Women with hypoplastic endomentrium: getting ready for pregnancy

Full Text

Актуальность проблемы Возможность наступления беременности в овуляторных циклах зависит от совокупности многих факторов. Одни из основных: состояние эндометрия, наличие внутриматоч- ной патологии и возраст женщины. Способность к циклическому обновлению всего клеточ- ного состава является биологическим своеобразием ткани эндометрия, зрелость которого формируется во время мен- струального цикла (МЦ) в условиях динамических колеба- ний уровня стероидных гормонов яичников - эстрогенов, прогестерона, андрогенов. Адекватное развитие эндомет- рия в фолликулярную и лютеиновую фазы МЦ, а также пра- вильная синхронизация между рецепторами эндометрия, бластоцистой и желтым телом - условия успешной им- плантации и наступления беременности. Успех этого взаимодействия особенно зависим от морфо- функционального состояния эндометрия в окно импланта- ции (6-7-й день после овуляции). Контролируемый гормо- нами процесс трансформации эндометрия протекает на фоне увеличения продукции иммунных цитокинов и спе- циализированных лимфоцитов (естественных киллеров) [1]. Толщина и морфологическая структура эндометрия яв- ляются основными признаками зрелости эндометрия и од- новременно критериями прогноза успешного наступления беременности, на которые ориентируются в клинической практике. Гистологическая картина гипоэстрогении характеризу- ется атрофическими процессами в железах и строме эндо- метрия и малочисленными мелкими эндометриоидными железами в плотной строме. При гиперандрогении наблю- даются гипотрофия и атрофия эндометрия с наличием ма- лочисленных желез с узким просветом, окруженных упло- щенным эпителием, среди веретенообразных клеток стромы без децидуальной реакции. Несоответствие толщины эндометрия фазам МЦ (менее 6 мм в I фазу и менее 8 мм - во II) расценивается как гипо- плазия эндометрия. Толщина эндометрия 7 мм и менее, со- гласно многочисленным исследованиям зарубежных и оте- чественных авторов, статистически достоверно ассоции- рована с уменьшенной частотой возникновения беремен- ности по сравнению с пациентками, имеющими толщину эндометрия 8 мм и более [2, 3]. Одной из причин неблаго- приятного процесса имплантации является предположе- ние, что при толщине эндометрия менее 7 мм истончается функциональный слой, и бластоциста в процессе имплан- тации, близко соприкасаясь со спиральными артериями функционального слоя, находится в области высокой кон- центрации кислорода. В настоящее время доказано, что культивирование эмбрионов происходит более успешно при пониженных концентрациях кислорода, что сопро- вождается большей выживаемостью бластоцист. Причины гипоплазии эндометрия К развитию неполноценности эндометрия могут приводить самые разные патологические состояния, включая эн- докринопатии, инфекционные факторы, предшествующие неоднократные внутриматочные манипуляции, наличие функционально неполноценных рецепторов ткани эндо- метрия к соответствующим стероидным гормонам, аутосен- сибилизация к прогестерону [4]. Таким образом, можно вы- делить две основные причины формирования тонкого эндо- метрия: одна - следствие патологических изменений самого эндометрия, другая - результат гормонального дисбаланса. Основные эндокринопатии, сопровождающиеся гипо- плазией эндометрия: гипофункция яичников, ожирение, гипотиреоз, гиперпролактинемический гипогонадизм, синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников. рис. 1. патологические изменения при хронических воспали- тельных процессах в эндометрии. Одно из лидирующих мест в структуре внутриматочной патологии, проявляющейся гипоплазией эндометрия, за- нимает хронический эндометрит, который преобладает у женщин с вторичным бесплодием. Персистенция микро- организмов в эндометрии при хроническом эндометрите выявляется у 40% пациенток. Беременности у пациенток без персистенции микроорганизмов в эндометрии насту- пает почти в 2 раза чаще [5, 6]. Женщины с хроническим воспалительным процессом имеют высокий уровень соматической заболеваемости (болезни желудочно-кишечного тракта, инфекции моче- вых путей), высокую частоту воспалительных заболеваний половых органов (шейки матки, придатков, матки), репро- дуктивных и гормональных нарушений (невынашивание и недонашивание беременности, менструальные дисфунк- ции). Хронический эндометрит с гипоплазией эндометрия ди- агностируется у 24% женщин с рецидивирующим бактери- альным вагинозом [7]. В эндометрии высеваются специфи- ческие возбудители: микоплазмы, вирус простого герпеса, хламидии, грибы рода Candida. Степень воспалительной реакции эндометрия зависит от массивности инфекции и наличия ассоциации с вирусной инфекцией (рис. 1). При длительной бессимптомной персистенции вирусов происходит активация на локальном уровне системы гемо- стаза и иммунитета, непосредственно нарушающих функ- циональное состояние эндометрия и процессы импланта- ции [8]. Следствием воздействия инфекционного фактора при хроническом воспалительном процессе является сни- жение экспрессии эстрогеновых и прогестероновых ре- цепторов [9]. Исследования последних лет показали, что именно ре- цепторы стероидных гормонов, а не определенный уровень половых стероидных гормонов определяют чувствитель- ность эндометрия к гормональной терапии [10]. Установ- лены взаимосвязи между стадиями МЦ и экспрессией ре- цепторов к эстрогенам и прогестерону в ядрах эпителия же- лез эндометрия. Максимальная экспрессия рецепторов к эстрогенам в железистых клетках эндометрия отмечена в среднюю и позднюю стадии пролиферации, к прогесте- рону - в позднюю пролиферацию и раннюю секрецию [11]. Рецептивность эндометрия Количество функционально полноценных рецепторов в ткани эндометрия, реагирующих на соответствующие сте- роидные гормоны (рецептивность эндометрия), играет ре- шающую роль в процессе имплантации бластоцисты [12, 13]. При этом стероиды регулируют не только концентра- цию своих собственных рецепторов, но и модулируют также концентрацию рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает концентра- цию рецепторов эстрогенов в эндометрии [14]. Нарушения рецептивности эндометрия приводят к нару- шению имплантации у 60% женщин, из которых в 25% - первично, 36% - вторично [15]. Недостаточный рост эндо- метрия соответственно фазам цикла происходит у 1/2 жен- щин с выявленной сенсибилизацией к прогестерону [16]. Сенсибилизация к прогестерону часто наблюдается у па- циенток с аутоиммунными заболеваниями. Лаборатор- ными методами в крови у них выявляются разные ауто- антитела (к хорионическому гонадотропину человека - ХГЧ, тиреоглобулину, фосфолипидам). Регистрируются си- стемная аутоиммунная активность в виде аутосенсибилиза- ции к ХГЧ и появление антифосфолипидных антител в 53,8-55,8%; антитела к аннексину и b2-гликопротеину I об- наруживаются у 9,5-15,4% женщин. Отягощенный аллерго- логический анамнез, самопроизвольные и искусственные прерывания беременности, искусственное прерывание первой беременности, прием препаратов прогестероно- вого ряда при предыдущих беременностях регистри- руются в анамнезе в 25-76,9% у женщин с аутосенсибили- зацией к прогестерону [17]. Выявляется высокая частота антифосфолипидных анти- тел: к кардиолипину обнаруживаются у 77,8%, фосфатидил- серину - 61,2%, фосфатидилэтаноламину - 72,2%, фосфа- тидилхолину - 55,6% женщин [4]. Маркеры За последние годы был разработан ряд новых маркеров диагностики состояния эндометрия. Современными мар- керами, которые в перспективе должны определить рецеп- тивность эндометрия, являются исследование секрета эн- дометрия (секретомика), появление на эндометрии в сере- дине лютеиновой фазы пиноподий, возникновение на нем белков клеточной адгезии, в частности интегринов [18, 19]. Разносторонность маркерных критериев говорит о том, что не существует общепринятого метода определения ре- цептивности эндометрия, и врачам в клинической прак- тике приходится пользоваться простыми методами, та- кими как определение толщины эндометрия. Основным исследованием, позволяющим определить функциональное состояние эндометрия, в настоящее время является ультразвуковой мониторинг. У женщин с ги- поплазией эндометрия определяются два типа ультразвуко- вых изменений: 1-й тип - выраженное снижение толщины эндометрия менее 5-6 мм и нормальные показатели маточной ге- модинамики (данный тип ультразвуковой картины ви- зуализируется у 1/3 пациенток с гормонально обуслов- ленной гипоплазией эндометрия); 2-й тип - сочетание гипоплазии эндометрия со сни- женными показателями кровотока в базальных и спи- ральных артериях матки (данный тип ультразвуковой картины чаще регистрируется у пациенток, имеющих иммунные нарушения в ткани эндометрия). Многие исследователи подчеркивают важность наличия многослойного (трехслойного) эндометрия как прогности- ческого маркера успеха в наступлении беременности [20, 21]. Доказано, что даже в случае толщины эндометрия менее 7 мм и наличия трехслойной структуры отмечалась частота наступления беременности 24,4%, тогда как в случае отсут- ствия трехслойности беременностей не наблюдалось [22]. Таким образом, гипоплазия или «незрелость» эндометрия могут быть следствием, с одной стороны, системных нару- шений: гормональная недостаточность, снижение крово- тока в ветвях маточных артерий, гиперкоагуляция, а с дру- гой - локальными нарушениями в эндометрии: рецептор- ные, иммунологические сдвиги с преобладанием повышен- ной активности натуральных киллеров, снижением супрес- сорных свойств и ослаблением макрофагальной реакции на локальном уровне. Обследование Учитывая разные патоморфологические изменения, приводящие к гипоплазии эндометрия, для диагностики и четкого понимания направлений тактики лечения необхо- димо проведение определенного объема клинико-лабора- торных исследований. Обследование женщин с гипоплазией эндометрия система обследования материал показатели Гормональный профиль Кровь ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактин, тестостерон общий и свободный, 17-ОН, ДЭА, андростендион, мультистероидный профиль Моча Кортизол, стероидный профиль Система гемостаза Кровь Концентрация фибриногена, активированного времени рекальцификации, активированного частичного тромбопластинового времени, протромбиновый индекс, хронометрическиеи структурные показатели тромбоэластограммы, параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, растворимые комплексы мономеров фибрина, D-димер, продукты деградации фибрина и фибриногена, плазменный уровнь фактора Виллебранда Антитела к вирусам Герпес, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, аденовирус, энтеровирусы Аутоантитела К ХГЧ, тиреоглобулину, прогестерону Антифосфолипидные антитела К кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину, аннексину, b2-гликопротеину, протромбину Примечание. ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, ТТГ - тиреотропный гормон, ДЭА - дигидроэпиандростерон. рис. 2. алгоритм ультразвукового исследования. Обследование пациенток должно включать ультразвуко- вую диагностику, определение гормонального фона, оценку параметров системы гемостаза, спектра антифос- фолипидных антител, антител к ХГЧ (см. таблицу). Ультразвуковое исследование (УЗИ) матки проводится в динамике на 7-8, 10-й день цикла для оценки скорости ро- ста пролиферирующего эндометрия. Повторяют осмотр в окно имплантации (6-7-й день от овуляции); рис. 2. Эндо- метрий более 8 мм во II фазу цикла расценивается как соот- ветствующий фазе цикла [23]. Методы лечения гипоплазии эндометрия Целью терапии при гипоплазии эндометрия является не только стремление во что бы то ни стало добиться увеличе- ния его толщины, но и вызвать морфофункциональные преобразования с достаточным рецепторным и импланта- ционным потенциалом. Для этого необходимо стремиться к нормализации состояния рецепторов эндометрия, син- хронизации его фазовых изменений, восстановлению местного иммунитета и нормального кровоснабжения матки и эндометрия. Комплекс проводимых реабилитационных мероприятий должен включать: коррекцию гормональных нарушений, антиагрегантную, иммуномодулирующую терапию. Основой подготовки эндометрия к имплантации яв- ляется гормональная стимуляция. Адекватность получен- ного ответа на гормональный сигнал зависит от представ- ленности рецепторов прогестерона и рецепторов эстра- диола в клетках-мишенях. При клинических признаках гипоэстрогении в настоя- щее время наиболее перспективным является применение трансдермальных эстрогенов. Гели для трансдермального применения биоидентичны эндогенному человеческому эстрадиолу. Их применение позволяет снизить риск разви- тия тромботических осложнений. Трансдермальное нане- сение эстрогена исключает первую стадию печеночного метаболизма, благодаря чему уровень эстрадиола в крови не подвергается значительным колебаниям. При трансдермальном применении 1,0 мг эстрадиола (1,0 г препарата Дивигель) средняя концентрация в плазме за дозирующий интервал составляет 112 пмоль/л. Обычная лечебная стартовая доза - 1,0 мг/сут эстрадиола с 5-го дня цикла и до наступления менструации. Если менструация не пришла в ожидаемые сроки, то следует продолжить нанесе- ние на кожу препарата Дивигель в той же дозе до констата- ции наступления беременности при ультразвуковом скани- ровании. В зависимости от реакции эндометрия на прово- димую терапию после 1-2 МЦ доза эстрогенов может быть изменена индивидуально для каждой пациентки: от 0,5 мг до 1,5-2,0 мг/сут. При сравнении натуральных циклов с за- чатием и без него отмечаются значительно более высокие уровни эстрадиола в середине фолликулярной фазы для циклов, когда наступает беременность, при этом различий в уровне прогестерона не выявляется [24, 25]. Поэтому при планировании беременности в цикле более высокие дозы эстрогенов желательно назначать лишь в конце фоллику- лярной фазы, не раньше периода, когда фолликулы дости- гают размера 14-15 мм, что соответствует приблизительно 9-му дню цикла [26]. В случае отсутствия, несмотря на проводимую терапию эстрогенами, на протяжении 3-4 МЦ адекватного приро- ста толщины эндометрия (в соответствии с фазами цикла) следует провести дополнительные исследования и кон- сультации с целью выяснения причины недостаточной от- ветной реакции эндометрия на стимуляцию эстрогенами. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают, что одним из возможных механизмов улучшения его ре- цепторной активности и оптимизации условий импланта- ции эмбрионов является проведение биопсии путем вы- скабливания эндометрия под гистероскопическим контро- лем в лютеиновой фазе спонтанного МЦ, предшествую- щего началу следующего этапа лечения [27]. Продолжительность терапии эстрогенами зависит от от- сутствия или наличия у женщины признаков дефицита эстрогенов. В последнем случае терапию эстрогенами про- должают до получения положительных результатов и в дальнейшем оставляют поддерживающие дозы препарата Дивигель. Для коррекции недостаточности лютеиновой фазы, сни- женного содержания уровня прогестерона в крови на про- тяжении 2-4 МЦ используется натуральный микронизиро- ванный прогестерон (внутрь или вагинально, 200-400 мг) или дидрогестерон (внутрь, 10-20 мг/сут). Прием препара- тов начинают с 12-14-го дня цикла (если при УЗИ лоциру- ется доминантный фолликул, то гестаген назначается после разрыва доминантного фолликула) до срока ожидае- мой менструации, но не менее 14 дней. При отрицательном тесте на беременность прогестероновый препарат отме- няется. При выявлении антифосфолипидного синдрома, аутосен- сибилизации к ХГЧ применяются глюкокортикоиды (Мети- пред, преднизолон) во II фазу предполагаемого фертиль- ного цикла (после овуляции доминантного фолликула). В случае выявления нарушений кровотока в системе ма- точных сосудов проводится длительная подготовка эндо- метрия к беременности: восстанавливается кровоток, корригируются иммунные нарушения. Жен- щинам этой группы показана терапия как гормональными, так и вазоактив- ными средствами. Независимо от со- стояния эндометрия на протяжении 2-4 циклов применяется дипиридамол (25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды с 5-7-го по 26-28-й день цикла). При наличии относительных противопоказаний к ис- пользованию дипиридамола (артери- альная гипотония, тахикардия) приме- няется аспирин в прерывистом режиме по 1/2-1 таблетке (250-500 мг) через 48 ч независимо от дня МЦ. Препараты на основе высокоочищен- ных стандартизированных форм омега- 3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) представляют собой один из наиболее перспективных, но мало- используемых резервов для профилак- тики патологий эндометрия. Эффекты стандартизованных омега-3-ПНЖК свя- заны с их активным влиянием на мно- гие процессы жизнеобеспечения. Регу- ляция воспалительных реакций, функ- ции эндотелия, процессов коагуляции крови, агрегации тромбоцитов, сниже- ния вазоспазма (в том числе спираль- ных артерий) [28]. Омега-3-ПНЖК ока- зывают влияние и на плазменное звено гемостаза (активируют процессы фиб- ринолиза, снижают уровень фибрино- гена), обладают иммуномодулирующим действием [29, 30]. Омега-3-ПНЖК на- капливаются в фосфолипидной обо- лочке клеточных мембран. Антиагре- гантное действие сохраняется на протя- жении нескольких недель после окон- чания курса лечения. Эффективное лечебное воздействие омега-3-ПНЖК может быть осуществлено только при условии поступления в орга- низм достаточных их количеств (мини- мум 900-1200 мг/сут) в таких формах, как докозогексаеновая и эйкозапентаеновая кислота, и не менее 3 мес. В настоящее время появилось доста- точно много исследований, свидетель- ствующих о влиянии витамина D на ре- гуляцию репродуктивного процесса че- ловека. Показана важная роль вита- мина D в развитии и созревании фолли- кулов у женщин [31]. Представлены доказательства, что снижение репродуктивной функции женщин связано с дефицитом вита- мина D в организме. Витамин D отно- сится к группе жирорастворимых вита- минов. Однако он не является собст- венно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку оказы- вает многообразные биологические эф- фекты за счет взаимодействия со специ- фическими рецепторами, локализован- ными в ядрах клеток многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как ис- тинный гормон, именно поэтому он и получил второе название «D-гормон». Витамин D естественным образом присутствует лишь в очень ограничен- ном количестве продуктов питания. В организме человека он вырабаты- ваться только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые лучи солнеч- ного света попадают на кожу. Сывороточная концентрация 25(OH)D является лучшим показателем статуса витамина D, поскольку отражает его суммарное количество, которое про- изводится в коже и получается из пище- вых продуктов и пищевых добавок. У женщин с достаточными уровнями ви- тамина D (30 нг/мл и более), как пока- зали последние наблюдения, оплодо- творение яйцеклеток происходит чаще. Этот эффект, по мнению ученых, связан с положительным влиянием витамина D на эндометрий. Экспериментальные модели позволили выяснить, что на протяжении всего МЦ витамин D акти- вирует ответные реакции рецепторов эндометрия на стимуляцию стероид- ными гормонами [32]. Рандомизированные плацебо-конт- ролируемые клинические исследования показали, что назначение витамина D позволяет повысить толщину эндомет- рия у женщин с синдромом поликистоз- ных яичников [33]. При подтвержденном дефиците вита- мина D следует провести быструю кор- рекцию уровней витамина D крови до целевых значений (более 30 нг/мл) и за- тем оставить поддерживающую тера- пию. Назначается колекальциферол в дозе 50 000 МЕ/нед - на 8 нед, что экви- валентно 6000 МЕ/сут, с дальнейшим приемом 2000 МЕ/сут колекальцифе- рола (препараты Вигантол, АкваДет- рим) для поддержания достигнутой концентрации витамина D в крови. Контроль уровня 25(ОН)D крови после приема высоких доз колекальциферола рекомендуется проводить через неделю от последнего приема высоких доз пре- парата, когда установится равновесная концентрация в крови. Заключение Арсенал средств, избирательно направленных на восстановление функ- ций эндометрия, недостаточно велик и требует дальнейшего поиска. В соответствии с описанными измене- ниями в организме женщины с гипопла- зией эндометрия рациональной представ- ляется тактика качественной предгеста- ционной подготовки. Комплексная тера- пия гипоплазии эндометрия базируется прежде всего на использовании индивиду- ально подобранных доз эстрогенных гор- мональных препаратов на протяжении 2-4 и более МЦ. Дополнительно приме- няются вазоактивные препараты и, в соот- ветствии с выявленными изменениями, иммуномодулирующая терапия. При нали- чии гиперандрогении и аутоиммунных со- стояний используется глюкокортикоидная терапия. Достижение удовлетворительных клинико-лабораторных показателей поз- волит с большей долей вероятности ожи- дать наступления беременности.

About the authors

S Yu Kalinchenko

M I Zhilenko

D A Gusakova

A V Dymova

References

Supplementary files