Chlamydial infection in gynecology: the modern trends of the pathogenesis of diagnosis and treatment

Full Text

Хламидийная инфекция (ХИ) является наиболее распространенной бактериальной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно заболевают почти 100 млн человек [25]. Эпидемиологические исследования указывают, что наибольшая распространенность Chlamydia trachomatis имеет среди женщин моложе 25 лет. Согласно официальным статистическим данным заболеваемость ХИ в Российской Федерации за последнее десятилетие постепенно снижается со 100,3 человека в 2003 г. до 65,9 в 2011 г. Аналогичная динамика наблюдается в Москве. Однако отсутствие системы электронного учета ИППП не позволяет достоверно оценить ни реальные цифры, ни вектор заболеваемости. В США в 2007 г. Центром контроля заболеваемости зарегистрировано более 1,1 млн случаев ХИ [42]. Для сравнения: в РФ в 2007 г. выявлено всего 129,5 тыс. случаев, притом что население РФ всего в 2,2 раза меньше, а эпидемиологическая ситуация с ИППП очевидно хуже [22]. Аналитическое исследование, проведенное в ЦНИИ эпидемиологии, указывает на рост заболеваемости ХИ в Москве в 1,2 раза в период с 2007 по 2011 г. (неопубликованные данные, А.Е.Гущин, Н.С.Анисимова, 2013). Инфекция чаще поражает молодых женщин. Известно, что концентрация хламидий у них выше, чем у мужчин, что приводит к появлению гетеротипической устойчивости к антибиотикам и негативно сказывается на результатах лечения [10, 20]. В 90% случаев ХИ протекает асимптомно, тем не менее риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин достигает 40%, а риск последующего трубного бесплодия – 20%. До 60% детей, рожденных от больных ХИ матерей, инфицируются C. trachomatis, при этом у 23% из них развивается конъюнктивит, а у 21% – атипичная пневмония. Патогенез: новые данные В последние годы расширились наши представления о естественном течении ХИ. Исследования, посвященные этому вопросу, свидетельствуют о спонтанной элиминации C. trachomatis в 11–44% случаев [8, 9, 24, 32, 34, 36, 43, 47]. В исследовании М.Molano и соавт. использовали комбинацию высокочувствительных методов детекции и наблюдали спонтанную элиминацию хламидий у 77 из 82 колумбийских женщин. При этом в первый год тесты были отрицательными в 54% случаев, во второй – 82%, в четвертый – 94% [30]. Цитологические показатели цервикальных соскобов оставались нормальными на протяжении всего периода наблюдения. Столь высокую долю самоизлечения можно объяснить отбором женщин без отклонения в цитологических показателях цервикального материала. К тому же в данном исследовании не учитывалась возможность торпидного течения ВЗОМТ и перигепатита хламидийного генеза. С другой стороны, мы стали лучше понимать, кто из инфицированных хламидиями женщин склонен к развитию тяжелых осложнений. Так, было показано влияние полиморфизма генов, кодирующих синтез интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли, на вероятность развития трубного фактора бесплодия. В частности, наличие у женщин интерлейкина-10-1082 AA-генотипа увеличивало шанс возникновения трубного фактора бесплодия в 7,3 раза, а наличие фактора некроза опухоли a 308 A-аллели – в 4,0 раза [13]. Также стало известно, что субфертильные женщины, которые имеют две и более точечные мутации (single nucleotide polymorphisms – SNPs) в генах, кодирующих рецепторы (pattern recognition receptors – PRR), распознающие хламидии, имеют больший риск развития трубного фактора бесплодия [16]. Полученные данные изучения патогенеза ХИ могут быть использованы как для создания антихламидийной вакцины, так и определения возможных будущих рисков, связанных с инфицированием хламидиями. Не все штаммы хламидий одинаково патогенны для организма человека. Типирование наиболее иммуногенного белка внешней мембраны C. trachomatis – оmpA выявило, что серогруппы В, С и Е ассоциированы с более длительным персистированием инфекта по сравнению с другими серогруппами. Ни клинические проявления, ни развитие осложнений не зависели от концентрации микроорганизма в половых путях женщин [12]. Иммунологические исследования демонстрируют, что хламидии индуцируют частичный иммунный ответ, который не предотвращает повторного инфицирования [2]. Однако спонтанная элиминация C. trachomatis происходит чаще у лиц, переболевших ХИ в анамнезе [43]. Интерферон g играет ключевую роль в эрадикации хламидий. Низкий уровень этого медиатора является причиной появления персистирующих форм [5]. В недавних исследованиях показано, что антибактериальная функция интерферона g зависит от уровня кислорода в тканях. В урогенитальном тракте гипоксия – физиологическое состояние (2% кислорода). Концентрация кислорода еще более снижается при хроническом воспалении, что негативно влияет на активность интерферона g [44]. Диагностика: что нового? Для выявления ХИ наиболее приемлемы методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). Это наиболее достоверные и быстрые тесты детекции C. trachomatis, которые уже в течение более10 лет используются в качестве «золотого стандарта». Наиболее значимыми факторами, которые снижают чувствительность МАНК, являются ингибиторы реакции и низкая концентрация возбудителя в образце. Так, моча беременных и женщин на 3-й неделе менструального цикла содержит наибольшее количество ингибиторов [18, 23]. В то же время, концентрация хламидий возрастает с момента месячных и становится максимальной на 4-й неделе цикла [18, 31]. Таким образом, именно 4-я неделя и является оптимальным временем для тестирования, когда, с одной стороны, влияние ингибиторов минимально, а с другой – количество клеток, инфицированных C. trachomatis, пиковое. Важные изменения в вопросе диагностики ХИ касаются возможности самостоятельного взятия материала пациентами. Теперь необязательно посещать специализированное учреждение, записываться на прием к врачу, подвергаться исследованию вагинальным зеркалом для обследования на хламидии и некоторые другие ИППП. Оказалось, что показатели чувствительности и специфичности исследования материала, взятого пациенткой, не отличаются от такового при врачебном заборе [39] (табл. 1). Получены аналогичные данные, касающиеся диагностики фарингеальной ХИ: в качестве материала для детекции C. trachomatis достаточно исследовать слюну. Доля соответствия между результатами исследования материала, взятого специалистом и самим пациентом, составила 99,4% [7]. Эти данные существенно меняют подход к выявлению ХИ. Теперь достаточно в удобное время и в комфортной обстановке воспользоваться индивидуальным набором, включающим урогенитальный зонд и контейнер с транспортной средой, и доставить последний в лабораторию для исследования с помощью МАНК (см. рисунок). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) сохраняет лидирующую позицию при детекции ХИ. Многочисленные зарубежные и российские исследования демонстрируют высокие показатели чувствительности и специфичности ПЦР. Скептицизм в вопросах сопоставления российских и зарубежных молекулярно-генетических тест-систем недавно был развеян проведением сравнительных исследований. При этом каждая из шести отечественных тест-систем сравнивалась с парой Cobas Amplicor PCR (Rosh Diagnostics) + LightMix 480HT PCR (Tibmolbiol Gmbh). В целом были получены идентичные результаты с небольшим отставанием в чувствительности определения цервикальной ХИ (табл. 2) [45]. Важным открытием, внесшим коррективы в вопросы детекции ХИ, явилось описание шведского штамма C. trachomatis. Это открытие – следствие расследования причин неожиданного уменьшения распространенности C. trachomatis на 25%, что заставило Т.Ripa и Р.Nilsson выяснить причину этого явления. Они выявили новый вариант C. trachomatis с делецией пары оснований 377 в плазмидной ДНК, которая является мишенью некоторых широко используемых тест-систем, в частности Amplicor PCR (Roche) и ProbeTec ET (Becton-Dickinson). Позже выяснилось, что лаборатории, использующие эти МАНК, пропустили от 20 до 65% случаев инфекции C. trachomatis [35]. Для выявления шведского варианта была разработана ПЦР в режиме реального времени. Последующий анализ продемонстрировал, что до сегодняшнего времени этот штамм редко встречался за пределами скандинавских стран. Тем не менее организаторам здравоохранения и практикующим врачам следует выбирать такие лаборатории и тест-системы, которые используют неплазмидные мишени для детекции хламидий. Неосложненная инфекция: ветер перемен В гинекологической практике наиболее частым первичным проявлением ХИ является слизисто-гнойный цервицит. Базовыми препаратами для лечения ХИ уже в течение длительного времени остаются азитромицин и доксициклин. Первый предпочитают назначать 94% врачей за рубежом [17]. Азитромицин с периодом полувыведения 65–72 ч и превосходным внутриклеточным и тканевым распределением проявляет in vitro активность в концентрации в пределах 0,25 мкг/мл. Концентрация азитромицина внутри клеток и в тканях в 10–50 раз выше, чем в крови. За счет этого терапевтическая концентрация препарата в тканях сохраняется 5–7 дней после однократного приема 1,0 г. Азитромицин – единственный препарат, который элиминирует неосложненную ХИ с помощью однократной дозы 1,0 г. Это идеальная схема лечения с точки зрения удобства приема. Традиционно наименее дисциплинированными считаются две категории пациентов: те, у кого отсутствуют или слабо выражены симптомы заболевания, и подростки. Нетрудно заметить, что и возрастная группа 15–25 лет, и склонность к асимптомности – это атрибуты ХИ. Именно для них более всего применим однократный прием азитромицина. Эффективность азитромицина подтверждается многочисленными исследованиями с начала 1990-х годов до настоящего времени. Наиболее убедительные сведения поступили в результате метаанализа 12 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых приняли участие более 1,5 тыс. человек. Азитромицин в дозе 1,0 г внутрь оказался эффективен в 97% случаев [26]. Несмотря на более высокую стоимость, фармакоэкономические исследования азитромицина для лечения ХИ у женщин подтверждают идею, что в силу большей простоты лечения азитромицин оказывается в лучшем положении с точки зрения стоимость–эффективность, чем доксициклин, особенно среди малокомплаентных пациенток [14, 27, 28]. Необходимо отметить, что эффективность базовых схем лечения хламидий такова, что ни европейские, ни североамериканские рекомендации не требуют проведения контрольного исследования. Необходимо лишь тестирование спустя 3 мес на предмет реинфекции, которая у переболевших весьма распространенное явление. Однако недавние исследования упорно свидетельствуют о том, что микробиологическая неудача лечения наблюдается более чем в 5% случаев. Нельзя не принимать во внимание нарастающее количество сообщений, поступающих из разных центров по надзору за ИППП, о снижении эффективности терапии хламидий. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании L.Manhart и соавт. (2013 г.) ХИ была элиминирована с помощью базовых схем лечения азитромицином и доксициклином с одинаковым успехом – 86 и 90% соответственно (p=0,56). В одной из последних работ известного специалиста по ХИ W.Stamm (2007 г.) микробиологическое излечение от ХИ на 2 и 5-й неделе после окончания лечения азитромицином составило 83 и 64% соответственно [46]. В исследовании J.Schwebke и соавт. (2011 г.) после приема 1,0 г азитромицина неудача лечения зафиксирована у 11 из 53 человек [40]. В исследовании Университета Северной Каролины (2012 г.) C. trachomatis продолжали персистировать на 4-й неделе после приема 1,0 г азитромицина у 23% участников [41]. Необходимо уточнить, что в большинстве сообщений о сниженной эффективности терапии ХИ речь идет о лечении хламидийного уретрита у мужчин. Тем не менее в исследовании B.Batteiger и соавт. (2010 г.) при лечении 210 девушек-подростков зафиксирована микробиологическая эффективность – 92,2%. При этом авторы использовали типирование хламидийного белка внешней мембраны ompA, чтобы отличить персистенцию хламидий от реинфекции [3]. Вопрос эффективности базовой терапии ХИ поднимался на специальной сессии на Съезде международного общества по изучению ИППП (ISSTDR) в Квебеке (Канада) в июле 2011 г. На этой сессии профессор H.Handsfield приводил убедительные аргументы в пользу того, что данные о возросшей частоте неудач лечения не являются действительными. До некоторой степени это справедливо: в последнее время в исследованиях для контроля проводимой терапии пользуются уже не культуральным исследованием, а сверхчувствительными МАНК, которые могут регистрировать субпороговый уровень нежизнеспособных C. trachomatis [15]. В настоящее время Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США продолжает широкомасштабное исследование по лечению заключенных, больных ХИ, специально проводимое для оценки частоты неудачи терапии. Дата окончания – апрель 2013 г. [21]. Изучение чувствительности C. trachomatis к антимикробным агентам in vitro не является общепризнанной процедурой. Стандартизированного мирового протокола определения антибиотикочувствительности хламидий не существует. Тем не менее A.Bhengraj и соавт. в 2010 г., используя ими разработанный протокол, исследовали 21 изолят C. trachomatis от женщин с рецидивом инфекции. Оказалось, что у 13 изолятов минимальная ингибирующая концентрация азитромицина и доксициклина сохранялась на приемлемом уровне – 0,125 мкг/мл и менее, 0,25 мкг/мл и более соответственно. В то же время 8 изолятов имели сниженную чувствительность, а у 2 из них минимальная ингибирующая концентрация к обоим препаратам оказалась 8 мкг/мл [4]. По мнению ведущего эксперта по изучению ИППП P.Horner, возможными объяснениями этим данным служат следующие предположения: • развитие гетеротипической (негенной) устойчивости C. trachomatis. Такой тип устойчивости развивается из единичных резистентных микроорганизмов под влиянием антимикробных свойств среды. Отмечено появление такого феномена при наличии высокой концентрации C. trachomatis в тканях, что наблюдается при урогенитальной ХИ, особенно у молодых женщин [29, 48]; • короткий период антибиотика c бактериостатическим механизмом действия; • развитие гомотипической (генетически наследуемой) устойчивости C. trachomatis. По-видимому, настало время скорректировать используемые схемы лечения в сторону их удлинения. В частности, один из авторов Европейского руководства по ИППП P.Horner предлагает применить азитромицин так, как его используют для лечения инфекций верхних дыхательных путей – 1,5–3,0 г на протяжении 3–5 дней. В этом случае терапевтическая концентрация препарата сохраняется в очаге воспаления в течение 10–12 дней [19]. Курсовую дозу 3,0 г предлагал использовать ведущий российский эксперт по изучению ХИ, один из авторов Европейского руководства по ИППП М.Gomberg [11]. Воспалительные заболевания органов малого таза ХИ является важным фактором развития ВЗОМТ, в связи с чем ряд экспертов считают необходимым включать базовые антихламидийные препараты в схемы лечения этой группы заболеваний. Так, в 2007 г. было проведено РКИ под руководством J.Schachter, который принимал участие практически во всех главных исследованиях по изучению ХИ за последние 20 лет. Пациентки с ВЗОМТ (n=106) были рандомизированы на 2 группы c одинаковой тяжестью заболевания. Лечение начинали с внутримышечного введения цефтриаксона 0,25 однократно, затем 1-й группе назначали азитромицин по 1,0 г 1 раз в неделю – всего 3 приема, а 2-й – доксициклин 200 мг в сутки 14 дней. В группе азитромицина частота клинического излечения была достоверно выше – 98,2%, чем в группе доксициклина – 85,7% (p=0,01). У 56 из 57 пациенток, пролеченных комбинацией цефтриаксон + азитромицин, клинико-лабораторные показатели полностью нормализовались [39]. Схожие результаты были получены в отечественном сравнительном исследовании В.В.Чеботарева и соавт. в 2003 г. Осложненные формы ХИ у 193 женщин лечили азитромицином 1,0 г на 1, 7 и 14-й день либо назначали доксициклин в течение 14 дней. Эрадикация возбудителя произошла у 95,3% женщин, при этом все они оставались свободными от инфекции через 3 мес. Результаты терапии доксициклином были более скромными: элиминация C. trachomatis у 85,5% спустя 1 мес, рецидив инфекции через 3 мес у 7 больных [49]. Хламидийная инфекция и беременность Препаратом 1-й линии для лечения ХИ у беременных, согласно североамериканским и европейским руководствам, является азитромицин [1, 42]. Растущее количество данных о безопасности азитромицина во время беременности привело к тому, что его использование в разные сроки гестации возросло в последние годы более чем в 1 тыс. раз [37]. Следует заметить, что особую озабоченность врачей вызывает назначение азитромицина в I триместре беременности. Инструкция по применению требует сравнить риск применения препарата с его пользой и риском возможных инфекционных осложнений. Однако каких-либо данных о неблагоприятных исходах беременности вследствие применения азитромицина, по мнению авторитетного финского гинеколога J.Paavonen, отсутствуют [33]. Метаанализ восьми РКИ, охватывающих в общей сложности 587 беременных с ХИ, демонстрирует, что азитромицин в однократной дозе 1,0 г имел такую же эффективность, как и курс амоксициллина или эритромицина. При этом достоверно меньшими были частота нежелательных лекарственных реакций вообще и гастроинтестинальных расстройств в частности. В то же время приверженность лечению и число пациентов, закончивших терапию азитромицином, были на порядок выше аналогичных показателей для препаратов сравнения. Однако наиболее важный вывод данного метаанализа состоит в том, что исходы беременности в группе пациенток, пролеченных азитромицином, не отличались от препаратов сравнения [50]. Согласно классификации Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) азитромицин относится к классу 1b по влиянию на течение беременности и плод, т.е. достоверных данных о неблагоприятном влиянии этого препарата не получено. Альтернативной схемой лечения ХИ при беременности является амоксициллин 0,5 г 3 раза в день в течение 7 дней. Вследствие высокой частоты нежелательных реакций эритромицин более не рекомендован для лечения беременных с C. trachomatis. Степень доверия к препарату, а особенно применительно к азитромицину, имеющему более 20 генерических препаратов, – вопрос очень важный для врачей. Пожалуй, единственным препаратом, который не вызывает каких-либо нареканий и по своим фармакологическим свойствам полностью соответствует оригинальному азитромицину по прогнозируемой эффективности и безопасности, является Хемомицин. Результаты проведенных к настоящему времени постмаркетинговых исследований, охватывающие опыт 10-летнего клинического применения антибиотика, а также авторитетные публикации в медицинской периодической печати подтверждают эту точку зрения.

About the authors

V P Kovalyk

Email: kovalyk@mail.ru

References

Supplementary files