The use of lactic acid in combination with glycogen in the treatment of bacterial vaginosis

Full Text

Б актериальный вагиноз (БВ) продолжает оставаться в центре внимания как практикующих врачей, так и ученых во всем мире. Подобная ситуация, вероятно, обусловлена высокой частотой рецидивов БВ и связанных с ним осложнений. По мнению ряда исследователей, сего- дняшние возможности лечения БВ являются ограничен- ными, так как добиться полного излечения удается лишь у 65-85% пациенток. Трудности терапии БВ обусловлены несколькими при- чинами. Во-первых, мы наблюдаем на протяжении многих лет постоянно изменяющуюся этиологическую структуру этого заболевания. Сегодня выделяют три уровня БВ-ассо- циированных видов микроорганизмов из состава собст- венной микробиоты влагалища, большинство которых ге- нетически устойчивы к метронидазолу и клиндамицину. Во-вторых, многие из этих бактерий участвуют в образова- нии биопленок, в которые антибиотики попадают либо с большим трудом, либо практически не проникают. Это соз- дает определенные условия для выживания бактерий в окружающей среде и является существенным фактором их патогенности. В-третьих, сложность этиологии и патоге- неза БВ в своей совокупности способствует высокой ча- стоте рецидивов и низкой эффективности стандартных схем терапии. Известны тяжелые осложнения во время беременности и после родов на фоне БВ. Именно поэтому своевременная ди- агностика и лечение данного заболевания в период гестации также являются актуальной задачей нашего времени. В по- исках новых вариантов терапии и снижения рецидивов БВ группа экспертов под руководством профессора G.Donders в 2014 г. подтвердила, что клиндамицин и метронидазол яв- ляются стандартными антимикробными препаратами про- тив БВ. Другие же антибиотики и антисептики, такие как ти- нидазол, рифаксимин, нитрофуран, хлоргексидин, деквали- ния хлорид и окисляющие препараты - витамин C, борная и молочная кислоты - прогрессивно изучаются [1, 2]. В последние годы созданы альтернативные антибиоти- кам препараты, ориентированные на восстановление нор- мальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища, а именно нормализацию рН влагалищной среды [3]. Кроме того, разрабатываются но- вые способы комбинации лекарств из разных фармаколо- гических групп, их длительное профилактическое исполь- зование для предупреждения рецидивов. В этом контексте важными становятся изучение роли молочной кислоты и гликогена в обеспечении биологического гомеостаза вла- галища, а также ее экзогенное применение в качестве само- стоятельной или адъювантной терапии. Еще в конце ХХ в. было выполнено несколько исследова- ний, показавших клиническую и микробиологическую эф- фективность лактат-геля для лечения БВ. Так, В.Andersch и соавт. (1986 и 1990 гг.) для лечения БВ предложили местное применение лактат-геля (рН 3,5) по 5 мл в течение 7 дней. Этот метод обладал почти такой же эффективностью, как и прием метронидазола по 500 мг 2 раза в день в течение не- дели [4, 5]. В последующем E.Holst, A.Brandberg (1990 г.) стали использовать вагинальное введение лактат-геля с рН 3,8 и питательными компонентами для лактобацилл по 5 мл перед сном в течение 7 дней у 10 беременных женщин. Авторами был сделан важный вывод, что локальное лече- ние, которое восстанавливает нормальную кислотность влагалища, но не имеет системного эффекта, может быть предпочтительным по сравнению с оральной антимикроб- ной терапией, особенно при беременности [6]. Недавно нами было установлено, что окисление влага- лища может быть надежно осуществлено с помощью мест- ного применения суппозиториев с молочной кислотой, комбинирование которой с хлоргексидином обеспечивало высокую эффективность терапии БВ [7]. Материалы и методы В период с марта 2013 г. по май 2014 г. нами проведено многоцентровое рандомизированное сравнительное из- учение эффективности и безопасности вагинального при- менения орнидазола (Орнисид) и его сочетания с Лактаге- лем (молочная кислота и гликоген) в сравнении с перо- ральным применением метронидазола и его сочетанием с Лактагелем для лечения БВ. Отбор пациенток и их включение в исследование осу- ществлялись в соответствии с разработанным протоколом, отвечающим всем требованиям GCP (Good Clinical Practice - Надлежащей клинической практики). Рандомизация проводилась в соответствии с таблицей, полученной в программе Excel с использованием генератора случайных чисел. После учета критериев включения/исключения этап рас- пределения в 4 репрезентативные группы прошли 142 па- циентки в возрасте от 18 до 45 лет: 1-я группа (n=39) получала метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней; 2-я группа (n=34) - орнидазол 500 мг интраваги- нально 1 раз в сутки в течение 6 дней; 3-я группа (n=35) - метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней, а затем Лактагель® 5 мл интра- вагинально 1 раз в сутки 7 дней; 4-я группа (n=34) - орнидазол 500 мг интраваги- нально 1 раз в сутки в течение 6 дней, а затем Лактагель® 5 мл интравагинально 1 раз в сутки 7 дней. У всех женщин выполнен комплекс клинико-лабораторных исследований, включающий сбор жалоб, объективное гине- кологическое обследование, рН-метрию (Кольпо-тест рН, Россия) влагалищной жидкости, микроскопию мазков влага- лища с оценкой по Ньюдженту, обнаружение ключевых кле- ток, аминотест, полимеразную цепную реакцию (ПЦР): фло- роценоз для диагностики БВ и АмплиСенс-NCMT для обнару- жения Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis. Оценка эффективности лечения проводилась на основа- нии динамики клинических и лабораторных признаков, характеризующих данное заболевание. Безопасность и пе- реносимость препаратов оценивались путем регистрации нежелательных явлений и сопутствующих заболеваний. Проведена статистическая обработка полученных данных. Результаты Анализ результатов исследования показал, что до тера- пии по начальным значениям рН (на визите 1) группы были однородны и достоверно не отличались друг от друга. Во всех группах наблюдалось равномерное снижение рН влагалища (рис. 1). На визите 2 различия рН были достоверно ниже в груп- пах, в которых использовался Лактагель® совместно с ими- дазолами, причем медиана значений рН в этих группах была ниже таковой в группах, в которых противомикроб- ная терапия проводилась без дополнительного курса Рис. 1. Снижение рН в сравниваемых группах в процессе лечения. pH, группа метронидазола pH, группа орнидазола 8 7 6 5 4 8 1 2 Визит 3 1 3 pH, группа метронидазол + Лактагель® pH, группа орнидазол + Лактагель® p<0,0001 Рис. 2. Снижение частоты обнаружения КК на фоне лечения в исследуемых группах. Рис. 3. Динамика аминового теста в процессе лечения в изучае- мых группах. 7 6 5 3 4 3 2 2 p<0,0001 2 Визит p<0,0001 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 1 2 Визит 3 2 1 2 Визит 3 p<0,0001 pH pH pH pH Лактагеля. При этом разброс значений в группах, использо- вавших Лактагель®, был меньше, чем в группах без него, в которых встречались показатели рН>5. Через 1 мес после окончания лечения этот показатель оставался стабильным (<4,5) у большинства женщин, использовавших Лактагель® одновременно с антибактериальной терапией, тогда как в группах, где была проведена монотерапия метронидазолом или орнидазолом, наблюдались рецидивы. Положительная динамика после терапии также наблюда- лась во всех группах по уменьшению в мазках «ключевых клеток» (КК) и отрицательному аминовому тесту (рис. 2, 3). Исчезновение неприятного запаха наблюдалось во всех группах, однако наиболее выраженным исчезновение летучих аминов отмечено в 4-й группе. Выполненный анализ эффективности лечения по крите- риям Амселя показал, что между группами нет статистиче- ски достоверных различий: 95, 94, 97 и 100% соответ- ственно с 1 по 4-ю группу (р=0,544). Оценивая результаты терапии в груп- пах по Ньюдженту, было установлено, что на визите 1 до лечения все группы были однородными. На визите 2 значе- ния баллов были достоверно ниже в группах, использовавших Лактагель®, при этом значения более 8 (характерно для БВ) присутствовали только в груп- пах монотерапии 5-нитроимидазолами. После лечения (на визите 3) баллы Ньюджента были достоверно ниже в группах комбинированной терапии, что свидетельствует о большей эффектив- ности комбинированного лечения БВ с применением Лактагеля. Изучение БВ-ассоциированной мик- рофлоры при проведении терапии раз- ными препаратами показало, что до лечения изучаемые группы были сопо- ставимы по количеству Gardnerella vagi- nalis, которую обнаруживали у большин- ства пациенток в одинаково высокой концентрации (109 ГЭ/мл). После тера- пии концентрация гарднерелл уменьша- лась во всех группах, но была досто- верно ниже в 3 и 4-й группах (р=0,022). На фоне снижения количества гардне- релл в процессе лечения наблюдалось обратно пропорциональное последова- тельное увеличение количества лакто- бактерий. Если на визите 1 до терапии ко- личество лактобактерий в группах досто- верно не отличалось между собой и было одинаково сниженным (<108 ГЭ/мл), то после лечения концентрация лактобакте- рий была достоверно выше в группах, ис- пользовавших Лактагель®. В 1 и 2-й груп- пах количество лактобактерий также уве- личивалось, но в меньшей степени. Резюмируя результаты исследования, можно сделать следующие выводы: По субъективным оценкам пациен- ток, а также в соответствии с за- ключениями врачей по критериям Амселя и Ньюджента, по результатам ПЦР («Флороценоз-БВ») градация эффективности разных схем лечения БВ от менее к более эффек- тивной выглядит следующим обра- зом: метронидазол < орнидазол < метронидазол + Лактагель® < орни- дазол + Лактагель®. Доказана бóльшая эффективность двухкомпонентного лечения, пред- полагающая применение метрони- дазола или орнидазола с молочной кислотой и гликогеном по сравне- нию с монотерапией препаратами группы 5-нитроимидазола. Сочетание местной противомик- робной терапии и молочной кис- лоты с гликогеном является безопас- ным методом, позволяющим до- стичь высокой эффективности и снизить частоту рецидивов БВ в от- даленном периоде. Теоретическое обоснование примене- ния молочной кислоты как наиболее физиологического компонента в каче- стве самостоятельного средства или в комплексном лечении БВ нашло свое отражение в представленном нами ис- следовании. Ранее было показано, что инстилляции влагалища молочной кис- лотой являются наиболее приемлемым и физиологически оправданным способом. Благодаря их назначению уменьша- ется рН содержимого влагалища (вос- станавливается кислая среда), создавая тем самым неблагоприятные условия для размножения строгих анаэробов. Кроме того, слабые растворы молочной кислоты обладали выраженным анти- септическим действием, а также обес- печивали оптимальные условия для вос- становления лактофлоры [1]. M.Mucci и C.Benvenuti (2006 г.) разработали и предложили использовать молочную кислоту с мальтодекстрином в виде геля для терапии БВ в течение 1 нед. Было продемонстрировано, что полное вы- здоровление или улучшение наблюда- лось у 88% женщин с острым БВ или дис- микробизмом на фоне терапевтической безопасности, клинической и микро- биологической эффективности препа- рата [8]. B.Andersch. и соавт. (1990 г.) в своем ис- следовании по лечению и профилактике БВ продемонстрировали, что назначение Лактагеля 1 раз в сутки в первые 3 дня после окончания менструации и в тече- ние 6 мес после первичной терапии БВ позволило существенно сократить коли- чество его рецидивов. По мнению авто- ров, подобная тактика прогнозируемо снижает частоту рецидивов БВ не менее чем в 2 раза [5]. Профилактическое применение мо- лочной кислоты в составе вагинальных суппозиториев (Вагизан) в 2006 г. было описано M.Brandt и соавт., которые при- меняли этот препарат после курса тера- пии БВ метронидазолом сначала еже- дневно в течение 7 дней, а далее 2 раза в неделю еще в течение 13 нед [9]. Были показаны неплохие результаты относи- тельно рецидивов: 7,4% в группе с мо- лочной кислотой против 12,7% в группе контроля. Принимая во внимание прак- тическую направленность настоящего исследования, нами на основании полу- ченных результатов и анализа совре- менной литературы [10] предложен ал- горитм ведения пациенток с жалобами на патологические бели (рис. 4). Этот алгоритм должен помочь в диаг- ностике и выборе наиболее подходя- щего курса лечения женщин (в том числе и беременных), страдающих па- тологическими вагинальными выделе- ниями. Достаточно во время беседы с пациенткой задать несколько вопросов, а далее, следуя за стрелками, получить необходимую информацию. Стоит об- ратить внимание, что эти рекомендации должны применяться только в рамках GCP и никогда отдельно. Своевременная адекватная диагностика и лечение БВ у беременных снижают риск развития преждевременных родов на 47% [11], а следовательно, и других ассоциирован- ных с этим патологических состояний как со стороны матери, так и новорож- денного. Таким образом, данные нашего и ана- логичных зарубежных исследований свидетельствуют об эффективном и безопасном действии молочной кис- лоты на влагалищную микрофлору при БВ и микробиоценоз в целом. При ис- пользовании Лактагеля наблюдался выраженный рост количества лактобактерий при значитель- ном и быстром снижении уровня G. vaginalis. Полученные результаты позволяют рекомендовать Лактагель® для комбинированного лечения в сочетании с метронидазолом или его аналогами при терапии БВ и про- филактике его рецидивов.

About the authors

E F Kira

N.I. Pirogov National Medical and Surgical Center

Email: dr-kira@mail.ru
105203, Russian Federation, Moscow, ul. Nizhniaia Pervomaiskaia, d. 70

N V Artymuk

Kemerovo State Medical Academy

650029, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

A M Savicheva

The Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after D.O.Ott

199034, Russian Federation, Saint-Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

S I Rogovskaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A E Goushchin

Central Research Institute of Epidemiology of the Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance

111123, Russian Federation, Moscow, ul. Novogireevskaia, d. 3a

T A Rumyantseva

Central Research Institute of Epidemiology of the Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance

111123, Russian Federation, Moscow, ul. Novogireevskaia, d. 3a

O V Ivanova

The city clinical hospital №5

454006, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Kalinina, d. 12

References

Supplementary files