Gender aspects of prevention and screening for colorectal cancer in women

全文:

Введение Рак толстой кишки (РТК) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей. У 1 млн человек в мире и более 50 тыс. в России ежегодно устанавливается диагноз «колоректальный рак» (КРР). В последние десятилетия имеется тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от этой патологии. В России у каждого третьего заболевшего РТК на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований КРР занимает второе место после рака легкого [1]. За последние 20 лет в России в структуре онкологической заболеваемости РТК у женщин переместился с 6 на 4-е место, а у мужчин на 3-е, уступая лишь раку легкого, желудка и молочной железы. Заболевание редко возникает до 40 лет, и 90% случаев выявления КРР приходится на возрастной период старше 50 лет [32]. Наиболее типичным вариантом патогенеза КРР является его развитие из аденоматозного полипа, включающее следующие последовательные этапы: медленный рост полипа, дисплазию с последующим длительным процессом перерождения в злокачественную опухоль. К факторам риска в настоящее время относят: • возраст старше 50 лет; • семейный анамнез КРР; • генетические синдромы (диффузный семейный полипоз, наследственный семейный неполипозный КРР, ювенильный полипоз, синдром Пейтса–Егерса); • курение, злоупотребление алкоголем; • ожирение; • низкую физическую активность; • особенности питания (избыточное употребление красного мяса, жиров, недостаток в рационе пищевых волокон); • воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); • индивидуальный анамнез КРР или аденоматозных полипов. Наследственные причины, по разным данным, лежат в основе развития от 5 до 30% случаев КРР. Семейные синдромы с известными генетическими дефектами составляют лишь 1–5% всех случаев КРР. Фактически до 52% случаев возникновения КРР связано с особенностями образа жизни и факторами окружающей среды [45]. Помимо этого, существуют и гендерные различия как распространенности, так и роли отдельных факторов риска и защиты КРР у мужчин и женщин. Клинические исследования показывают меньшую распространенность КРР у женщин [14, 34]. Кроме того, полипы толстой кишки чаще возникают у мужчин, чем у женщин [39]. В метаанализе исследований скрининга КРР и раннего выявления полипов у бессимптомных лиц продемонстрировано более частое выявление аденоматозных полипов, полипов на широком основании и КРР у мужчин, чем у женщин. Частота случаев выявления аденоматозных полипов составила 35,7 и 15,5%, аденоматозных полипов на широком основании – 10,35 и 4,8%, аденокарцином – 1 и 0,48% у мужчин и женщин соответственно [44]. Идентичные половые различия в частоте развития КРР были выявлены S.Soderlund и соавт. у пациентов с длительным анамнезом воспалительных заболеваний кишечника [52]. Риск развития КРР у мужчин был выше на 60%. Интересно, что в обоих исследованиях уменьшение риска спорадического КРР в общей популяции и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника отмечено лишь в возрастной группе до 45 лет. Эти факты указывают на возможную защитную роль гормональных факторов у женщин молодого возраста. C другой стороны, была выявлена обратная зависимость между количеством родов, возрастом на момент первых родов и риском развития рака прямой кишки [43]. Эти наблюдения подтолкнули исследователей к изучению роли женских половых гормонов в развитии КРР. Помимо влияния эндогенных половых гормонов рассматривается значение экзогенных женских половых гормонов, входящих в состав гормональных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ). КРР и женские половые гормоны Гормональная контрацепция В ряде исследований показано снижение риска развития КРР у женщин, в анамнезе принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В многоцентровом исследовании «случай–контроль» у женщин с анамнезом приема КОК показано уменьшение риска развития КРР на 36%. Увеличение длительности приема КОК более 24 мес ассоциировалось со снижением этого риска для РТК. Подобной корреляции длительности приема КОК с риском развития рака прямой кишки выявлено не было [19]. Дополнительное снижение риска развития КРР отмечено при недавнем (<14 лет) анамнезе приема КОК [19, 43]. В метаанализе, проведенном в 2009 г., показано 19% снижение риска развития КРР у женщин, когда-либо принимавших КОК, однако связь длительности приема контрацептивов со снижением этого риска не подтвердилась [6]. В крупном когортном исследовании существенное снижение риска развития КРР при наличии истории приема КОК отмечено лишь для женщин в постменопаузе [53]. ЗГТ В трех метаанализах исследований, проведенных в конце 1990-х годов, показано снижение риска развития КРР на 15–20% у женщин, когда-либо принимавших препараты ЗГТ, и 31–34% снижение у женщин, продолжающих прием ЗГТ [23, 28]. В более поздних исследованиях получены неодинаковые результаты в отношении монотерапии эстрогенами: в двух исследованиях не отмечено снижение риска КРР [5, 54], в то же время в исследовании I.Csizmadi и соавт. у пациенток, получавших ЗГТ эстрогенами трансдермально, а также у женщин, продолжающих прием ЗГТ, отмечено существенное снижение риска развития КРР [19, 30]. В исследовании R.Chlebowski и соавт. применение ЗГТ более 5 лет ассоциировалось со 44% снижением риска КРР [11]. В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) существенное снижение количества случаев развития РТК продемонстрировано у женщин в постменопаузе, получавших комбинированную ЗГТ [50]. Таким образом, накопление информации о влиянии женских половых гормонов на развитие КРР определило направление исследований молекулярных механизмов реализации онкопротективных эффектов эстрогенов. Эстрогеновые рецепторы и КРР Первыми в 1986 г. были выделены эстрогеновые рецепторы (ЭР) типа a. Предполагалось, что это единственный тип ЭР, определяющих однотипные эффекты эстрогенов в организме. Открытие в 1996 г. второго типа ЭР – b расширило представление о роли эстрогенов в физиологии человека, которая не ограничивается только воздействием на женскую репродуктивную систему, но и существенна в модулировании процессов роста и дифференцировки тканей, метаболизме костной ткани, функции сердечно-сосудистой, иммунной и нервной систем, а также регуляции ряда физиологических функций в мужском организме [21, 29]. Помимо широкого спектра физиологических эффектов эстрогенов известна их роль в развитии ряда заболеваний, в том числе и онкологических (молочной железы, яичников, эндометрия). Однако, согласно последним клиническим и экспериментальным данным, эстрогены способны препятствовать процессам пролиферации, злокачественной трансформации и оказывать протективный эффект в отношении рака предстательной железы и толстой кишки [9, 22]. Роль разных изоформ ЭР в настоящее время интенсивно изучается. ЭР-b и a кодируются генами ESR1 и ESR2 соответственно, которые расположены в разных локусах хромосом [17]. Предполагается, что ЭР-a опосредуют пролиферативные эффекты эстрогенов, тогда как ЭР-b медиируют антипролиферативное воздействие эстрадиола. Известно, что гены ЭР-b расположены на хромосоме 14q23. Потеря или делеция хромосомы 14q определяется при некоторых видах рака молочной железы, раке яичников, толстой кишки и предстательной железы [5, 8, 35, 59]. Все эти данные указывают на возможную онкосупрессивную функцию ЭР-b. Результаты эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований указывают на способность E2 оказывать протективное действие в отношении пролиферации и злокачественной трансформации колоноцитов, снижая риск развития рака и аденомы толстой кишки на 20% [24]. Молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе этих эффектов, пристально изучаются. В толстой кишке преимущественно обнаруживаются ЭР-b [10, 37]. Они имеются в поверхностном эпителии толстой кишки, нервных клетках, гладкомышечных клетках и эндотелии сосудов и кишечной стенки. Высокая экспрессия в эпителии толстой кишки и, особенно, в базальных отделах толстокишечных крипт, где происходят процессы пролиферации колоноцитов, указывает на существенную роль ЭР-b в процессах регенерации слизистой оболочки толстой кишки [58]. В исследовании отсутствие ЭР-b приводило к нарушению процессов апоптоза и снижению экспрессии маркеров дифференцировки колоноцитов [55]. Помимо регуляции апоптоза, стимуляция ЭР-b увеличивает способность к репарации ДНК [16]. Таким образом, утрата ЭР-b, приводящая к неконтролируемой пролиферации, нарушению процессов дифференцировки и апоптоза в слизистой оболочке, указывает на ключевую роль ЭР-b в организации и поддержании архитектоники эпителиального барьера толстой кишки [55]. В подтверждение этому в ряде исследований было показано существенное снижение или потеря экспрессии ЭР-b1 в тканях злокачественной опухоли толстой кишки [20, 43, 55]. Аналогично в исследовании M.Cambell-Thompson отмечалось снижение экспрессии изоформ ЭР-b1 and ЭР-b1 в опухолевой ткани в сравнении со здоровыми тканями у женщин, а также существенно меньшее содержание ЭР-b1 мРНК в опухолевой ткани у женщин в сравнении с опухолевыми тканями мужчин [10]. В недавнем исследовании А.Rudolph и соавт. уменьшение числа ЭР-b в опухолях толстой кишки ассоциировалось с более тяжелой стадией онкологического процесса и худшим прогнозом выживания [51]. В основе уменьшения плотности ЭР-b в толстой кишке может лежать изменение процессов метилирования соответствующих генов. В исследовании J.Issa и соавт. было выявлено нарушение метилирования СpG-островка в гене ЭР-b как в опухолевых тканях толстой кишки, так и в нормальной слизистой с увеличением возраста. Результатом метилирования СpG-островков является инактивация ER-гена, уменьшение или отсутствие экспрессии ЭР-b и дисрегуляция процессов клеточного роста колоноцитов, лежащих в основе процессов канцерогенеза [33]. Воздействие на ЭР-b и использование генно-инженерных технологий при нарушениях экспрессии ЭР-b рассматривается как перспектива в лечении и профилактике ряда онкологических заболеваний [16, 21]. Ведутся поиски специфических селективных агонистов ЭР-b. В литературе появляются первые данные успешного применения в экспериментальных исследованиях специфических агонистов ЭР-b при разной патологии (ревматоидный артрит, эндометриоз, атеросклероз, гипертензия, воспалительные заболевания кишечника) [25, 26]. В эксперименте in vitro тамоксифен и ралоксифен (селективные модуляторы ЭР) оказывали ингибирующее воздействие на пролиферацию и жизнеспособность клеток толстокишечной аденокарциномы [46]. Фитоэстрогены В последние десятилетия все большей популярностью для коррекции климактерических расстройств пользуются препараты, содержащие фитоэстрогены. В связи с этим проведены исследования, посвященные изучению возможного влияния фитоэстрогенов на патологию толстой кишки. Было продемонстрировано, что употребление в пищу продуктов из сои и изофлавонов может оказывать защитный эффект в отношении РТК у женщин в постменопаузе [7]. Фитоэстрогены, связываясь с ЭР, оказывают неодинаковые модулирующие эффекты на ЭР-a и b. В эксперименте у животных лигнаны (энтеролактон и энтеродиол) выступали в роли онкопротективного агента и снижали риск развития КРР [2, 55]. Некоторые флавоноиды (например, кверцетин, гинестеин, дайдзеин) имеют большую аффинность к ЭР-b, чем ЭР-a, и могут осуществлять избирательное миметическое действие на ЭР в толстой кишке, не оказывая нежелательных пролиферативных эффектов [4, 36, 41]. Таким образом, накопленные данные говорят о перспективе терапевтического воздействия, направленного на активацию ЭР-b в профилактике и лечении КРР. Скрининг КРР Своевременное выявление и удаление полипов толстой кишки имеет большое значение в профилактике КРР. По данным United States National Polyp Study, полипэктомия определяет снижение случаев заболеваемости КРР в будущем на 88% [56]. Проблема скрининга и профилактики КРР не может считаться исключительно прерогативой врачей-колопроктологов и гастроэнтерологов. Наличие климактерических симптомов у женщин в перименопаузе является поводом для обращения за медицинской помощью в первую очередь к гинекологу. Таким образом, первым, а часто и единственным специалистом, который может информировать женщину о профилактике и скрининге КРР в этот период, является именно гинеколог. В связи с этим является целесообразным предоставление гинекологам информации о современных программах скрининга и профилактике КРР. Во всем мире проблеме предупреждения КРР уделяется огромное внимание. В ряде стран разработаны программы скрининга КРР [49, 57]. Спектр диагностических возможностей для обнаружения заболеваний толстой кишки весьма широк: анализ кала на скрытую кровь (гваяковая проба, иммунохимический тест), фиброколоноскопия, сигмоскопия, компьютерно-томографическая колоноскопия (виртуальная колоноскопия), ирригоскопия с двойным контрастированием и определение раковой ДНК в кале. Наиболее чувствительными из перечисленных методов признаны фиброколоноскопия, сигмоскопия и анализ кала на скрытую кровь. В зависимости от наличия факторов риска развития КРР предлагаются дифференцированные программы скрининга. Пациентам со средним риском развития КРР рекомендуется проведение скрининга с 50-летнего возраста: • колоноскопия – 1 раз в 10 лет до достижения 75-летнего возраста; • сигмоскопия, компьютерно-томографическая колоноскопия, ирригоскопия с двойным контрастированием – 1 раз в 5 лет; • анализ кала на скрытую кровь – ежегодно. В группе высокого риска КРР скрининг проводится начиная с 40-летнего возраста или на 10 лет раньше, чем возраст на момент диагностирования КРР у родственника (см. таблицу). Факторы риска и профилактика КРР в менопаузе Помимо возрастного фактора, с наступлением менопаузы все большее значение приобретают другие факторы риска КРР. К ним относятся ожирение, снижение физической активности и нерациональное питание. Ожирение Снижение уровней эстрогенов в организме женщины в период менопаузы обусловливает изменение многих обменных процессов. На фоне уменьшения концентрации эстрогенов отмечается снижение скорости основного обмена. Параллельно с дефицитом эстрогенов отмечается относительная гиперандрогения и увеличение продукции глюкокортикоидов, что в совокупности способствует развитию инсулинорезистентности, гипер- и дислипидемии, перераспределению жировой ткани с преимущественным накоплением в висцеральной области и развитием висцерального ожирения. Ожирение ассоциируется с риском развития КРР преимущественно у мужчин, тем не менее показана эта взаимосвязь и у женщин. Так, при увеличении индекса массы тела (ИМТ) на каждые 5 кг/м2 риск КРР увеличивается на 9–12% [27, 38, 49]. С увеличением объема талии на 10 см риск КРР увеличивается на 16%, а при повышении соотношения объема талии и объема бедер этот риск растет на 20% [38]. Предполагается, что женские половые гормоны могут влиять на взаимосвязь между ИМТ и риском развития КРР у женщин. В нескольких исследованиях выявлено увеличение риска КРР у женщин постменопаузального возраста с повышенным ИМТ или объемом талии, не принимавших ЗГТ. В то же время у женщин, получавших ЗГТ, эта взаимосвязь не подтверждена [31, 40, 47]. Таким образом, использование ЗГТ и КОК в перименопаузальном возрасте позволяет уменьшать риск КРР не только благодаря прямому протективному воздействию на эпителий толстой кишки, но и опосредованно через нормализацию гормонального дисбаланса, лежащего в основе развития висцерального ожирения. Обязательными профилактическими мерами являются ведение активного образа жизни, соблюдение сбалансированной диеты с ограничением животных жиров и достаточным содержанием белков, растительных волокон, витаминов и микроэлементов. Заключение Таким образом, рост заболеваемости КРР в популяции, увеличение риска возникновения КРР с наступлением менопаузы диктуют необходимость в разработке комплекса профилактических мер и проведения скрининга в этом возрастном периоде. Профилактика КРР у женщин является междисциплинарной проблемой, и гинекологам как специалистам, наиболее часто посещаемым в период климактерия, следует информировать пациенток перименопаузального возраста о профилактических мерах и программах скрининга КРР. Накопленные к настоящему времени данные говорят о перспективе терапевтического воздействия, направленного на активацию ЭР-b в профилактике и лечении КРР. Ведутся поиски специфических селективных агонистов ЭР-b. Использование препаратов КОК в перименопаузе и ЗГТ в пери- и постменопаузе, а также, возможно, фитоэстрогенных препаратов, позволяет купировать симптомы климактерических расстройств и оказывает дополнительное превентивное действие в отношении КРР не только благодаря прямому протективному воздействию на эпителий толстой кишки, но и опосредованно через нормализацию гормонального дисбаланса, лежащего в основе метаболических факторов риска КРР.

作者简介

Yu Uspenskaya

Email: jusp@mail.ru

I Kuznetsova

参考

补充文件