивного возраста с ЖДА. Исследования по изучению эффектов фумарата железа у детей 1-14 лет (например, G.Akenzou и соавт., 1985 [9]; A.Christofides и соавт., 2006 [10] и др.) не вошли в метаанализ. Терапевтическое вмешательство: прием фумарата железа в дозах от 20 до 150 мг/сут (в расчете на элементное железо). Критерии оценки эффективности терапии Регистрировалось наличие у пациентов клинических проявлений ЖДА, как субъективных (снижение работоспособности, утомляемость, плохой сон, слабость, головокружения, изменение вкуса/обоняния, снижение аппетита, парестезии, дисфагия, чувство нехватки воздуха), так и объективных (сухость и выпадение волос, ломкость/исчерченность ногтей, бледность кожных покровов и слизистых, ангулярный стоматит, тахикардия, гипотензия). Из текстов статей была собрана информация о клинико-лабораторных проявлениях ЖДА в исследуемых группах пациентов, включая микроцитоз, уровни ферритина, гемоглобина, сывороточного железа - Fe (сыв.), трансферринового рецептора. Также была собрана информация об осложнениях беременности (токсикоз, угроза прерывания, урогенитальная инфекция, отек, преждевременные роды, дискоординация родовой деятельности, плацентарная недостаточность) и патологиях развития плода (синдром задержки развития плода, гипоксия плода, перинатальная энцефалопатия, внежелудочковое кровоизлияние, гипертензивный синдром, внутриутробная инфекция и врожденная пневмония). В целом для каждой группы в каждом из включенных исследований была собрана информация по значениям 34 показателей состояния пациенток. Поиск исследований: базы данных публикаций по биомедицине MEDLINE (более 23 млн публикаций), EMBASE (более 27 млн публикаций), российский портал Elibrary (15 млн публикаций), базы данных Российской государственной библиотеки (для нахождения авторефератов и полных текстов соответствующих диссертационных работ). Данные оригинальных, но неопубликованных клинических наблюдений были предоставлены врачами-исследователями. Сбор и анализ данных В ходе сбора и систематизации данных анализируемых исследований из работ извлекалась информация о числе, возрасте, поле, диагнозах пациентов в соответствующих группах, режиме приема препаратов на основе фумарата железа и информация о перечисленных критериях оценки эффективности терапии; произведена предобработка собираемых данных [11, 12]. Оценка каждого исследования проводилась двумя экспертами, расхождения в оценке разрешались в ходе дискуссии. В случаях, когда это было возможно, - запрошены исходные таблицы данных, использованные для подготовки оригинальных публикаций, вошедших в метаанализ. Все исследования, удовлетворяющие критериям включения, были включены в первоначальный анализ. Основными критериями включения исследования в метаанализ являлись: 1. Участники исследования - женщины репродуктивного возраста (18-45 лет). 2. Использование фумарата железа для терапии ЖДА. 3. Доза фумарата железа не менее 20 мг/сут, продолжительность курса не менее 3 нед. 4. Различие между группами «Случай» и «Контроль» заключалось только в использовании/неиспользовании препаратов с фумаратом железа, а не каких-либо других видов терапии и т.п. Критериями исключения исследования из метаанализа являлись: возраст беременных женщин младше 18 и старше 45 лет; отсутствие контрольной группы; доза фумарата железа менее 20 мг/сут; продолжительность курса менее 3 нед. Метаанализ был проведен с использованием модели фиксированных эффектов. Сводные статистические данные о дихотомических переменных представлены в виде относительного риска (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ); статистические данные для непрерывных переменных представлены в виде взвешенной разности средних с 95% ДИ. Расчеты производились с использованием авторского пакета программ MEDSTUDY, предназначенного для интеллектуального анализа биомедицинских данных [13]. Визуализация результатов метаанализа проводилась с использованием специального апплета для электронных таблиц MS Excel. Результаты В базе данных MEDLINE по запросу «iron fumarate AND (anemia OR iron deficiency)» было найдено 213 ссылок, на ресурсе Elibrary.ru по запросу «фумарат железа» - 37 ссылок. Неопубликованные работы российских врачей-исследователей составили 7 ссылок. Исключая статьи обзорного характера и разные публикации результатов одного и того же исследования, было найдено 27 публикаций, представляющих результаты оригинальных клинических исследований. Сформулированным критериям отбора исследований удовлетворяли 11 публикаций, которые вошли в проводимый метаанализ [14-24]. Суммарно данные исследования включили 473 пациента в группе «Случай» (прием фумарата железа) и 470 - в группе «Контроль». Суммарные данные по каждому из исследований, включая информацию по дозировкам, приведены в табл. 1. В исследованиях, вошедших в метаанализ, средний возраст пациенток составил 30±5 лет (среднее значение ± стандартное отклонение*). Пациентки принимали препараты на основе фумарата железа, в среднем по 58±21 мг/сут элементного железа в течение 41±25 сут. Важно отметить, что в 10 из 11 исследований использовался единственный зарегистрированный в настоящее время в России рецептурный лекарственный препарат на основе фумарата железа - Ферретаб («Валеант», Австрия). Проведен метаанализ ассоциаций между приемом фумарата железа и риском разных патологических состояний. В результате были установлены достоверные ассоциации между приемом препаратов фумарата железа и снижением встречаемости у пациенток проявлений ЖДА (р=6,9¥10-11), микроцитоза (р=1,2¥10-5), уровней ферритина менее 20 мкг/л (р=7,1¥10-5) и уровней менее 20 мкмоль/л (р=5,3¥10-7); табл. 2, рис.1. Напоминаем, что в статистике под «риском» или «шансом» понимается численный параметр, который вычисляется как отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. ОР, соответственно, - это отношение значений численного параметра «риск» для интересующего исследователя события в одной группе пациентов к риску события в другой группе пациентов. Значения ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 - его увеличению. Для характеристики того, насколько широки пределы, в которых могут изменяться значения переменных (в данном случае, значения ОР), в статистике используются ДИ - т.е. диапазоны колебаний истинных значений переменных. 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью 0,95 лежит в пределах рассчитанного ДИ. ДИ помогают врачу ответить на вопрос о диапазоне клинической значимости защитного эффекта фумарата железа и прогнозировать, насколько может быть эффективна данная профилактика ЖДА в сходной группе пациенток. Усредненные показатели курсового приема препаратов фумарата железа в эффективной и безопасной терапии ЖДА приведены в табл. 3. Интересно отметить, что средние суммарные дозы железа в составе фумарата железа, необходимые для достижения достоверных клинических результатов, отличались для достижения разных эффектов. Так, средняя доза для достижения Fe (сыв.)>20 мкмоль/л и частичной компенсации ЖДА (гемоглобин более 110 г/л) составила 1,90±0,65 г железа в составе фумарата железа. В то же время средняя доза для достижения уровней ферритина более 20 мкг/л и для снижения проявлений микроцитоза эритроцитов составила 2,60±1,42 г железа в составе фумарата железа (рис. 2). Метаанализ показал, что прием фумарата железа (60±22 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение 30±1 сут) снижает риск того, что уровни железа в сыворотке будут менее 20 мкмоль/л на 71% (ОР 0,29, 95% ДИ 0,19-0,45; р=5,3¥10-7); рис. 3. Известно, что уровни Fe (сыв.) отражают насыщение депо железа в организме. Чрезмерное обеднение депо железа соответствует неблагоприятной динамике развития ЖДА. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (61±22 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение 32±11 сут) и снижением встречаемости проявлений ЖДА у пациенток репродуктивного возраста и беременных показал, что прием фумарата железа соответствует снижению риска ЖДА на 71% (ОР 0,29, 95% ДИ 0,21-0,42; р=6,9¥10-11); рис. 4. Таким образом, компенсация ЖДА возможна уже при достаточном коротком курсе лечения (3-6 нед), но не менее 21 сут, при условии, что курсовая доза железа в составе Ферретаб составляет 1900±650 мг. Минимально короткий интервал, необходимый для поднятия уровня ферритина более 20 мкг/л, - 23 сут, показателей Fe (сыв.)>20 мкмоль/л - 27 дней, уровня гемоглобина более 110 г/л - от 10 дней, а для отсутствия в крови микроцитов - от 12 сут; табл. 4. Адекватная обеспеченность женщины железом в период беременности имеет непреходящее значение для становления метаболизма железа у будущего ребенка. В работе M.Zimmermann и соавт. [25] установлены достоверные корреляции между показателями всасывания железа из фумарата железа у матери и аналогичными показателями у ребенка. Фумарат железа добавлялся к порошку из кукурузной муки и сухого молока с изотопной меткой 57Fe и давался здоровым дошкольникам (n=18; средний возраст 3,6±1,0 года) и их матерям (n=18; средний возраст 28±5 лет). Всасывание железа было рассчитано на основании подсчета включения изотопных меток 57Fe в состав эритроцитов после 14 сут приема фумарата железа. Биодоступность фумарата железа составила 22,6% (диапазон 1,7-54,8%) у матерей и 5,5% у детей (диапазон 2,23-17,20%). Установлены сильная корреляция между всасыванием железа у матерей и их детей (коэффициент корреляции 0,78, р<0,0001). Более того, уровни всасывания железа у матери являлись единственным значимым предиктором аналогичных уровней у ребенка (р<0,001) [25]. Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (63±32 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение 52±46 сут) и снижением встречаемости микроцитоза эритроцитов указал на 68% снижение риска (ОР 0,32, 95% ДИ 0,20-0,50; р=1,2¥10-5); рис. 5.Микроцитоз (уменьшенный размер клеток) эритроцитов является характерной морфологической характеристикой ЖДА. В мазке крови такие эритроциты имеют бледно-розовую окраску с резким просветлением в центре, поэтому микроцитоз часто сопровождается ухудшением в значении цветового показателя крови. Микроцитоз диагностируется, прежде всего, на основании значения эритроцитарного индекса MCV (англ. Mean Cell volume - средний объем эритроцитов). В норме у женщин 18-45 лет значения MCV составляют 81-100 фл. Значения MCV<80 фл указывают на формирование микроцитоза и развитие ЖДА. Эритроцитарный индекс MCV является наиболее чутким, высокоспецифичным и хорошо воспроизводимым биомаркером микроцитоза и ЖДА. Микроцитоз развивается уже через 1-2 мес при дефиците железа в питании и является наиболее ранним признаком, указывающим на развитие ЖДА. И наоборот, при лечении ЖДА восстановление нормального значения индекса MCV до уровней более 80 фл происходит, когда нормализация значений других признаков ЖДА [уровни гемоглобина и Fe (сыв.)] уже наступила. Действительно, настоящий метаанализ показал, что средняя суммарная доза фумарата железа, необходимая для устранения микроцитоза и полученная пациентками за весь курс лечения, составила 2,60±1,42 г элементного железа в составе фумарата. В то же время для достоверного повышения уровней Fe (сыв.)>20 мкмоль/л средняя суммарная доза железа была несколько ниже и составила 1,90±0,65 г элементного железа в составе фумарата железа (см. рис. 2). Метаанализ ассоциации между приемом фумарата железа (48±5 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение 56±35 сут) и встречаемостью сниженных уровней ферритина (менее 20 мкг/л) указал на 63% уменьшение риска нахождения у пациентки сниженных уровней ферритина (ОР 0,37, 95% ДИ 0,24-0,56; р=7,1¥10-5); рис. 6. Ферритин - транспортный белок железа, который содержится во всех клетках тела и жидкостях организма. Данный белок образует сферические белковые частицы, каждая из которых вмещает до 4000 атомов железа. В физиологических условиях метаболизма железа ферритин играет важную роль в поддержании железа в растворимой, нетоксичной и биологически полезной форме. Уровень ферритина сыворотки является показателем состояния депо железа при ЖДА, не осложненной другими патологиями. Например, повышенный уровень сывороточного ферритина встречается в условиях острого воспаления (так как ферритин является одним из так называемых белков острой фазы). Если у пациента действительно имеется дефицит железа, ферритин, как правило, понижается. В норме у женщин репродуктивного возраста уровень ферритина составляет 20-120 мкг/л; уровень менее 20 мкг/л является одним из биомаркеров ЖДА. Тем не менее даже уровень ферритина более 100 мкг/мл не исключает наличия у пациентки диагноза ЖДА [26]. Как показал настоящий метаанализ, при приеме фумарата железа уровни ферритина достоверно повышаются в сторону середины диапазона нормы (р=7,1¥10-5). Проведенный метаанализ также указывает на необходимость сбора более детализированного клинического материала, причем желательно по единому протоколу. Позитивным примером качественного и весьма детального сбора клинического материала является работа Н.М.Подзолковой и М.Ю.Скворцовой [24], в которой для каждой пациентки регистрировались 10 субъективных проявлений ЖДА (утомляемость, головокружения и др.), 8 объективных наблюдений (сухость и выпадение волос, бледность кожных покровов, извращение вкуса и др.), наряду с клинико-лабораторными данными (5 показателей) и информацией об осложнениях беременности и состоянии плода (7 показателей). Все включенные в метаанализ 11 исследований учитывали нежелательные эффекты терапии. Фумарат железа (Ферретаб) крайне редко вызывал нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и тошноту в силу хорошей переносимости беременными. Из 473 беременных, вошедших в метаанализ, отмечено всего 16 (3,38%) эпизодов побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта - 6 (1,2%) случаев тошноты, которая прошла самостоятельно, без отмены препарата, 4 (0,84%) случая однократной рвоты при приеме натощак, 2 (0,42%) случая диареи, 4 (0,84%) случая запора, не потребовавшие отмены препарата. Из 473 обследованных 242 женщины в анамнезе уже использовали препараты на основе сульфата железа для лечения ЖДА (в интервале 3 года - 6 мес до начала лечения фумаратом железа). Следует особо отметить, что при анализе побочных эффектов у 242 женщин, принимавших препараты сульфата железа, постоянная тошнота отмечалась у 102 (41,2%) обследованных, из них у 73 (30,1%) женщин отмечалась рвота, вследствие чего была проведена замена на другие препараты железа. Запоры в анамнезе при приеме препаратов сульфата железа отмечались у 39 (16%) женщин (рис. 7). Важно отметить, что в 10 из 11 исследований (за исключением исследования N.Milman, 2005) использовался один препарат на основе фумарата железа - Ферретаб («Валеант», Австрия). В 1 капсуле препарата содержится 3 мини-таблетки фумарата железа и 1 мини-таблетка фолиевой кислоты, суммарно включающие 50 мг элементного железа (152 мг фумарата железа) и 500 мкг фолиевой кислоты. Высвобождение фолиевой кислоты из мини-таблетки в составе капсулы Ферретаба происходит в течение 1-2 ч, а высвобождение фумарата железа из таблеток пролонгированного высвобождения происходит в течение нескольких часов, по мере прохождения мини-таблеток с кишечным транзитом [27]. Совместное использование фумарата железа с фолиевой кислотой у пациенток с ЖДА (особенно у беременных, нуждающихся в дополнительных дотациях фолатов) повышает эффективность терапии. Заключение К настоящему времени для компенсации ЖДА во всех возрастных группах по-прежнему достаточно часто используется сульфат железа. Он, вследствие дешевизны и инерции мышления, повсеместно используется в составе препаратов для терапии ЖДА и витаминно-минеральных комплексах. Однако накопленные данные о нежелательных эффектах приема препаратов на основе сульфата железа приводят к тому, что мировое медицинское сообщество отходит от его назначения беременным. Поэтому препараты на основе устаревшего сульфата железа наполняют российский рынок. Фумарат железа представляет собой гораздо более безопасную и эффективную форму железа для терапии ЖДА. Представленные в работе результаты метаанализа 11 клинических исследований препаратов фумарата железа указывают на достоверные ассоциации между приемом препарата Ферретаб и снижением встречаемости у пациенток проявлений ЖДА (р=6,9¥10-11), гемоглобина менее 110 г/л (p=1,1¥10-3), микроцитоза (р=1,2¥10-5), уровней ферритина менее 20 мкг/л (р=7,1¥10-5) и уровней Fe (сыв.)<20 мкмоль/л (р=5,3¥10-7). Заметим, что в 10 из 11 исследований использовался один и тот же препарат на основе фумарата железа, Ферретаб. Поэтому настоящий метаанализ показал, что Ферретаб является эффективным для терапии железодефицитных состояний и более безопасным средством по сравнению с препаратами, содержащими сульфат железа. Метаанализ позволил оценить средние эффективные дозировки фумарата железа в составе препарата Ферретаб. Средняя суммарная доза для достижения Fe (сыв.)>20 мкмоль/л и компенсации ЖДА (гемоглобин более 110 г/л) составила 1,90±0,65 г железа в составе фумарата железа. Средняя суммарная доза для снижения проявлений микроцитоза эритроцитов и достижения уровней ферритина более 20 мкг/л была несколько выше и составила 2,60±1,42 г железа в составе фумарата железа. Подчеркнем, что адекватная обеспеченность беременной препаратами железа и фолатами - соответствующими по эффективности и безопасности в период беременности - имеет непреходящее значение для оптимального развития плода и состояния метаболизма железа у матери и будущего ребенка. Краткие описания исследований по использованию фумарата железа при анемии G.Akenzou и соавт.,1985. 112 детей 1-14 лет были рандомизированы на 7 групп для изучения влияния разных видов терапии (в том числе комбинаций фумарата железа и фолиевой кислоты) на проявления анемии у детей. A.Christofides и соавт., 2006. Проведено сравнение влияния разных доз фумарата железа (12, 20 или 30 мг/сут) и методов лечения (поливитаминные препараты с фумаратом железа или с сульфатом железа) на уровни гемоглобина у детей 6-18 мес с анемией (n=133). N.Milman и соавт., 2005. Рандомизированное исследование, включившее 427 здоровых беременных, которые принимали фумарат железа в дозах 20 (n=105), 40 (n=108), 60 (n=106) и 80 мг/сут (n=108), начиная с 18-й недели беременности в течение 190 сут. Собрана информация об уровнях гемоглобина, сывороточного ферритина и растворимого рецептора трансферрина. О.Р.Баев и соавт., 2011. Исследование включило 86 женщин со сроком беременности 14-18 нед. Пациентки с ЖДА и женщины из группы риска со снижением уровня сывороточного ферритина получали комбинированный содержащий железо и фолиевую кислоту препарат Ферретаб комп. При исходно нормальном уровне сывороточного ферритина к III триместру беременности в группе риска ЖДА в 48,6% случаев развивался дефицит железа, в том числе в 28,6% - ЖДА. Е.А.Рокотянская и соавт., 2009. Обследованы 37 беременных на сроке 13-26 нед с ЖДА легкой степени тяжести (гемоглобин от 90 до 110 г/л) до и на фоне лечения железосодержащим препаратом Ферретаб (железа фумарат 154 мг, фолиевая кислота 500 мкг, содержание элементного железа 50 мг; по 1 драже в день) в течение 2-3 нед. С.В.Супрун и соавт., 2006. Проведено комплексное обследование 187 беременных женщин, установлен высокий процент (39%) развития анемических состояний. Беременные были разделены на 3 группы: 1-я - с нормальными показателями периферической крови и ферродинамики, 2-я - с дефицитом железа, 3-я - анемические состояния с нормальными показателями железа. Показано, что применение препарата Ферретаб благоприятно сказалось на общем состоянии здоровья новорожденных. Т.П.Крапошина и соавт., 2003. Обследованы 48 женщин с ЖДА, обусловленной менометроррагиями вследствие аденомиоза, миомы матки и т.д., возраст 36-57 лет. Принимался Ферретаб (2 капсулы в сутки, 21 сут); изучены биохимические показатели анемии (уровни гемоглобина, ферритина). О.Ф.Серова и соавт., 2004. Обследованы 19 женщин с анемией в возрасте от 26 до 37 лет, имевших в анамнезе 2 спонтанных аборта и более. У 14 из 19 пациенток имелись экстрагенитальные заболевания. Все пациентки имели нарушения менструальной функции, постгеморрагическую анемию. Проводили коррекцию дефицита железа препаратом Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут). В.И.Коновалова и соавт., 2004. Обследованы 38 беременных с анемией, из них 25 пациенток с угрозой прерывания беременности, возраст 18-37 лет, сроки гестации 14-30 нед. Изучены осложнения беременности (токсикоз в 1-й половине беременности, перманентная угроза прерывания, урогенитальная инфекция, отек) и показатели ЖДА [снижение гемоглобина, цветной показатель крови, уровень Fe (сыв.)]. Н.В.Башмакова и соавт., 2004. Изучено состояние пациенток в группе 40 беременных с ЖДА, возраст 18-35 лет, на сроке беременности 14-30 нед. Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут). Г.Ф.Сумская и соавт., 2004. Обследованы 39 беременных во II, III триместрах с анемией, возраст 21-42 года. Назначен Ферретаб (2 капсулы в сутки, 30 сут). И.Б.Манухин и соавт., 2004. Обследованы 186 пациенток репродуктивного возраста с дисфункциональными маточными кровотечениями, у 21 пациентки - манифестирующая форма анемии; у 44 пациенток - лабораторные признаки латентного дефицита железа (анемия легкой степени). Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 30 сут). Н.М.Подзолкова и соавт., 2005. Обследованы 20 женщин (возраст 25-37 лет) на III триместре беременности. Назначен Ферретаб (1 капсула в сутки, 21 сут). Изучены структура осложнений беременности у пациенток с разной степенью тяжести ЖДА, измерены уровни ферритина, гемоглобина, Fe (сыв.). Конфликт интересов Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I Yu Torshin

Moscow Institute of Physics and Technology; Moscow branch of Trace Element Institute for UNESCO at Pirogov Russian National Research Medical University

1141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9

O A Gromova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow branch of Trace Element Institute for UNESCO at Pirogov Russian National Research Medical University

Email: unesco.gromova@gmail.com

O A Limanova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

T R Grishina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

N V Bashmakova

Ural Research Institute of Maternity and Childhood

620028, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Repina, d. 1

N V Kerimkulova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153000, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

O F Serova

Moscow Regional Perinatal Center

143900, Russian Federation, Balashikha, sh. Entuziastov, d. 12

T P Kraposhina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I M Kosenko

Saint Petersburg state pediatric medical University

194100, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Litovskaia, d. 2

References

Supplementary files