Rational pharmacotherapy of major vaginal diseases

Full Text

Введение Тенденция к увеличению числа женщин с вагинальным синдромом требует совершенствования как диагностики, так и концептуальной новизны фармакотерапии. Совре- менные данные о патогенезе вульвовагинитов позволяют уже на первом этапе лечения проводить этиотропную терапию, перекрывая максимальный спектр патогенов, отве- чающих за 90% случаев болезни. Сегодня наметилась устой- чивая тенденция сдержанного отношения к антисептиче- ским препаратам с перестановкой акцентов на примене- ние местных комбинированных лекарственных средств с широким диапазоном антимикробного, фунгицидного и Таблица 1. Вагинальный синдром инфекционной природы Вагинальный синдром Этиология Основные симптомы БВ Смешанная флора: Gardnerella vaginalis, Prevotella, Porphyro- monas, Bacteroides, Fusobacterium, Escherichia coli, Pepto- streptococcus, Mobiluncus, Megasphaera, Eggerthella, Leptotric- hia, разновидности Clostridiales, также Mycoplasma genitalium Обильные выделения, периодический дискомфорт в области промежности при нарушении гигиены, неприятный запах Кандидозный вульвовагинит 90% C. albicans, 10% не-albicans Candida spp. Зуд и жжение вульвы, дискомфорт, диспареуния, эритема и отек преддверия влагалища и больших половых губ.При хронизации болезни: выраженный отек и лихенизация вульвы с плохо определенными полями, часто повторяю- щийся зуд, жжение, раздражение кожи и боль Трихомониаз (три- хомониазный вуль- вовагинит) - отно- сится к ИППП T. vaginalis Зуд и жжение вульвы, дискомфорт, диспареуния, эритема и отек преддверия влагалища и больших половых губ. При хронизации болезни - уретриты и циститы Гонорейный(или хламидийный) вульвовагинит - относится к ИППП N. gonorrhoeae и C. trachomatis Обильные выделения, зуд и жжение вульвы, дискомфорт, диспареуния, эритема и отек преддверия влагалища и боль- ших половых губ часто носят стертый характер, приводяк восходящей инфекции в придатках матки, являясь основ- ной инфекционной причиной непроходимости маточных труб Атипичные вульво- вагиниты Стрептококки группы A Неприятные выделения, периодический дискомфорт, раздражения в области промежности, могут присоеди- няться гнойничковые поражения кожи Таблица 2. Вагинальный синдром неинфекционной природы Вагинальный синдром Этиология (обычно вторичная) Симптомы Атрофический вульвовагинит Хронические эстроген-дефицитные состояния Вагинальная болезненность, посткоитальное жжение, диспареуния, раздражающие бели, иногда кровянистые выделения Контактный вульвовагинит/ вестибулит Контактные дерматиты (гиперчувствительностьс гормональным дисбалансом) Диспареуния, боль при введении тампона или вагинального расширителя у сексуально неактивных женщин; отечность промежности, иногда эритема. Симптомы непостоянны, усугубляются стрессом, тесной, неудобной одеждой, некачественными прокладками Химический/раздражаю- щий вульвовагинит Мыло, шампуни, дезодоранты, некоторые антисептики, лубриканты Симптомы связаны с применением раздражающего средства Аллергический вагинит Аллергены Симптомы связаны с конкретным аллергеном, могут сочетаться с системными высыпаниями или общим зудом Десквамативный воспалительный вагинит Причина точно неясна (возможно, бактериальный или иммунный механизм) Зуд, эритемы, болезненность при осмотре и введении зеркал, отечность половых губ Эрозивный плоский лишай Иммунные механизмы Зуд, белые бляшки на достаточно яркой слизистой Коллагенозные вагинозы Васкулиты и иммунные нарушения Симптомы связаны с основным заболеванием и его лечением противопротозойного действия с учетом полимикробной этиологии влагалищной инфекции [1]. Цель такой терапии - разрешение клинических симпто- мов, элиминация патогенных возбудителей из половых пу- тей, а также контроль и предупреждение возможных осложнений. Такой подход заставляет учитывать и восста- новление нормальной флоры после лечения. Вагинальный биоценоз В репродуктивном возрасте женщины бактериальная флора здорового влагалища содержит многочисленные микроорганизмы, в основном это Lactobacillus и Corynebac- terium, производящие молочную и уксусную кислоту из гли- когена, что поддерживает низкий рН влагалища (3,8-4,4). В норме они доминируют над другими бактериями, такими как Streptococcus, Bacteroides, стафилококки, Peptostrepto- coccus и другие, создавая достаточно хороший защитный барьер для адгезии и восходящих инфекций. Причины, ко- гда изменяются уровни половых гормонов, и, как следствие, в промежуточном слое эпителия меняется содержание гли- когена, очень разнообразны. Например, гиперэстрогения способствует гипертрофии эпителия с повышенным содер- жанием гликогена, что, в свою очередь, является источни- ком избытка углерода и благоприятно для роста грибов. Грибы рода Candida, которым для адгезии и прорастания спор необходим рН влагалища 6-7, а для дальнейшего фор- мирования зародышей трубки, развития и сборки мицелия - менее 4, при колебании гормонов хорошо себя чувствуют [2]. Частота распространенности семейства Candida у жен- щин в развитых странах достигает 10-50%, при этом вид Candida albicans идентифицируется почти в 90% случаев, а на других представителей, таких как C. glabrata, C. tropicalis и C. krusei, приходится лишь по 1-2% наблюдений [3]. При небольшой обсемененности влагалища C. albicans считается условно-патогенной, а при росте большого числа колоний применение азолов хорошо подавляет их разрастание [4]. Патология влагалища C возрастом, фазой менструального цикла, сексуальной активностью, выбором противозачаточных средств, нека- чественных гигиенических изделий приходит стойкое уве- личение рН влагалища, что стимулирует и рост колоний Gardnerella и Atopobium vaginae, Eggerthella, Prevotella и др. Такие «соцветия» микроорганизмов ведут к патологии вла- галища, известного как бактериальный вагиноз (БВ) [5]. Следующим часто встречающимся патогеном является Tri- chomonas vaginalis, паразитическое простейшее - причина развития вульвовагинитов у женщин и уретритов у мужчин. Так же, как грамотрицательные бактерии Neisseria gonor- rhoeae и Chlamydia trachomatis, это инфекционное заболе- вание принадлежит к группе инфекций, передаваемых по- ловым путем (ИППП), и требует лечения обоих партнеров [6]. Безусловно, возможны и другие причины развития ва- гинального синдрома, поэтому многие авторы проводят разграничения между инфекционной и неинфекционной природой болезни(табл. 1, 2) [7]. Таким образом, с выделениями, выраженным зудом, жжением и дискомфортом ассоциированы пять распро- страненных заболеваний, из них три инфекционного ха- рактера - смешанные инфекции, кандидоз и ИППП (три- хомонадный, хламидийный или гонорейный вульвоваги- нит) и два неинфекционной природы - атрофический Таблица 3. Характеристика результатов исследования у пациенток в возрасте 21-56 лет (n=42, 100%) Выявленные возбудители и заболевания Абс. % T. vaginalis 5 11,9 C. albicans 15 35,7 Полимикробная ассоциация, выявленная при ПЦР: стрептококки группы A, E. coli, Enterococcus spp., G. vaginalis, Mobiluncusspp., Bacteroides spp., A. vaginae, Leptotrichia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. 22 52,4 Дополнительные данные Бактериоскопическое исследование и окраска мазка по Граму [4]: более 10 полиморфно-ядерных лейкоцитов в поле зрения; нет грамотрицательных диплококков (гонореи), есть разрушенные эпителиоциты, практически отсутствуют лактобациллярные элементы, оценка бактериальных морфотипов по шкале Нугента более 7 баллов 16 38,1 Сопутствующие невоспалительные гинекологические заболевания: гиперплазия эндометрия, аденомиоз, миома матки 11 26,2 Наличие признаков сахарного диабета или метаболического синдрома 7 16,7 Таблица 4. Сравнительная оценка основных побочных проявлений и противопоказаний к применению клиндамицина и метронидазола Препарат Характеристики/особенности пациента Клиндамицин Абсолютные противопоказания к применению клиндамицина Аллергическая реакция на клиндамицин в анамнезе Антибиотикоассоциированный колит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит Менингит Беременность, кормление грудью Относительные противопоказания к применению клиндамицина Планирование беременности Прием любых биологически активных добавок или других безрецептурных препаратов Эпизоды пищевой аллергии в анамнезе Хронические заболевания печени, желудка или кишечника Аллергическая реакция на тартразин Клиндамицин может вызвать побочные эффекты Тошнота, рвота, боль в суставах, боль при глотании, изжога, кандидозное поражение слизистых, обильные белые выделения из влагалища, жжение, зуд и отек влагалища Серьезные побочные эффекты Пузыри, сыпь, затрудненное дыхание или глотание, иктеричность кожи или глаз, затруднение мочеиспускания Метронидазол Возможные побочные эффекты (данные проявления чаще связаны с совместным приемом алкоголя) Нарушения функции кишечника (диарея, тошнота, рвота или боль в животе) Неприятный или извращенный вкус во рту Ощущение припухлости языка и признаки воспаления слизистой ротовой полости Снижение аппетита Сонливость, головокружение, головная боль, шаткость походки; снижение зрения; путаница сознания; подавление настроения; онемение пальцев конечностей Потемнение мочи Повышение трансаминаз Лейкопения 1-й степени или аллергический вульвовагинит. Другие вульвоваги- ниты и дерматозы наружных половых органов встре- чаются менее чем в 2% случаев [8]. Долгие споры о крите- риях диагноза «вульвовагинит» показали, что его основ- ными отличиями от БВ являются болевой синдром, мест- ная лейкоцитарная реакция и признаки воспаления; ос- новными возбудителями - T. vaginalis или C. albicans, со- ставляя более 2/3 случаев. Возбудители фиксируются на клетках плоского эпителия слизистой влагалища, прони- кают в железы и нередко встречаются в ассоциации с дру- гими бактериями, что требует применения препаратов широкого спектра действия и минимальными побоч- ными проявлениями [9]. Основываясь на рациональной фармакотерапии лекарственных средств, сегодня выбор врача должен направляться в сторону препаратов мест- ного введения, так как слизистая влагалища является наи- более распространенным и удобным маршрутом для до- ставки лекарств в организм. Влагалище и шейка матки по- крыты цервикальной слизью, которая имеет сложную сетчатую структуру, напоминающую переплетения мик- роволокна, а поры между клетками находятся под влия- нием циркулирующих гормонов. Группа препаратов Нео-Пенотран® разработана для влагалищного примене- ния, имеет хорошую биодоступность, низкую аллерген- ность и широкий формат применения. Цель исследования - изучить эффективность и пере- носимость нового препарата широкого спектра действия с анестетиком - Нео-Пенотран® Форте Л (метронидазол 750 мг + миконазол 200 мг + лидокаин 100 мг) для лечения вульвовагинитов, сопровождающихся зудом, жжением и дискомфортом. Материал и методы Нами отобраны 42 пациентки, имеющие клинические признаки воспалительного заболевания влагалища. Все больные получали Нео-Пенотран® Форте Л по 1 суппозито- рию на ночь. Миконазола нитрат, содержащийся в вагинальных суп- позиториях, практически не всасывается через стенки вла- галища и лишен общесистемных воздействий. Метронида- зол обладает большой биологической доступностью, в том числе и при местном применении, а лидокаин прекрасно оказывает местный противозудный и противоболевой эф- фект. Схема лечения Нео-Пенотраном Форте Л выглядит следующим образом: вагинальные суппозитории вводятся высоко во влагалище при помощи специальных напальч- ников, вложенных в упаковку, по 1 суппозиторию на ночь в течение 7 дней. Оценку эффекта подтверждали клинические и лабора- торные данные, переносимость препарата - субъективные жалобы. По результатам гинекологического осмотра и бактерио- скопического исследования отделяемого из цервикального канала и уретры мы отобрали 42 женщины с жалобами на боль, зуд, жжение, дискомфорт во влагалище и области промежности, периодические дизурические явления. По микроскопии полученных мазков из влагалища про- водилась оценка воспалительной реакции: число лейкоци- тов; наличие разрушенных эпителиоцитов; количество лактобациллярных элементов. Дополнительно проведены исследования: диагностика методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК возбудителей; клинический и био- химический анализы крови, ультразвуковая томография органов малого таза. Характеристика полученных резуль- татов представлена в табл. 3. Основными диагнозами, поставленными пациенткам, были: N72 - цервицит, экзоцервицит; N76.0 - острый вуль- вовагинит, B37.3+ - вульвовагинит кандидозной природы, А59.0 - трихомониаз, N95.2 - постменопаузальный атро- фический вагинит. Необходимо отметить, что степень бак- териальной обсемененности отделяемого из цервикаль- ного канала отличалась в зависимости от диагноза и этио- логии. Результаты Большинство исследователей единодушны во мнении, что ведущей причиной воспалительных заболеваний орга- нов малого таза, кроме основных возбудителей ИППП, яв- ляются ассоциации неспорообразующих грамотрицатель- ных (бактероиды, превотеллы, фузобактерии) и грамполо- жительных анаэробных микроорганизмов (пептострепто- кокки и клостридии), грамотрицательной (кишечная па- лочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии) и реже - грам- положительной (стрептококк, энтерококк, стафилококк) микробной флоры. При этом точно установить этиологию инфекционного процесса не всегда представляется воз- можным. В нашем исследовании мы выбирали терапию, первично основываясь на клинических проявлениях бо- лезни, ставили задачу быстро облегчить симптомы и про- вести лечение, максимально перекрывая чувствительность к наиболее часто встречающимся патогенам. У всех боль- ных препарат Нео-Пенотран® Форте Л способствовал сня- тию боли, зуда и отечности в первые минуты после введе- ния, что повысило комплаентность терапии. Через 1 нед достаточный эффект был отмечен в 92% случаев. Контроль- ный осмотр 36 (85,7%) пациенток в течение 3-4 мес после лечения не выявил рецидива болезни. Обсуждение Действительно, проблема инфекционных заболеваний влагалища достаточно актуальна и многогранна. В настоя- щее время у пациенток с бактериальным вульвовагинитом встречаются 4-5 основных бактериальных профилей бо- лезни [10], при этом грамотрицательные Prevotella или грамположительные Atopobium требуют разного выбора препаратов, но, учитывая, что новые классы антибиотиков отсутствуют в последнее время, а влагалищные формы ле- карственных препаратов совершенствуются и увеличи- вают свою биодоступность, выбор смещается в сторону местного лечения. В случае восстановления вагинального микробиома доказательная база для метронидазола и ми- коназола уже не требует подтверждения [11], однако о вве- дении в лекарственный препарат анестетика (лидокаин 100 мг) вызывает споры между сторонниками глюкокорти- костероидных препаратов, при этом их супрессивное воз- действие на местный иммунитет никто не оспаривает [12]. Данная группа препаратов хорошо купирует острые и хро- нические симптомы, но быстро приводит к рецидивирова- нию болезни, в этой связи они могут считаться опти- мальны для лечения вульвовагинитов аллергического, ауто- иммунного генеза, а также при дистрофии вульвы в виде плоскоклеточной гиперплазии. При атрофических формах воспалительных реакций влагалища предпочтение лучше отдать применению препаратов с местными анестетиками и патогенетической терапии, направленной на восстанов- ление популяции гликогенсодержащих клеток [13]. Выбор оптимальных антибактериальных компонентов всегда вы- зывал дискуссии, но сегодня накопленные данные позво- ляют выбрать препарат с наименьшими побочными про- явлениями. Так, сравнительная характеристика негативных проявлений при применении клиндамицина и метронидазола показывает, что метронидазол - препарат с более безопасным профилем (табл. 4) [14]. Несмотря на то что большинство побочных эффектов является редкостью и при влагалищном пути введения практически минимизируется, необходимо предупреждать больных о возможных неблагоприятных реакциях и во- время отменять препарат. В целом анализ литературы и собственный опыт показал преимущественное лечение вульвовагинитов без признаков восходящей инфекции комбинированными препаратами для влагалищного введе- ния. При этом обращает на себя внимание, что часто жен- щины мало осведомлены о воспалительных заболеваниях нижнего генитального тракта и обращаются за помощью к врачу уже при выраженных симптомах, требующих их бы- строй коррекции. В исследовании S.Johnson и H.Griffiths, показано, что среди 6010 европейских и американских женщин в возрасте от 16 до 55 лет 70% пациенток не имели понятия о заболеваниях влагалища, 30% - указали на лече- ние патологических выделений ранее, более 80% - пред- почли влагалищное введение препарата [15]. Таким образом, при выраженных симптомах нарушений влагалищного биотопа необходимо проводить лечение с компонентами местных анестетиков для быстрого купиро- вания зуда, болевых и раздражающих симптомов. Такой подход позволяет добиться комплаентности и доводить лечение до полного выздоровления, что уменьшает число последующих рецидивов. Препараты семейства Нео-Пенотран® могут применяться как при острых и атро- фических формах вульвовагинитов (Нео-Пенотран® Форте Л) с болевым синдромом, так и при случайно вы- явленном БВ (Нео-Пенотран® Форте) или рецидивирующей форме заболевания (Нео-Пенотран®). Способность манев- рировать дозировкой метронидазола и наличием местного анестетика дает возможность выбрать правильно препарат для целевой терапии и получить быстрый и стойкий ответ.

About the authors

A G Kedrova

References

Supplementary files