Treatment of urogenital mixed infection in women of reproductive age: current state of problem

Full Text

И менно последнее десятилетие XXI в. ознаменова- лось значительным прогрессом знаний в отноше- нии не только этиологии, но и патогенетической составляющей инфекционно-воспалительных процессов вообще и репродуктивной системы в частности. В работах многих авторов отмечено, что практически все микроорга- низмы, присутствующие во влагалище, могут служить при- чиной воспалительных заболеваний, характер и исход ко- торых во многом будет определяться функциональным со- стоянием факторов резистентности репродуктивной си- стемы [1-5]. В настоящее время в научной литературе ак- тивно обсуждается концепция биологической пленки как особой экосистемы, обеспечивающей жизнеспособность и сохранение составляющих ее видов микроорганизмов, а также увеличение их общей популяции [6-8]. Микроорга- низмы в биопленке, не изменяя своей индивидуальной чув- ствительности, лучше выживают при воздействии антибак- териальных препаратов, проявляют комплексные и неожи- данные свойства, наиважнейшим из которых является охрана от других конкурирующих микроорганизмов и вредных внешних факторов [6]. Наличие микробных ассо- циаций способствует лучшей адаптации микроорганизмов к паразитированию, усиливает патогенные свойства каж- дого из сочленов ассоциации, приводя к большей сопро- тивляемости микроорганизмов внешним воздействиям, в том числе и антибактериальным препаратам [4, 9-11]. Фак- торами, влияющими на резистентность биопленок, яв- ляются ограниченное проникновение антимикробных препаратов в биопленку, различия в метаболической актив- ности и скорости роста отдельных клеток бактерий, нали- чие в популяциях клеток, способных выживать в стрессо- вых условиях, экспрессия невыявленных генов резистентности [2, 7, 12]. В случае образования в клетках биопленки ферментов, вызывающих деградацию или модификацию антибиотиков, имеет место синергидное действие двух эф- фектов, обеспечивающее биопленкам еще более эффектив- ную защиту, особенно к большим молекулам, таким как ли- зоцим и комплемент [7, 12]. По данным большинства иссле- дователей, именно условно-патогенная микрофлора при- нимает участие в формировании биопленок, что принци- пиально меняет подход к диагностике и терапии воспали- тельных заболеваний урогенитального тракта, ассоцииро- ванных с данными микроорганизмами [1, 3, 4, 9, 13, 14]. Известно, что микроорганизмы семейства Mycoplasma- taceae занимают одно из ведущих мест среди возбудителей воспалительных заболеваний урогенитального тракта, их этиологическая роль в развитии воспалительных заболева- ний органов малого таза у женщин, бесплодия, неблагопри- ятных исходов беременности является доказанной [5, 8, 15, 16]. По данным разных авторов, частота микоплазменной инфекции составляет от 10 до 40% [2, 3, 13]. В 2000 г. геном Ureaplasma spp. был полностью секвенирован и установ- лено, что он отличается пластичностью, обладает хоро- шими адаптивными свойствами, генетический материал Ureaplasma spp. содержит 613 открытых рамок считывания и 39 генов, кодирующих РНК. При этом гены занимают 93% всего объема генетической информации и около 28% из них являются уникальными, не имеющими аналогов среди представителей других видов микроорганизмов. Размер ге- нетического материала Ureaplasma spp. может меняться не только внутри одного рода, но и в пределах штамма. Один из генов Ureaplasma spp. - ген mba (multiple-banded anti- gen), продуктом синтеза которого является мембранный бе- лок MBA, обладает выраженными антигенными свойствами, состоит из относительно консервативного 5’-отрезка и пе- ременной 3’-области, что определяет патогенный потен- циал и обусловливает высокую изменчивость генетических и фенотипических свойств Ureaplasma spp. Уклонению от иммунного ответа и длительному латентному существова- нию Ureaplasma spp. способствует антигенное разнообра- зие белка МВА, которое обеспечивается изменением числа повторяющихся звеньев в структуре переменной области. Именно 3’-область гена mba может быть разной в пределах одного штамма. Генетическая вариабельность 5’-отрезка гена mba U. parvum может обусловливать разное клиниче- ское течение воспалительных заболеваний мочеполовой системы [2, 7, 12, 16]. Однако реализация патогенных свойств может произойти только при несостоятельности локальной иммунологической защиты или в составе мик- робных ассоциаций. Микоплазмы способны вызывать урет- риты, вагиниты, цервициты, способствовать развитию экто- пии шейки матки, эндометрита, сальпингита, вызывать внутриутробную инфекцию, преждевременные роды, мер- творождение, бесплодие [1-3, 9, 14, 15]. U. urealyticum обла- дают уреазной активностью. Образующийся при гидролизе мочевины аммиак оказывает токсический эффект на клетки-мишени организма, микрофлору мочеполовых пу- тей и цитотоксическое действие на клетки in vitro [14, 15]. Для микоплазменной инфекции характерны длительная персистенция, латентное течение. Проведение специфиче- ской терапии, приводящее к клиническому благополучию, часто не приводит к элиминации возбудителя, а лишь спо- собствует переходу острой формы инфекции в латентную [13, 17, 18]. Микоплазмы, являясь мембранными паразитами, конкурируют с клеткой-хозяином за субстрат, истощают ее энергетические ресурсы, нарушают обмен аминокислот, синтез белков, нуклеиновых кислот, привносят новую гене- тическую информацию и искажают структуру ее активной поверхности, что может приводить к нарушениям процес- сов всасывания, метаболизма, экскреции и обмена биологи- ческими сигналами с другими клетками и системами орга- низма [3, 7, 15]. Генитальные микоплазмы оказывают также цитотоксическое действие на лимфоциты, способны подав- лять их пролиферацию и активацию NK-клеток, повреждать нейтрофилы, снижать уровень интерферонов [10]. Течение и прогноз урогенитальных инфекций, вызванных M. hominis и U. urealyticum, зависят от качественного и количествен- ного состава ассоциантов, а также особенностей воздей- ствия инфекционного процесса на факторы врожденного иммунитета [10, 17, 19]. Наиболее частым сочленом ассоциации являются дрож- жеподобные грибы рода Candida. По данным литературы, C. albicans в целом выделяется не менее чем в 80% случаев [3, 10]. Причинами возникновения клинической формы вульвовагинального кандидоза (ВВК) являются трансформация сапрофитной формы дрожжеподобных грибов в вирулент- ную. На поверхности слизистых оболочек грибы форми- руют биопленки, внутри которых создаются высокие кон- центрации литических ферментов, достаточные для пре- одоления барьерных свойств эпителия, разрушения его по- верхностных структур и инвазии вглубь ткани [6, 13]. На по- верхности триптозного агара лактобациллы и грибы могут образовывать смешанный газон, в составе которого Lacto- bacillus plantarum не проявляют фунгицидную активность и их рост ингибируется Candida spp. В настоящее время боль- шое внимание уделяется рецидивирующим формам ВВК, встречающимся у 5-10% женщин. Кроме того, показано, что у 50% женщин с рецидивирующим ВВК симптомы заболева- ния появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения эпизода ВВК [20]. Однако реа- лизация патогенных свойств любого микроорганизма мо- жет состояться только при неэффективности противо- инфекционной защиты [3, 13]. Основными клетками цервикального секрета, играю- щими важную роль в формировании факторов противо- инфекционной защиты, являются полиморфно-ядерные лейкоциты. Нейтрофильные гранулоциты, продуцируя ли- зоцим, лактоферрин, дефенсины, сериновые протеазы, бак- терицидные белки, повышающие проницаемость (BPI), осу- ществляют подавление активности микробной клетки разными способами, однако это происходит только при нор- мально функционирующей системе локальной защиты [17]. Проблемы, ассоциированные с антибактериальной терапией Основными мероприятиями при выявлении патобионтов является использование этиотропных антибактериаль- ных препаратов. Однако, несмотря на их доказанную эф- фективность, достаточно часто лечение приносит лишь временный результат, кроме того, нерациональное и бес- контрольное использование может приводить к активиза- ции условно-патогенных микроорганизмов [3, 8, 9, 10, 11, 13, 16-18]. Это обстоятельство способствует селекции ан- тибиотикорезистентных штаммов, формированию хрони- ческих, торпидных процессов и усугублению нарушений в системе мукозального иммунитета, что является крайне не- благоприятным фактором для человеческой популяции [17, 19]. По данным ряда авторов, терапия воспалительных процессов урогенитального тракта, ассоциированных с urealiticum, M. hominis при осложненном либо хрониче- ском течении процесса, лишь этиотропными препаратами зачастую оказывается малоэффективной [3, 13, 17, 18]. По- этому, когда речь идет о хроническом рецидивирующем течении воспалительного процесса, где этиологическим агентом является оппортунистическая флора, исход тера- пии во многом будет зависеть от восстановления локаль- ных защитных сил [3, 13, 17, 18]. Иммунокоррекция Учитывая, что основной воспалительный процесс развивается на уровне вагинального биотопа, особое внимание привлекают препараты, используемые для локальной имму- нокоррекции, и многие исследователи отмечают перспек- тивность данного метода [3, 13, 17, 18]. Авторы указывают, что лечение воспалительного процесса, вызванного оппор- тунистической флорой, проводится в соответствии с при- нятыми стандартами, с учетом международных рекоменда- ций Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), Кли- нических рекомендаций 2007, 2012-2014 гг., однако при этом отмечают, что большая эффективность терапии на- блюдалась при использовании иммуномодулирующих пре- паратов, что выражалось в быстрейшем разрешении воспа- лительного процесса, восстановлении резидентной микро- флоры, снижении частоты рецидивов [3, 10, 13, 17, 18]. Полиоксидоний Весьма обнадеживающие результаты получены и при применении с целью иммунокоррекции препарата Полиоксидоний (азоксимера бромид) - сополимера N-ок- сида 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-эти- ленпиперазиний бромида. Формы выпуска препарата: таб- летки (азоксимера бромид) 12 мг, лиофилизат для приго- товления раствора для инъекций и местного применения 1 ампула или флакон азоксимера бромид 3 или 6 мг; суппо- зитории (азоксимера бромид) 6 или 12 мг. Показаниями к назначению препарата могут являться хронические реци- дивирующие воспалительные заболевания любой этиоло- гии, не поддающиеся стандартной терапии, как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Включение Полиок- сидония в комплексную терапию указанных заболеваний способствует увеличению резистентности организма в от- ношении бактериальных, грибковых и вирусных инфек- ций. Механизм иммуномодулирующего действия Полиок- сидония - прямое воздействие на фагоцитирующие и NK-клетки, а также стимуляция антителообразования. По- мимо восстановления иммунных реакций при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных инфекциями, Полиоксидоний обладает выраженной детоксицирующей и антиоксидантной активностью, повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарствен- ных препаратов и химических веществ, снижает их токсич- ность. Все эти качества Полиоксидония позволяют повы- сить эффективность и сократить продолжительность лече- ния, значительно уменьшить использование антибиотиков и удлинить срок ремиссии [13, 17]. Исследование эффективности Цель работы - оценить клинико-иммунологическую, микробиологическую эффективность и обоснованность приме- нения препарата Полиоксидоний в комплексной терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассо- циированных с микоплазмами и грибами рода Candida. Материалы и методы В период с 2009 по 2013 г. на клинико-лабораторном контроле в КДЦ ЮУГМУ находились 102 пациентки в воз- расте от 18 до 36 лет, средний возраст 27,7±0,3 года. Иссле- дование было открытым краткосрочным, рандомизиро- ванным. План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассо- циации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотлан- дия, 2000) с учетом разъясняющего примечания п. 29, одоб- ренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «ЮУГМУ». Критериями включения в исследование явились: наличие клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса; выявление U. urealyticum и M. hominis, грибов рода Can- dida; согласие пациенток на участие. Критериями исключения стали: наличие тяжелой соматической патологии, острых и обострение хронических заболеваний; аутоиммунная патология; гормональные нарушения; беременность; лактация; ВИЧ-инфекции; несогласие пациенток на участие в исследовании. Всем женщинам проводилось микробиологическое ис- следование на наличие гонореи и трихомонад. Микроско- пии подвергались окрашенные по Граму и метиленовым синим мазки. Для выявления U. urealyticum, M. hominis, C. al- bicans проводилось исследование методом полимеразной цепной реакции с использованием диагностических тест- систем ООО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Для установле- ния этиологической значимости грибов рода Candida про- водили посев вагинального отделяемого на 5% кровяной агар и среду Сабуро, подсчитывали колонии дрожжеподоб- ных грибов. Диагностическим считался титр 103 КОЕ/мл и выше. Идентификацию выделенных культур микроорга- низмов осуществляли по морфологическим, культураль- ным и биохимическим признакам (каталазный тест). Посев проводили из разведения 10-2-10-3-10-5-10-6. Иденти- фикацию микроорганизмов делали с помощью тест-си- стемы Lachema (Брно, Чешская Республика), Micro-La-test, STREPTOtest, ENTEROtest 1, 2. Для оценки иммунологиче- ских показателей использовалась цервикальная и ваги- нальная слизь. Были исследованы качественный и количе- ственный состав лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание жизнеспособных клеток в 1 л секрета. Оцени- вали функциональную активность нейтрофилов слизи, изучая их фагоцитарную и лизосомальную активность, кис- лородзависимый метаболизм и функциональный резерв в НСТ-тесте в модификации А.Н.Маянского. Определение со- держания дефенсинов, BPI проводилось с использованием соответствующих тест-систем для иммуноферментного анализа Hycult biotechnology (Нидерланды). Концентрацию иммуноглобулинов (Ig)А, секреторного Ig (sIg)А, IgG в цер- викальном секрете проводили с использованием тест-си- стем для иммуноферментного анализа (ТОО «Цитокин», Санкт-Петербург). Все пациентки были разделены на 2 группы следующим образом: группа «базис + Полиоксидо- ний» (n=57) - женщины, которым в комплекс терапевтиче- ских мероприятий был включен препарат Полиоксидоний, и группа «базис» (n=45). Базисная терапия проводилась в со- ответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (Москва, 2012) и включала прием доксициклина моногидрата по 100 мг 2 раза в день №10, флуконазола 150 мг 1 раз в неделю №3. Полиоксидо- ний в форме суппозиториев был назначен по следующей схеме: по 12 мг интравагинально ежедневно в течение 10 дней. Женщинам группы «базис» проводилась только анти- бактериальная и антимикотическая терапия. Группу сравне- ния составили 50 практически здоровых женщин, отобран- ных при профилактических осмотрах, в возрасте от 17 до 35 лет (средний возраст 25,5±0,02 года). Полученные результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием пакетов ста- тистических программ Statistica for Windows с вычисле- нием средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m). Различия между сравниваемыми группами считали достоверными при р≤0,05. Результаты и обсуждение До начала лечения 66 (64,7%) пациенток предъявляли жалобы на зуд, рези при мочеиспускании, патологические вы- деления, дискомфорт во влагалище и уретре. Клинические проявления были отмечены у 92 (90,2%) пациенток: 74 (72,5%) - цервицит, 16 (15,6%) - эктопия шейки матки, у 83 (81,3%) отмечались слизистые либо слизисто-гнойные выделения. Слизистая оболочка влагалища, как правило, была умеренно гиперемирована, у 32,3% женщин с за- стойно-синюшным оттенком в заднем своде определялось небольшое количество мутноватых выделений беловатого цвета. Уретрит отмечен у 62,7%. У больных выявлена уме- ренная пастозность стенки уретры, при массаже отмеча- лись умеренная болезненность и небольшое количество мутноватого отделяемого. Изучение факторов врожденного иммунитета, выпол- ненное до лечения, позволило установить увеличение ко- личества лейкоцитов в цервикальном секрете, повышение процента жизнеспособных нейтрофилов, незначительное повышение лизосомальной активности, снижение кисло- родзависимого метаболизма, функционального резерва нейтрофилов, активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов. Изменения были отмечены и в микробиоценозе: Staphylococcus еpidermidis, Escherichia coli, Klebsiella, S. saprofiticus выявлялись в количестве 105- 106 КОЕ/мл, C. аlbicans - 105 КОЕ/мл. Средний титр лактобактерий составил 103,21 КОЕ/мл. Общий терапевтический эффект мы оценивали через 1 мес (1-й контрольный визит) и 3 мес (2-й контрольный визит) после проведенной терапии. Оценка клинической эффективности использования настоящего препарата проводилась по критериям W.Kogos (2002 г.): отличный эффект - выраженное улучшение: отсут- ствие субъективных и объективных клинических при- знаков воспаления, а также лабораторных признаков ВВК (отсутствие псевдомицелия и почкующихся форм Candida, а также лейкоцитарной реакции при микро- скопии мазка; отсутствие роста C. albicans при посеве на среду Сабуро; хороший эффект - имеются незначительно выражен- ные объективные и субъективные симптомы, отрица- тельный результат при культуральном исследовании; удовлетворительный эффект - умеренные или тяжелые объективные и субъективные симптомы, отрицатель- ные результаты культивирования; неудовлетворительный эффект - отсутствие клинико- лабораторного эффекта от лечения или ухудшение субъективной и объективной симптоматики, положи- тельные результаты культивирования. По окончании терапии у пациенток группы «базис + Полиоксидоний» на 1-м контрольном визите у 54 (94,7%) па- циенток отмечено разрешение симптомов воспаления. В группе «базис» у 12 (26,6%) пациенток сохранялись умерен- ная гиперемия слизистой оболочки влагалища и шейки матки, патологические выделения. Эффективность этиотропной те- рапии в 1-й группе составила 96,5%, во 2-й - 88,8%. Во время 2-го контрольного визита мы оценивали эффек- тивность этиотропной терапии, разрешение воспалитель- ного процесса, показатели локального иммунитета. В группе «базис» этиологическая эффективность - 91,1%. Разрешение симптомов воспаления отмечено у 40 (88,8%) женщин, грибы рода Сandida в титре более 103 КОЕ/мл выявлены у 13 (28,8%) пациенток. В группе «базис + Полиоксидоний» Динамика уровня иммуноглобулинов и секреторных продуктов нейтрофилов до и после лечения Показатели Здоровые (n=50) U. urealyticum, U. parvum, М. hominis, C. albicans до лечения «базис» (n=45) «базис + Полиоксидоний» (n=57) IgА, г/л 1,65±0,31 0,93±0,3* ** 0,99±0,3* *** 1,24±0,51** sIgА, г/л 0,081±0,04 0,053±0,02* ** 0,060±0,12* *** 0,068±0,03** IgG, г/л 3,6±1,2 5,8±2,2* 5,1±2,3* *** 4,51±2,1** Лизоцим, нг/мл 0,028±0,01 0,014±0,003* 0,019±0,03* *** 0,022±0,03** Лактоферрин, нг/мл 0,13±0,02 0,06±0,02* 0,09±0,031* *** 0,11±0,3** Дефенсины, нг/мл 0,19±0,09 0,12±0,02* 0,13±0,02* 0,17±0,04** BPI, нг/мл 0,97±0,31 0,54±0,021* ** 0,62±0,3* *** 0,78±0,36** Примечание: р≤0,05 - достоверные отличия между сравниваемыми группами; *достоверность отличий по отношению к группе здоровых;**достоверность отличий по отношению к группе до лечения; ***достоверность отличий между группами «базис» и «базис + Полиоксидоний». этиологическая эффективность достигнута у 56 (98,2%) па- циенток, клинические признаки воспаления и грибы Сan- dida выявлены лишь у 1 (1,3%) пациентки. Различие между группами по терапевтическому эффекту ко 2-му контрольному визиту статистически значимо (p<0,05). У женщин, использовавших в комплексной тера- пии Полиоксидоний, было отмечено более выраженное снижение числа лейкоцитов в цервикальной слизи с 11,6±0,6×109 до 5,3±0,3×109, количество жизнеспособных нейтрофилов - с 7,6±0,5 до 3,9±0,2%. Установлено сниже- ние лизосомальной активности нейтрофилов в цервикальном секрете по отно- шению к показателям до начала терапии с 48,1±2,4 до 30,1±1,3 в группе «базис» и до 22,3±1,3 - в группе «базис + Полиоксидо- ний». У пациенток группы «базис + По- лиоксидоний» через месяц после оконча- ния лечения спонтанный НСТ-тест соста- вил 29,7±1,4%, активность фагоцитоза со- ставила 50,2±1,7% и достоверно не отлича- лась от показателей в группе здоровых женщин - 53,4±1,7%, весьма существен- ными были изменения в уровне Ig и секре- торных продуктов нейтрофилов (см. таб- лицу). Установленное до начала лечения по- нижение уровня дефенсинов после про- веденной терапии с использованием Полиоксидония практически не отлича- лось от показателей здоровых женщин. В группе «базис» увеличение произошло лишь на 10%, достоверность по отноше- нию к здоровым и группе «базис + Полиоксидоний» - р=0,01. Восстановле- ние секреции дефенсинов в результате проведенной терапии позволяет предпо- лагать дальнейшее снижение количества оппортунистических микроорганизмов, так как именно этот пептид способен на- рушать целостность микробной мем- браны, что, в свою очередь, приводит к увеличению проницаемости осмотиче- ского барьера и гибели клетки. В резуль- тате проведенных исследований было установлено, что сниженная концентра- ция BPI в нейтрофилах цервикального секрета у больных до начала лечения к моменту проведения контрольных иссле- дований достоверно повышалась у паци- енток, получавших иммуномодулирую- щую терапию. Нормализация содержа- ния BPI при комплексном воздействии, возможно, связана с тем, что в отсутствие инфекционного агента нет необходимо- сти в активации бактерицидного потен- циала нейтрофилов. Данные показатели позволяют косвенно судить об эффектив- ности проводимого лечения. Изучение концентрации IgA в цервикальном сек- рете показало достоверное понижение его уровня во всех группах до начала лечения, что может свидетельствовать об истощении ресурсов антимикроб- ной защиты. Основная функция IgА состоит в предотвра- щении инициации воспаления на поверхности слизи- стых урогенитального тракта, где постоянно происходит взаимодействие антигенов и антител, возможно, измене- ние уровня этого Ig приводит к ослаблению колониза- ционной резистентности влагалища. В результате прове- денной терапии отмечено повышение этого показателя, и более выраженная динамика - у пациенток, использовавших Полиоксидоний, достоверность отличий по отноше- нию к группе «базис» - р=0,01. После проведенного лечения нами было зарегистрировано достоверное повышение уровня sIgA в репродуктив- ном тракте женщин с воспалительными заболеваниями. Важнейшую роль в защите слизистых оболочек от патогена играет sIgA, его снижение является серьезным прогности- ческим признаком дестабилизации иммунной системы. Повышение этого показателя под влиянием иммуномоду- лирующей терапии свидетельствует о нормализации в си- стеме гуморального иммунитета урогенитального тракта, достоверность отличий по отношению к показателям до лечения - р<0,01, в группе «базис» наметилась лишь тен- денция к нормализации данного показателя. При оценке концентрации IgG в цервикальной слизи было установлено, что его уровень, повышенный до начала лечения во всех изучаемых группах, в процессе терапии до- стоверно снижался (р<0,05). В группе, где применялась лишь базисная терапия, уровень IgG снизился в 1,25 раза, в группах, где в составе комплексной терапии присутствовал Полиоксидоний, произошло снижение IgG в 1,7 раза. Проблема воспалительных заболеваний репродуктивной системы женщины выходит за рамки частных случаев, это вопрос здоровья нации в целом. Учитывая, что дисбаланс в локальной противоинфекционной защите остается одним из ведущих патогенетических факторов развития хрониче- ского воспалительного процесса, использование локаль- ной иммунокорригирующей терапии является обоснован- ным и весьма эффективным способом решения этой про- блемы. Выводы Включение препарата Полиоксидоний в форме суппозиториев в комплексную терапию воспалительных заболева- ний урогенитального тракта, ассоциированных с мико- плазменно-кандидозной инфекцией, способствует норма- лизации факторов врожденного иммунитета и повышает эффективность проводимой терапии.

About the authors

O I Letyaeva

Email: olga-letyaeva@yandex.ru

O A Hisinger

References

Supplementary files