Endometrial ablation for prevention of recurrent endometrial pathology in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen

Abstract

Objective. To comparatively assess treatment and prevention methods for endometrial changes in postmenopausal patients taking tamoxifen. Subjects and methods. One hundred twenty three tamoxifen-treated women with breast cancer who had the endometrium more than 5 mm by USG. All the examinees were postmenopausal. The study evaluated the effectiveness of the coagulation hysteroresectoscopic endometrial ablation. Results. The results of treatment were assessed at 12 months. Patients of the first group recurrence of endometrial pathology detected in 1,4% of cases, while in the second group 60%. Conclusion. Thus, by analyzing the results of hysteroresectoscopic endometrial ablation and only diagnostic hysteroscopy in patients with endometrial pathology receiving adjuvant therapy for breast cancer, it was demonstrated that the efficiency of ablation is much higher than hysteroscopy and curettage (98,6 and 40% respectively).

Full Text

Введение Злокачественные опухоли молочной железы (МЖ) являются ведущей онкологической патологией у женского населения (20,5%). Средний возраст пациенток составляет 59-62 года [1-3]. Подтверждена связь между раком эндометрия и наличием в анамнезе рака МЖ (РМЖ). Повышение риска рака эндометрия отмечается при приеме тамоксифена - синте- тического антиэстрогенного препарата, используемого для лечения РМЖ. Риск развития рака эндометрия составляет 2-3 случая на 100 леченных тамоксифеном женщин, а ве- роятность возникновения аденоматозного полипа повы- шается с 10 до 36% [4-12]. Радикальным методом лечения внутриматочной патоло- гии у пациенток, получающих адъювантную терапию РМЖ тамоксифеном, является гистерэктомия. Однако проведение радикального метода лечения в виде гистерэктомии зача- стую бывает невозможным или нежелательным ввиду абсо- лютных или относительных противопоказаний независимо от оперативного доступа - трансвагинального, лапароскопического или лапаротомического, а также из-за высокого риска развития послеоперационных осложнений [13-20]. Все это приводит к поиску новых альтернативных спосо- бов лечения патологии матки, которые позволили бы с ми- нимальным воздействием на организм эффективно удалить патологический очаг. Метод не должен быть менее радикаль- ным и более опасным для пациента, чем трансвагинальное, лапаротомическое или лапароскопическое вмешательство. Гистерорезектоскопическая аблация эндометрия пред- ставляет собой эффективный метод лечения гиперпласти- ческих процессов эндометрия без сопутствующего приема тамоксифена и является альтернативой гормонотерапии и радикальному хирургическому вмешательству. В то же время гистероскопическая внутриматочная хирургия яв- ляется вариантом внутрипросветной эндохирургии, и ее нельзя рассматривать как абсолютно безопасный метод [4, 18, 20, 22, 23]. Исходя из изложенного внутриматочная патология и ее лечение на фоне приема тамоксифена продолжают оста- ваться актуальной проблемой оперативной гинекологии. Материалы и методы С ноября 2010 по сентябрь 2013 г. (34 мес.) 123 женщины с РМЖ после операции на МЖ (радикальная мастэктомия или резекция МЖ) и толщиной эндометрия более 5 мм при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (УЗИ) и/или наличием симптома кровотечения были обследо- ваны нами. Все исследуемые женщины принимали тамо- ксифен, дневная доза которого составляла 10-40 мг, мини- мум в течение 6 мес, максимум - в течение 5 лет. Критериями включения в исследование явились: постменопауза более 5 лет; информированное согласие пациентки; РМЖ; адъювантная терапия РМЖ тамоксифеном. Критерии исключения: рак шейки матки; туберкулез матки; противопоказания к хирургическим вмешательствам; прекращение приема тамоксифена. Предварительно, до выполнения аблации эндометрия, всем пациенткам проводился комплекс обследований, включающий общие клинические методы исследования, расширенную кольпоскопию, ультразвуковое сканирова- ние органов малого таза, диагностическую гистероскопию в сочетании с раздельным диагностическим выскабливанием (РДВ) слизистой цервикального канала и тела матки, а также морфологическое исследование удаленных тканей. Показанием для гистероскопии явились: подозрение на па- тологию эндометрия по УЗИ или цитологическому за- ключению и маточное кровотечение. Морфологическое исследование удаленных тканевых образований являлось референтным тестом диагностики внутриматочной пато- логии. Средний возраст обследованных женщин составил 63,88±8,25 года. Минимальный возраст - 50 лет, а макси- мальный - 81. Средний возраст наступления менопаузы у пациенток соответствовал 50,26±3,81 года и варьировал от 34 лет до 63 лет. Продолжительность постменопаузы у па- циенток составила в среднем 13,75±8 лет и колебалась от 5 до 30 лет. Среди сопутствующих экстрагенитальных заболеваний наиболее часто встречались болезни сердечно-сосудистой (67,5%), пищеварительной (54,5%), эндокринной (39%) и мочеполовой системы (39%). При этом у 60,2% женщин ин- декс массы тела был больше 25 кг/м2. Анализ гинекологической заболеваемости пациенток показал, что ее структура была представлена преимуще- ственно воспалительными заболеваниями матки, придат- ков и влагалища - 23,5%, миомой матки - 22,3% и адено- миозом - 22,7%. Изучение наследственного анамнеза показало, что в об- щей выборке 41,4% родственниц первой линии болели либо РМЖ, либо онкологическими заболеваниями другой локализации. В процессе сбора анамнеза была получена информация о распределении больных по стадии РМЖ, виду хирургиче- ского лечения, количеству курсов химио- и лучевой тера- пии. У 79,7% обследованных женщин была выявлена II ста- дия РМЖ. Основным видом лечения было хирургическое удаление опухоли (99,2%), а как адъювантную терапию ши- роко применяли тамоксифен. В подавляющем большин- стве объем операции ограничивался односторонней маст- эктомией (87%). Лучевая и химиотерапия пациентам с РМЖ проводилась достаточно редко - 17,9 и 9,8% соответ- ственно. Суточная доза тамоксифена у всех женщин, во- шедших в исследование, составила 20 мг. Продолжительность терапии тамоксифеном на момент выявления внутриматочной патологии варьировала от 3 до 24 мес. На момент госпитализации для хирургического лечения патологии эндометрия у 11 (8,9%) больных выявлялся симптом кровотечения, остальные 112 (91,1%) были асимп- томные. Гистероскопически были установлены следующие диагнозы: полип эндометрия - у 48% больных, атрофия эндо- метрия - 22%, кистозная атрофия эндометрия - 19%, гиперплазия эндометрия - 7%, миома матки - 4%. В случае ки- стозной атрофии эндометрия при гистероскопии вы- является гладкий белый, но гиперваскуляризированный эндометрий с множественными отдельными бугорками. В соответствии с морфологической корреляцией эти бу- горки состоят из тонкого атрофичного эндометрия, при- поднятого кистозно дилатированной железой с отечной окружающей стромой. Полипы характеризовались боль- шими размерами, чаще наблюдался их множественный ха- рактер. При морфологической верификации диагнозов была вы- явлена следующая патология: полип эндометрия - у 46%, при этом у 87,9% из них на фоне атрофичного эндометрия, 10,3% - на фоне кистозной атрофии; атрофия эндометрия - у 44,7%, гиперплазия эндометрия - 5% и миома матки - 4% больных. Гистологически кистозная атрофия характери- зуется перигландулярной конденсацией стромальных кле- ток, эпителиальной метаплазией и пролиферативной ак- тивностью. При морфологическом исследовании все по- липы оказались доброкачественными, ни одного случая озлокачествления не было выявлено. Состояние эндомет- рия у больных после морфологической верификации диаг- нозов по группам представлено в таблице. На первом этапе исследования мы проводили клиникостатистическую характеристику обследованных женщин в общей выборке. Далее 119 (4 женщины были исключены из исследования, так как им была выполнена пангистерэкто- мия) пациенток были разделены на 2 группы: 1-я группа - пациентки в постменопаузе более 5 лет, получающие адъ- ювантную терапию РМЖ тамоксифеном с патологией эн- дометрия, подвергшиеся коагуляционной гистерорезекто- скопичекой аблации эндометрия после предварительной гистероскопии и РДВ (n=69). Вторая группа - пациентки в постменопаузе более 5 лет, получающие адъювантную терапию РМЖ тамоксифеном с патологией эндометрия, не подвергшиеся коагуляционной гистерорезектоскопической аблации эндометрия после предварительной гистероскопии и РДВ (n=50). Период наблюдения составил 12 мес. После аблации эндометрия, которая в нашем исследовании выполнялась вто- рым этапом, через 1 мес после гистероскопии и РДВ. Дан- ный срок является оптимальным, так как за это время про- исходит поверхностная эпителизация эндометрия, что яв- ляется профилактикой повышения уровня интравазации во время электрохирургической аблации эндометрия. Электрохирургическая аблация эндометрия была произведена у 69 пациенток 1-й группы. Показаниями для ее проведения послужили: Невозможность удаления полипа эндометрия на пер- вом этапе исследования, во время диагностической ги- стероскопии и РДВ (у 24 больных). Гистероскопия и РДВ в анамнезе по поводу аблации эндометрия на фоне приема тамоксифена (у 45 больных). Вторую группу составили пациентки, которые находились под наблюдением в течение 1 года после гистероско- пии и РДВ. Каждые 3 мес нами проводилось трансвагиналь- ное УЗИ. Электрохирургическое лечение (второй этап): коагуля- ционную или резекционную деструкцию эндометрия во всех случаях проводили по монополярной методике с по- мощью гистерорезектоскопических инструментов фирмы Olympus (Япония). Аблацию эндометрия в режиме коагуля- ции мы осуществляли роликовым электродом в форме ша- рика или оливы диаметром 3 и 5 мм. Резекцию слизистой матки проводили с помощью электрода типа «петля» с уг- лом наклона 90 и 45°. В качестве источника энергии при ре- зектоскопической деструкции эндометрия используется высокочастотный электрохирургический генератор, пред- назначенный для монополярной каутеризации, с автома- тическим контролем подачи режущего и коагулирующего тока. Электронная система электрохирургического блока позволяет плавно регулировать выходную мощность. Вы- ходная мощность генератора: для резекции - 90 Вт, для коагуляции - 80 Вт. В качестве оптической среды использо- вался диэлектрик - 5% раствор глюкозы. При проведении гистерорезектоскопической деструкции эндометрия в на- Состояние эндометрия у обследованных больных по группам Очаговая Простая Полип Полип эндомет- Атрофия Кистозная Миома матки на Миома матки на Группы 1-я (n=69) гиперплазияэндометрия абс. % гиперплазияэндометрия абс. % эндометрия нафоне атрофии абс. % рия на фоне ки-стозной атрофии абс. % эндометрия абс. % атрофияэндометрия абс. % фоне атрофииэндометрия абс. % фоне кистознойатрофии абс. % 2 2,9 1 1,45 30 43,5 3 4,3 16 23,2 14 20,3 2 2,9 1 1,45 2-я (n=50) 0 0 2 4 20 40 3 6 17 34 6 12 2 4 0 0 Всего (n=119) 2 1,7 3 2,5 50 42 6 5 33 27,7 20 16,8 4 3,4 1 2,5 Примечание. Стат истически значимые различия н е выявлен ы (p≥0,05). ших исследованиях количество расходуемой жидкости ко- лебалось в пределах 900-2500 мл, при этом интравазация не превышала 500 мл. Для подтверждения данных УЗИ, полученных при оценке отдаленных результатов оперативного лечения патологии эндометрия в постменопаузе, нами была произведена диаг- ностическая гистероскопия с помощью гибкого или офис- ного гистероскопа всем 119 пациенткам 1 и 2-й групп. Визуализация внутренней поверхности матки в условиях офисной гистероскопии осуществлялась с использова- нием однопроточного фиброгистероскопа диаметром 3,1 мм с операционным каналом 1,2 мм. Наличие опера- ционного канала позволяло проводить прицельную «щип- ковую» биопсию эндометрия. Манипуляцию проводили с учетом показаний и противо- показаний для проведения панорамной гистероскопии, в асептических условиях, амбулаторно, без расширения цер- викального канала, фиксации шейки матки, обезболивания. Эффективность аблации эндометрия. % 70 60 50 40 30 120 1,40% 0 1 - 60% 2- Результаты исследования Продолжительность операции во всех исследуемых случаях колебалась от 10 до 25 мин. Средняя длительность опе- рации составила 16,29±3,6 мин. Длина полости матки варь- ировала от 5 до 10 см, в среднем составила 6,98±0,89 см. Ско- рость прокатывания электрода по внутренней поверхности матки жестко не фиксировалась (в среднем 2-3 мм/с), явля- ясь субъективным параметром. Повторные прокатывания по уже обработанной поверхности не применялись. Выбранная нами скорость движения активного электрода об- условлена изменением цвета и внешнего вида эндометрия. Ткани, подвергшиеся деструкции, приобретали характер- ный желто-коричневый цвет, утрачивали рыхлую структуру. Также нами контролировался уровень интравазации. У 98,5% больных она составила от 100 до 400 мл, у 1,5% - от 500-600 мл. Результаты проведенного лечения мы оценивали в тече- ние 12 мес. Нами проводилось регулярное трансвагиналь- ное УЗИ женских внутренних половых органов. УЗИ через 3 мес после гистероскопии и РДВ или электрохирургиче- ской аблации эндометрия проводилось с целью монито- ринга послеоперационных осложнений и своевременной их диагностики. Через 6 и 12 мес мы также проводили ульт- развуковое сканирование для динамического наблюдения за состоянием внутренних женских половых органов, изменением их размеров и структурой в связи с проведенным оперативным вмешательством. У больных 1-й группы рецидивы по данным УЗИ выявлялись в 1,4% случаев, а во 2-й группе - в 60%. Через 12 мес осуществляли контрольную офисную гисте- роскопию с прицельной биопсией эндометрия для оценки проведенного лечения в позднем послеоперационном пе- риоде. Через год после оперативного лечения патологии эндо- метрия во 2-й группе железисто-фиброзный полип эндо- метрия на фоне атрофичного эндометрия выявлялся в 8% случаев, фиброзный полип эндометрия на фоне атрофии - 10%, синехии на фоне атрофии эндометрия выявлялись в 8% случаев, атрофичный эндометрий - 14%, синехии на фоне кистозной атрофии - в 8% случаев. Повторная гисте- роскопия была применена в 1-й группе у 1 пациентки - у нее были жалобы на однократные кровяные выделения из половых органов, по данным УЗИ М-эхо было более 6 мм, во время контрольной гистероскопии визуализировались синехии в области трубных углов на фоне атрофичного эндометрия и гиперемия в области перешейка. Морфологическое заключение у данной пациентки - атрофия эндо- метрия. У остальных 68 больных рецидивы не были вы- явлены. По данным УЗИ через 12 мес у всех женщин М-эхо было менее 5 мм. При контрольной офисной гистероско- пии у данных пациенток визуализировались нежные паути- нообразные синехии, располагающиеся в области трубных углов и дна. А у 20 (40%) больных из 2-й группы при конт- рольной офисной гистероскопии через 12 мес визуализи- ровался атрофичный эндометрий, морфологическая кар- тина соответствовала атрофии эндометрия. Таким образом, в результате анализа результатов гистеро- резектоскопической аблации эндометрия и только диагно- стической гистероскопии у больных с внутриматочной па- тологией на фоне адъювантной терапии РМЖ по проше- ствии 12 мес динамического наблюдения мы пришли к за- ключению, что эффективность метода аблации значи- тельно выше, чем гистероскопии и РДВ (98,6 и 40% соответ- ственно); см. рисунок. Критерием эффективности аблации эндометрия мы счи- тали отсутствие кровяных выделений, щелевидное М-эхо при УЗИ, наличие внутриматочных синехий при офисной гистероскопии, отсутствие ткани эндометрия при морфо- логическом исследовании. Частота повторных гистероскопий во 2-й группе составила 60%, а в 1-й - 1,4%, что дает ста- тистически значимую разницу в группах (p<0,05). Во 2-й группе повторная гистероскопия выполнялась 1 или 2 раза. В 52% случаев мы выполняли гистероскопию одно- кратно, а в 8% - дважды. Время между гистероскопиями и РДВ во 2-й группе колебалось от 5 до 12 мес, в среднем 6,84±10,86. Обсуждения В настоящее время РМЖ является наиболее частой онко- логической патологией у женщин. В качестве 1-й линии те- рапии у пациенток, страдающих РМЖ всех стадий, при на- личии эстрогеновых рецепторов в клетках опухоли, со- гласно международным протоколам, применяется анти- эстрогенный препарат - тамоксифен. Показано, что дли- тельный прием данного препарата до 2-10 лет в дозе 20 мг в день улучшает прогноз опухолевого процесса в МЖ и уве- личивает выживаемость пациенток, уменьшаются число ре- цидивов заболевания и частота возникновения рака в про- тивоположной МЖ. Вместе с тем тамоксифен индуцирует патологические изменения в эндометрии - от атрофии до аденокарциномы, что обусловливает поиск оптимальной тактики ведения женщин с тамоксифениндуцируемой пато- логией эндометрия в постменопаузе с РМЖ [1-3, 24-26]. В литературе очень мало данных об эффективности ги- стерорезектоскопической деструкции эндометрия на фоне продолжающегося воздействия тамоксифена на эндомет- рий с целью предотвращения рецидивов. Первое рандоми- зированное исследование выполнили М.Goldenberg и со- авт., показавшие, что применение гистероскопической по- липэктомии с аблацией эндометрия является эффектив- ным методом лечения тамоксифен-ассоцированных поли- пов эндометрия. Но в этом исследовании был маленький объем выборки (20 женщин в группе гистероскопии и РДВ и 10 - в группе аблации эндометрия). Позже были опубликованы результаты исследования W.Gao и соавт., в котором также придерживались данной тактики. Однако в этой работе не были сформированы группы сравнения и эффективность аблации оценивалась только при полипах эндометрия. В нашем исследовании на втором этапе после выполне- ния гистероскопии и РДВ 69 больным 1-й группы произво- дилась гистерорезектоскопическая аблация эндометрия. Повторная гистероскопия была применена в 1-й группе у 1 пациентки - отмечавшей жалобы на однократные кровя- ные выделения из половых органов. По данным УЗИ М-эхо было более 6 мм, во время контрольной гистероскопии ви- зуализировались синехии в области трубных углов на фоне атрофичного эндометрия и гиперемия в области пере- шейка. Морфологическое заключение у данной паци- ентки - атрофия эндометрия. У остальных 58 больных рецидивы не были выявлены. По результатам УЗИ через 12 мес у всех М-эхо было менее 5 мм. При контрольной офисной гистероскопии у данных пациенток визуализировались внутриматочные синехии. У других исследователей частота рецидивов после аблации по данным гистологии составила 2-10% при сроках наблюдения 1,5-3 года [27, 28]. Выводы Таким образом, полученные нами данные показывают, что гистерорезектоскопическая аблация является эффек- тивным методом лечения и профилактики патологических состояний эндометрия у женщин в постменопаузе, полу- чающих адъювантную терапию РМЖ, а также, при необхо- димости, позволяет продолжить прием тамоксифена.
×

References

  1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). М., 2012.
  2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Никитина И.В. Рак молочной железы (факторы риска, диагностика). Справ. поликлин. врача. 2013; 1: 55-8.
  3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестн. РОНЦ. 2011; 22 (3). Прил. 1: 57.
  4. Chia S.K, Wolff A.C. With maturity comes confidence: EBCTCG tamoxifen update. Lancet 2011; 378: 747-9. Issue 9793.
  5. Polin S.A, Ascher S.M. The effect of tamoxifen on the genital tract. Cancer Imaging 2008; 8 (1): 135-45.
  6. Schmidt D. Changes in the endometrium after tamoxifen therapy. Pathology 2006; 27 (1): 27-32.
  7. Jones M.E, van Leeuwen F.E, Hoogendoorn W.E et al. Endometrial carcinoma in breast cancer patients treated with tamoxifen: two case reports and review of the literature. Breast Cancer Research 2012; 14: R91.
  8. Runowicz C.D, Costantino J.P, Wickerham D.L et al. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Am J Obstet Gynecol 2011; 205 (6): 535.e1-5. Epub 2011.
  9. Negoiţă M, Terinte C, Mihailovici M.S. Tamoxifen and endometrial pathology. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010; 114 (4): 1114-7.
  10. Dibi R.P, Zettler C.G, Pessini S.A et al. Tamoxifen use and endometrial lesions: hysteroscopic, histological, and immunohistochemical findings in postmenopausal women with breast cancer. Menopause 2009; 16 (2): 293-300.
  11. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. Спб.: Наука, 2000.
  12. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 2004; 94: 256-66.
  13. Kucera E, Holub Z, Svobodova G. Laparoscopic oophorectomy either with or without hysterectomy for early breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28 (4): 294-6.
  14. Edris F, Vilos G.A, Al-Mubarak A et al. Resectoscopic surgery may be an alternative to hysterectomy in high - risk women with atypical endometrial hyperplasia. J Minim Invasive Gynecol 2007; 14 (1): 68-73.
  15. Ruan X, Neubauer H, Yang Y et al. Progestogens and membrane - initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells. Climacteric 2012; 15 (5): 467-72.
  16. Obr A.E, Edwards D.P. The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer. Mol Cell Endocrinol 2012; 357 (1-2): 4-17.
  17. Казарян Л.C. Ближайшие и отдаленные результаты гистерорезектоскопии с оценкой качества жизни у больных подслизистой миомой матки и гиперпластическими процессами в эндометрии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2002.
  18. Латышев A.B. К вопросу о понятии «осложнение эндохирургической операции». Эндоскопхирургия. 2001; 7 (6): 3-9.
  19. Пашков В.М. Оценка качества жизни женщин после гистерорезектоскопических операций. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2002; 1 (1): 31-4.
  20. Обоскалова Т.А., Нефф Е.И., Глухов Е.Ю. и др. Оценка эффективности термической баллонной аблации для лечения гиперпластических процессов эндометрия. Акуш. и гинекол. 2009; 4: 37-40.
  21. Штыров С.В., Бреусенко В.Г., Мишиева О.И. и др. Применение новых технологий для лечения больных с гиперпластическими процессами в эндометрии в период постменопаузы. Рос. вестн. Акушера - гинеколога. 2004; 5: 74-7.
  22. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006.
  23. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Малоинвазивная хирургия в гинекологии. М.: Медицина, 2001.
  24. Портной С.М., Шендрикова Т.А. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы длительностью 10 лет: за и против (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2013; 3: 50-3.
  25. Иванов В., Семиглазов В., Дашян Г. и др. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы. Врач. 2010; 12: 32-3.
  26. Колядина И.В., Поддубная И.В. Современные возможности терапии HER2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований). Современная онкология. 2014; 4: 10-20.
  27. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Davies C, Godwin J, Gray R et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient - level metaanalysis of randomised trials. Lancet 2011; 378 (9793): 771-84.
  28. Goldenberg M, Nezhat C, Seidman D.S. A randomized prospective study of the use of endometrial ablation for prevention of recurrent endometrial polyps in breast cancer patients receiving tamoxifen. Prim Care Update Ob Gyns 1998; 5 (4): 160.
  29. Gao W, Zhang L, Li W et al. Three - year follow - up results of polypectomy with endometrial ablation in the management of endometrial polyps associated with tamoxifen in Chinese women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 161 (1): 62-5.

Statistics

Views

Abstract: 48

PDF (Russian): 30

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies